治疗肺纤维化的方法和组合物与流程

1.本发明涉及用于治疗特发性肺纤维化的方法、组合物和试剂盒。具体而言，所述方法、组合物和试剂盒包含包含干粉和吸入器的组合产品，所述干粉用于通过口服吸入给予患者。


背景技术：

2.特发性肺纤维化(ipf)是一种原因不明的慢性肺部疾病，目前尚无治愈ipf的方法。这种疾病是进行性的和不可逆的，并导致疤痕组织(纤维化)在肺部积聚，这使得肺部无法有效地将氧气输送到血流中。它影响50到70岁之间的人。它属于一组称为间质性肺病(ild)的疾病，该疾病描述了涉及肺部炎症或瘢痕形成的肺部疾病。ipf最常见的体征和症状是呼吸急促和持续的干咳。受ipf影响的对象也会出现食欲下降和体重逐渐减轻。对于ipf个体，肺部疤痕会随着时间的推移而增加，直到肺部不再能为身体的器官和组织提供足够的氧气。
3.目前，没有任何程序或药物可以消除肺组织的进行性瘢痕形成。因此，重要的是要学习良好的应对技能，并对患者进行疾病教育。一般来说，治疗旨在减缓肺部瘢痕形成的进展，这些可能不一定会减轻与疾病相关的咳嗽和呼吸困难的症状。吡非尼酮和尼达尼布治疗的口服片剂已被证明可以减缓ipf的进展；然而，由于副作用，一些患者不能以减缓进展所需的剂量耐受这些药物。反复和必要的高剂量给药以减缓疾病进展，会产生太多的不良反应，包括胃肠道反应，如恶心，腹泻，腹痛，呕吐；肝胆、神经系统、血管、代谢和营养异常。
4.还有一些其他药物可用于改善ipf的症状，包括呼吸急促和咳嗽。例如，其中一些药物包括预防胃食管反流的抗酸药和治疗呼吸急促的阿片类药物。建议ipf患者进行氧疗和运动训练以提高氧气水平，并为慢性病患者提供教育和支持，以便为他们提供肺康复。此外，一种主要的侵入性治疗方法是为患者提供肺移植。因此，有必要改进或为患者提供替代和新的ipf治疗方法来治疗该疾病。
5.使用多种给药方法和途径完成向肺组织的药物递送。例如，口服药物递送，或肠内，例如含有药物的片剂和胶囊，以及肠胃外，包括注射靶向药物以治疗疾病或疾病症状。还使用了用于吸入的装置，包括雾化器和吸入器，例如用于治疗局部呼吸道或肺部疾病或病症的计量吸入器和干粉吸入器。
6.迄今为止，一些用于肺部输送的干粉吸入器产品取得了成功。然而，由于缺乏实用性和/或制造成本，还有改进的空间。使用现有技术吸入器观察到的一些持久性问题包括，缺乏装置坚固性，剂量不一致，设备不便以及粉末解聚不良。对于某些装置，使用有害推进剂来提供剂量的需求限制了治疗，高制造成本和/或缺乏患者依从性阻碍了其生产。因此，发明人已经确定需要设计和制造新的配方和吸入器，这些配方和吸入器将提供一致的或改进的粉末输送特性，易于使用，并且具有离散的配置，这将允许更好的患者依从性。
7.发明概述
8.本文公开了用于治疗间质性肺病(包括特发性肺纤维化)的组合物和使用该组合物的方法。在本文的实施方式中，在干粉吸入器中提供组合物，所述干粉吸入器包含可更换的药筒或胶囊，所述药筒或胶囊包含用于吸入的干粉药物制剂以递送至肺部用于局部或全
身递送至肺循环。干粉吸入器是一种呼吸驱动吸入器，结构紧凑，可重复使用或一次性使用，具有各种形状和尺寸，包括一个气流导管通路系统，用于将粉末药物有效快速地输送到肺部及其体循环。
9.在特定实施方式中，治疗特发性肺纤维化的方法包括药物递送系统，其设计用于通过口服吸入将药物递送至肺，用于快速递送和将开始作用的活性剂递送至肺组织以到达肺泡并进入肺中的体循环。在该方法中，活性剂可以以治疗有效的方式到达其靶位点并且具有较少的不良反应。在特定实施方式中，治疗方法包括治疗或给予被诊断患有肺纤维化和/或炎性疾病(包括特发性肺病，例如特发性肺纤维化)且需要治疗的患者治疗剂量的干粉制剂，所述干粉制剂包含一种或多种用于治疗疾病的活性剂。在一个实施方式中，使用干粉吸入器将干粉剂量输送到肺部，其中活性剂可以到达深肺。该药物组合物由患者使用用于口服或鼻吸入的呼吸驱动干粉吸入器进行一次或多次呼吸自我给药。该递送系统可以减少口服片剂或胶囊引起的不良反应，包括胃肠道如恶心，腹泻，腹痛，呕吐；肝胆、神经系统、血管、代谢和营养异常。
10.在一个实施方式中，该方法还包括向需要治疗的对象给予包含一种或多种活性剂的稳定药物组合物以递送至肺组织，其中可以将超过一种活性剂配制在一起或单独配制以在治疗期间以不同的间隔单独给予。在特定实施方式中，药物组合物包含用于吸入的制剂，其包含治疗有效剂量的干粉，所述干粉包含一种或多种活性剂，所述活性剂包括小分子如吡非尼酮、吡啶酮类似物、尼达尼布、其衍生物或其类似物；和/或其组合。在某些实施方式中，药物组合物可以进一步包含适合于治疗特发性肺病的任何分子或化合物，并且可以单独或与其他活性剂(包括脱氧核糖核酸酶i(dna酶i)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)，抗炎剂，其包括激酶抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂分子)组合存在于组合物中。该药物组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或运载体。在该实施方式和其他实施方式中，药物组合物在容器、胶囊或药筒中提供给患者，用于使用干粉吸入器吸入。
11.在一个实施方式中，公开了一种可吸入药物组合物，其包含干粉，所述干粉包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括具有形成颗粒能力的二酮哌嗪和治疗有效剂量的具有下式的化合物：
[0012][0013]
和任选地，一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。在该实施方式和其他实施方式中，可吸入药物组合物可配制成包含用于与吸入器一起递送的一种或多种活性剂的剂量，每药筒或胶囊中可吸入干粉的量最高达30mg，并且任选地包含其一种或多种药学上可接受的盐，包括乙磺酸尼达尼布，和药学上可接受的运载体和/或赋形剂。根据患者的需要，每次给药可以使用多个药筒，每天可以使用最多达300mg活性剂，可以每天给予一次或多次。在一些实施方式中，并且取决于患者的需要，给药可以进一步每天给予两次，三次或更多次。
[0014]
在一个实施方式中，可吸入药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂，其为表面活性剂、氨基酸和/或磷脂或其组合。
[0015]
在优选实施方式中，用于治疗ild(包括ipf)的可吸入药物组合物包含一种或多种活性剂和具有下式的二酮哌嗪：
[0016][0017]
其中二酮哌嗪是无定形粉末，呈结晶形式或微晶颗粒形式，或其组合。
[0018]
在一个实施方式中，可吸入药物组合物为结晶干粉，其包含治疗有效剂量的具有下式的化合物：
[0019][0020]
其中，在干粉组合物中，制剂剂量中的化合物含量范围为约1mg至约50mg。
[0021]
在一些实施方式中，可吸入药物组合物包含干粉，其包含选自乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、l-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、甲硫氨酸、维生素a、维生素e、氯化钠、氯化锌、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80或其组合的一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。
[0022]
在其他实施方式中，可吸入药物组合物包含干粉，其包含选自柠檬酸钠、氯化钠、亮氨酸或异亮氨酸和海藻糖或其组合的一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。
[0023]
在某些实施方式中，可吸入药物组合物包含比表面积在约20m2/g至约63m2/g范围内的3，6-双(n-富马酰基-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的微晶颗粒。在一个实施方式中，微晶颗粒的孔径范围为约23nm至约30nm。
[0024]
一种治疗间质性肺病(包括特发性肺纤维化)的方法，包括通过口服吸入向需要治疗的患者给予包含二酮哌嗪颗粒和每次吸入1mg至10mg；10mg至20mg；20mg至30mg，30mg至50mg；50mg至100mg；100至150mg；或150至300mg的下式的化合物的干粉组合物：
[0025][0026]
其药学上可接受的盐，其衍生物，以及任选的药学上可接受的运载体和/或赋形剂，其中干粉组合物以单剂量药筒形式提供在干粉吸入器中。在一个实施方式中，可以根据患者的需要以预定剂量向患者提供多个药筒。
[0027]
在本发明的实施方式中，其中所述方法包含吡非尼酮，向患者给予治疗有效剂量的干粉组合物，所述干粉组合物分别以气泡或小袋的形式提供给患者，所述气泡或小袋具有一个或多个胶囊或药筒，用于在使用前适应干粉吸入器，其中每个胶囊或药筒包含最多达30mg或50mg的化合物。在一个实施方式中，每天的治疗有效剂量可包含每天最多达500mg；最多达750mg；最多达1000mg或最多达2500mg的化合物，以多个药筒提供，用于用干粉吸入器吸入。可以在一个或多个给药阶段进行给药。
[0028]
在这方面和其他方面，该方法利用包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或
赋形剂的组合物，所述运载体和/或赋形剂选自富马酰基二酮哌嗪、乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、l-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、甲硫氨酸，维生素a、维生素e、氯化钠、氯化锌、聚乙烯吡咯烷酮和表面活性剂，如聚山梨醇酯80。
[0029]
在其他实施方式中，用于治疗间质性肺病(包括特发性肺纤维化)的方法包括向需要治疗的对象给予药学有效量的干粉，所述干粉包含吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-(1h)-吡啶酮)，或其中一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂是柠檬酸钠、氯化钠，亮氨酸或异亮氨酸或海藻糖。
[0030]
在一个实施方式中，治疗肺纤维化的方法包括向需要治疗的患者给予可吸入干粉药物组合物，其包含二酮哌嗪和具有下式的化合物：
[0031][0032]
或其药学上可接受的盐，包括乙磺酸盐/酯，和任选的一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂；其中所述二酮哌嗪为无定形、结晶形式或结晶复合颗粒形式，或其组合，并且所述二酮哌嗪具有下式：
[0033][0034]
在示例性实施方式中，治疗间质性肺病，特别是特发性肺纤维化的方法包括，通过使用干粉吸入器口服吸入向需要治疗的患者给予含有吡非尼酮或尼达尼布的可吸入药物干粉，干粉吸入器包括用于安装药筒或胶囊的可移动部件，药筒或胶囊包含一定剂量干粉并具有容器，该容器在装载到吸入器上时可以达到剂量配置，其中所述药筒包含待吸入的干粉组合物。在一个实施方式中，干粉吸入器筒由盖子和容器以及在使用前单独提供的干粉剂量组成。
[0035]
在特定实施方式中，治疗ipf的方法包括向需要治疗的患者提供吸入器和一个或多个包含干粉组合物的药筒，并使患者从一个或多个药筒中的每一个中吸入一个或多个药筒的内容物，其中，一个或多个药筒可以提供每次给药最多达300mg的有效剂量的下式的化合物：
[0036]
[0037]
并且，其中所述干粉组合物包含具有式3，6-双(n-富马酰基-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的药学上可接受的赋形剂的颗粒。在一个实施方式中，该方法包括让患者使用阻力值为约0.05至约0.200(kpa)/升/分钟的高阻力干粉吸入器每次吸入时吸入至少4至10秒，或2至6秒。
[0038]
在一些实施方式中，治疗间质性肺病(包括肺纤维化)的方法包括与一种或多种血管扩张剂化合物分别、依次或其组合向需要治疗的对象给予包含吡非尼酮和/或尼达尼布的药物组合物。在一个实施方式中，该方法包括一种联合疗法，包括向对象给予血管扩张剂，包括西地那非、他达拉非、伐地那非、前列腺素、其前药、前列腺素衍生物、前列腺素类似物(例如曲前列素)或这些化合物的药学上可接受的盐(包括曲前列素钠或其前药)。在一个特定的实施方式中，该方法包括同时治疗间质性肺病和肺动脉高压，包括通过使用干粉吸入器的肺吸入向患者的肺部递送一种联合疗法，该疗法包括包含吡非尼酮和/或尼达尼布的干粉制剂和/或包含血管扩张剂化合物的干粉组合物，包括曲前列素、曲前列素，或这些化合物的药学上可接受的盐(包括曲前列素钠或其前药)，并进入对象的体循环。
[0039]
在一个实施方式中，该方法包括向需要治疗的患者提供干粉吸入器，所述干粉吸入器包含稳定干粉制剂中的活性剂，例如尼达尼布、吡非尼酮或曲前列素，并通过口服吸入给予活性剂。在一个实施方式中，血管扩张剂可以与吡非尼酮、尼达尼布在相同的制剂中，或单独配制，并以其自身的制剂单独给药，并在给药期间以不同的间隔或依次提供给患者。
[0040]
在一个实施方式中，药物递送系统包括干粉吸入器，其包含基于二酮哌嗪的药物制剂，用于递送小分子，例如吡非尼酮，尼达尼布，前列腺素或其类似物，包括用于治疗肺纤维化和pah的曲前列素(tresprostinil)和基于蛋白质的产物。该方法优于典型的药物递送方法，例如口服片剂以及对降解和/或酶失活敏感的皮下和静脉注射/输注药物产品。
[0041]
在本文公开的某些实施方式中，提供了一种用于治疗的方法，包括进一步向患有肺纤维化和pah的患者提供干粉制剂中的前列腺素、曲前列素或这些化合物的药学上可接受的盐，包括曲前列素钠，或其前药或其衍生物。该方法包括，选择要治疗pah和间质性肺病的患者，并向患者给予包含尼达尼布，吡非尼酮或曲前列素或曲前列素盐或其衍生物的干粉制剂；其中曲前列素与二酮哌嗪微晶颗粒组合以产生适合肺部吸入的药物制剂或组合物，并且使患者从含有该组合物的吸入器吸入并使用呼吸驱动干粉吸入器递送曲前列素制剂。在该实施方式和其他实施方式中，干粉制剂在可重构药筒中提供，所述可重构药筒包含每剂量干粉制剂中约1μg至约200μg的曲前列素或其盐。在某些实施方式中，干粉制剂可以在药筒或胶囊中每剂量包含约10vg至约300vg曲前列素。在一个实施方式中，一次性使用的药筒可以包含约10μg至约90μg的曲前列素，用于至少一次吸入。在一些实施方式中，每次使用至少一次吸入来递送干粉制剂。在该实施方式和其他实施方式中，干粉制剂在每次吸入或呼吸不到10秒，或不到8秒或不到6秒的时间内递送给患者。在一个实施方式中，药物干粉组合物包含富马酰基二酮哌嗪的微晶颗粒，其中这些颗粒的比表面积范围为约59m2/g至约63m2/g，孔径范围为约23nm至约30nm。
[0042]
本文还公开了一种治疗伴随肺动脉高压疾病或病症的肺纤维化的方法，包括：选择患有肺动脉高压的待治疗患者或患有pah的患者，其表现出可用活性剂治疗的病症，包括曲前列素、依前列醇、波生坦、安立生坦、马西生坦、西地那非、他达拉非，利奥西呱等及其类似物或其组合，所述患者仅通过口服或注射给药进行治疗，并用吸入疗法替代上述疗法，包
括向患者提供吸入器，该吸入器包含稳定干粉组合物中的活性剂，用于治疗疾病或病症；其中，稳定的干粉组合物包含活性剂和二酮哌嗪；以及通过肺吸入向患者给予稳定的干粉组合物；从而治疗疾病或病症。
[0043]
在示例性实施方式中，用于治疗肺动脉高压和/或间质性肺病的制剂包含曲前列素或其盐，每剂量最多达200μg，例如1μg、5μg、10μg、15μg、20μg、30μg、60μg、90μg、100μg、120μg、150μg、180μg、200μg或300μg，以及将向对象给予每剂量一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。在该实施方式中，药学上可接受的运载体和/或赋形剂可以配制用于口服吸入并且可以形成颗粒，例如二酮哌嗪，包括富马酰基二酮哌嗪，糖如甘露醇，木糖醇，山梨醇和海藻糖；氨基酸，包括甘氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，甲硫氨酸；表面活性剂，包括聚山梨醇酯80；阳离子盐，包括单价盐、二价盐和三价盐，包括氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化锌；缓冲剂如柠檬酸盐和酒石酸盐，或一种或多种运载体和/或赋形剂等的组合。在特定实施方式中，该制剂包含含有曲前列素、糖和氨基酸的干粉，其中糖是甘露醇或海藻糖；氨基酸是亮氨酸或异亮氨酸和阳离子盐。在某些实施方式中，制剂可进一步包含氯化钠、氯化钾、氯化镁或氯化锌、柠檬酸钠、酒石酸钠或其组合。
[0044]
在示例性实施方式中，联合疗法包括治疗间质性肺病的方法，包括向患者给予一定剂量的尼达尼布或曲前列素，其中尼达尼布剂量在配备有不同药筒的同一吸入器中给予，或从配备有其自身药筒的不同吸入器中给予，其中使用干粉吸入器口服吸入给予曲前列素剂量，或者尼达尼布剂量。在该实施方式中，向患有肺动脉高压且需要治疗的患者提供曲前列素吸入粉末剂量；其中，干粉吸入器包括容器(包括药筒)，所述容器或药筒包括含有曲前列素的干粉，每天多次给药，持续六个月，曲前列素在疾病过程中的较早时间通过口服吸入给予患者，作为一线单药治疗功能性ii类。
[0045]
在替代实施方式中，用于吸入的干粉可以与二酮哌嗪以外的其他运载体和/或赋形剂配制，例如糖，包括海藻糖；缓冲剂，包括柠檬酸钠；盐，包括氯化钠和氯化锌，以及一种或多种活性剂，包括曲前列素，伐地那非和西地那非。
[0046]
在本文的实施方式中，治疗患有pah的患者的间质性肺病的方法包括，向患有中度至重度pah的患者给予干粉制剂，所述干粉制剂包含活性剂(包括曲前列素)和药学上可接受的运载体和/或赋形剂(包括二酮哌嗪)，其中，曲前列素的量在每次给药期间每剂量最多达200μg，并且该制剂每天使用干粉吸入器给予一次或多次。
[0047]
在一个实施方式中，干粉吸入器包括用于装载包含药物组合物的容器的可移动部件，并且可移动部件可以配置容器以从容器装载配置达到剂量配置，使得吸入器在吸入操作期间产生通过吸入器的气流，以允许容器的内容物进入气流路径，并且容器中超过60％的干粉剂量在一次吸入中被递送到肺部。在一个实施方式中，该方法包括给予包含一种或多种上述活性剂的第二干粉组合物。
[0048]
在一些实施方式中，使用吸入干粉的治疗方案取决于患者的需要，并且可以是一次吸入以替代用标准疗法进行的每次雾化疗程，包括根据疾病的严重程度每天至少一至四次吸入。
[0049]
发明详述
[0050]
在本文公开的实施方式中，提供了治疗间质性肺病，特别是患有疾病(包括肺纤维化)的患者的肺纤维化的方法。在一个实施方式中，该方法包括使用干粉吸入器向需要治疗
的患者给予一种或多种干粉组合物，并将包含尼达尼布、吡非尼酮和/或曲前列素的干粉组合物递送至呼吸道和深肺。
[0051]
在示例性实施方式中，干粉递送系统包括干粉吸入器，用于一次性使用用于通过口服吸入将干粉(包括药物)递送至对象的药筒或容器中的药物剂量。在一个实施方式中，干粉吸入器是呼吸驱动的干粉吸入器，并且容器或药筒设计用于容纳可吸入干粉，包括但不限于包含活性成分(包括药物活性物质)的药物制剂，以及任选地，一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。具体而言，含有药物组合物的干粉吸入器用于治疗肺纤维化和/或肺动脉高压。
[0052]
干粉吸入器以各种形状和尺寸的实施方式提供，并且可以是可重复使用的，易于使用的，制造成本低廉的和/或使用塑料或其他可接受的材料以简单的步骤大量生产。本文提供了干粉吸入器的各种实施方式，并且通常，吸入系统包括吸入器、填充粉末的药筒和空药筒。本技术的吸入系统可设计用于任何类型的干粉。在一个实施方式中，干粉是相对粘性的粉末，其需要最佳的解聚条件。在一个实施方式中，吸入系统提供可重复使用的微型呼吸驱动吸入器，其与含有预先计量剂量的干粉制剂的一次性药筒组合。吸入器每次使用时在单次吸入中可在每个药筒不到10秒或不到6秒或不到4秒的时间内递送干粉剂量，用于治疗有或没有肺动脉高压的间质性肺病。在特定实施方式中，通过吸入器的口服吸入可以在不到6秒，不到4秒和不到2秒内递送超过60％的粉末剂量。
[0053]
如本文所用，术语“单位剂量吸入器”是指适合于接收包含干粉制剂的单个外壳，药筒或容器并通过从单个容器吸入将单剂量干粉制剂递送给用户的吸入器。应该理解的是，在某些情况下，将需要多个单位剂量来为用户提供指定的剂量，并且相同的吸入器可以用于多个单位剂量的递送和用于预定数量的使用时期的多个剂量时期。
[0054]
如本文所用，“药筒”是配置成容纳或盛放干粉制剂的外壳，即含有粉末的外壳，其具有杯或容器和盖。药筒由刚性材料制成，杯或容器相对于盖可以平移移动，反之亦然，并且可以实现封闭配置以容纳干粉和与吸入器一起使用的剂量配置。
[0055]
如本文所用，“粉末物质”是指具有不规则几何形状(例如宽度，直径和长度)的粉末颗粒或附聚物的附聚。
[0056]
如本文所用，“单位剂量”是指用于吸入的预先计量的干粉制剂。或者，单位剂量可以是单个外壳，包括具有单剂量或多剂量制剂的容器，其可以通过吸入作为计量的单剂量递送。单位剂量外壳/药筒/容器包含单剂量。或者，它可以包括多个单独可接近的隔室，每个隔室包含单位剂量。
[0057]
如本文所用，术语“约”用于表示值包括用于确定该值的装置或方法的误差标准偏差。
[0058]
如本文所用，术语“微粒”是指直径约为0.5至约1000μm的颗粒，而与精确的外部或内部结构无关。直径在约0.5至约10微米之间的微粒可以到达肺部，成功通过大多数天然屏障。通过喉咙转弯需要小于约10微米的直径，并且需要约0.5微米或更大的直径以避免被呼出。为了达到被认为发生最高效吸收的深肺(或肺泡区域)，优选最大化“可吸入分数”(rf)中所含颗粒的比例，通常认为这些颗粒的空气动力学直径约为0.5至约6μm，尽管一些参考文献使用的范围有所不同，如使用标准技术测量的，例如，使用安德森级联冲击器。其他冲击器可用于测量空气动力学粒度，例如next generation impactor
tm
(ngi
tm
，msp集团)，其
可吸入分数由类似的空气动力学尺寸定义，例如《6.4μm。在一些实施方式中，激光衍射仪用于确定粒度，例如，美国专利号8508732中公开的激光衍射仪，对于其与激光衍射有关的相关教导，其公开内容全部并入本文，其中测量颗粒的体积中值几何直径(vmgd)以评估吸入系统的性能。例如，在各种实施方式中，≥80％、85％或90％的药筒排空和《12.5μm、《7.0μm或＜4.8μm的发射粒子的vmgd可以指示逐渐更好的空气动力学性能。
[0059]
填充时的可吸入分数(rf/填充)表示在排出填充用作剂量的粉末内容物时从吸入器排放，并且适合呼吸的剂量中粉末的百分比(％)，即填充剂量中以适合肺部递送的尺寸排放的颗粒的百分比，这是微粒空气动力学性能的量度。如本文所述，40％或大于40％的rf/填充值反映了可接受的空气动力学性能特征。在本文公开的某些实施方式中，填充时的可吸入分数可以大于50％。在示例性实施方式中，填充时的可吸入分数可最高达约80％，其中约80％的填充物以使用标准技术测量的小于5.8μm的粒度发射。
[0060]
如本文所用，术语“干粉”是指不悬浮或溶解在推进剂或其他液体中的细颗粒组合物。这并不一定意味着完全没有所有的水分子。
[0061]
如本文所用，“无定形粉末”是指缺乏确定的重复形式，形状或结构的干粉，包括所有非结晶粉末。
[0062]
本发明还提供了改进的包含微晶颗粒的粉末、组合物、制备颗粒的方法和治疗方法，其允许改进药物向肺部的递送以治疗对象的疾病和病症，并减少由肠内或静脉内治疗引起的不良影响。本文公开的实施方式通过提供结晶二酮哌嗪组合物来实现改进的递送，所述结晶二酮哌嗪组合物包含具有高药物吸附能力的微晶二酮哌嗪颗粒，产生具有一种或多种活性剂的高药物含量的粉末。用本发明微晶颗粒制成的粉末可以以较少量的粉末剂量递送增加的药物含量，这可以促进向患者递送药物。粉末可以通过各种方法制备，包括利用无表面活性剂溶液或包含表面活性剂的溶液的方法，具体取决于原料。
[0063]
在本文公开的替代实施方式中，药物递送系统可以包含用于吸入的干粉，其包含多个基本均匀的微晶颗粒，其中，微晶颗粒可以具有基本上中空的球形结构，并且包含可以是多孔的壳，其包含不在悬浮液或溶液中自组装的二酮哌嗪的微晶。在某些实施方式中，微晶颗粒可以是基本上空心的球形和基本上固体的颗粒，其包含二酮哌嗪的微晶，这取决于所提供的药物和/或药物含量以及制备粉末过程中的其他因素。在一个实施方式中，微晶颗粒包含相对多孔的颗粒，其平均孔体积为约0.43cm3/g，范围为约0.4cm3/g至约0.45cm3/g，平均孔径范围为约23nm至约30nm，或约23.8nm至26.2nm，通过bjh吸附测定。
[0064]
本文公开的某些实施方式包含干粉，其包含多个基本均匀的微晶颗粒，其中所述颗粒具有基本球形结构，其包含可以是多孔的壳，并且所述颗粒包含不在悬浮液或溶液中自组装的二酮哌嗪微晶，并且体积中值几何直径小于5μm；或小于2.5μm，并包含活性剂。
[0065]
在本文的特定实施方式中，最高达约92％的微晶颗粒具有5.8μm的体积中值几何直径。在一个实施方式中，颗粒的壳由具有一种或多种药物吸附在其表面上的互锁二酮哌嗪微晶构成。在一些实施方式中，颗粒可以将药物包埋在其内部空隙体积和/或吸附到微晶表面的药物和包埋在球体内部空隙体积中的药物的组合。
[0066]
在某些实施方式中，提供了一种二酮哌嗪组合物，其包含多个基本上均匀形成的微晶颗粒，其中所述颗粒具有基本上空心的球形结构，并且包含含有不自组装的二酮哌嗪微晶的壳；其中所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成：将溶液中反式异构体含量为约
45％至65％的二酮哌嗪与不存在表面活性剂的乙酸溶液混合，同时在高剪切混合器中在最高达2000psi的高压下均化以形成沉淀物；用去离子水洗涤悬浮液中的沉淀物；浓缩悬浮液并在喷雾干燥装置中干燥悬浮液。微晶颗粒可以预先形成而不供以后使用，或者在喷雾干燥之前与悬浮液中的活性剂结合。
[0067]
该方法还可以包括以下步骤：在干燥溶液或悬浮液之前，例如在喷雾干燥步骤之前，添加并混合包含活性剂或活性成分(例如药物或生物活性剂)的溶液以及其他药学上可接受的运载体和/或赋形剂。以这种方式，活性剂或活性成分被吸附和/或包埋在颗粒上或颗粒内。在喷雾干燥之前，通过该过程制备的颗粒可以在亚微米尺寸范围内。
[0068]
在某些实施方式中，提供了一种二酮哌嗪组合物，其包含多个基本上均匀形成的微晶颗粒，其中所述颗粒具有基本上空心的球形结构，并且包含含有不自组装的二酮哌嗪微晶的壳，颗粒的体积平均几何直径小于等于5μm；其中所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成：在不存在表面活性剂的情况下将溶液中的二酮哌嗪和乙酸溶液组合，并在高剪切混合器中在最高达2000psi的高压下同时均化以形成沉淀物；用去离子水洗涤悬浮液中的沉淀物；浓缩悬浮液并在喷雾干燥装置中干燥悬浮液。
[0069]
该方法还可以包括在喷雾干燥步骤之前添加并混合包含活性剂或活性成分(例如药物或生物活性剂)的溶液的步骤，使得活性剂或活性成分被吸附和/或包埋在颗粒上或颗粒内。在喷雾干燥之前，通过该过程制备的颗粒可以在亚微米尺寸范围内。
[0070]
在某些实施方式中，提供了一种二酮哌嗪组合物，其包含多个基本上均匀形成的微晶颗粒，其中所述微晶颗粒具有基本上空心的球形结构，并且包含含有不自组装的二酮哌嗪微晶的壳，颗粒的体积平均几何直径小于等于5μm；其中所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成：在不存在表面活性剂且不存在活性剂的情况下，将溶液中的二酮哌嗪溶液和乙酸溶液组合，并在高剪切混合器中在最高达2000psi的高压下同时均化以形成沉淀物；用去离子水洗涤悬浮液中的沉淀物；浓缩悬浮液并在喷雾干燥装置中干燥悬浮液。
[0071]
在某些实施方式中，其中包含活性成分的原料是表现出高粘度的提取物或具有蜂蜜状粘性外观的物质，微晶颗粒如上所述并通过在与提取物或粘性材料组合之前使用切向流过滤在水中洗涤而形成。在水中洗涤后，将所得颗粒悬浮液冻干以除去水，并在将活性成分作为固体或悬浮液或溶液添加之前重悬于包括乙醇或甲醇在内的醇溶液中。在一个实施方式中，任选地，制备组合物的方法包括与活性成分同时或在添加活性成分之后，以及在喷雾干燥之前，添加任何额外赋形剂的步骤，所述赋形剂包括一种或多种氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸或一种或多种磷脂，例如1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)或1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)。在某些实施方式中，形成组合物包括以下步骤，其中任选地过滤或冷冻包含所需活性剂的提取物以分离和去除不需要的物质层，例如脂质以增加其溶解度。
[0072]
该方法还可以包括添加溶液并混合到混合物中的步骤，其中混合可以选择性地在高剪切混合器中进行或不进行均化，其中该溶液在喷雾干燥步骤之前包含活性剂或活性成分，例如药物或生物活性剂，使得活性剂或活性成分被吸附和/或包埋在颗粒表面内或表面上。通过该过程制备的颗粒可以在喷雾干燥之前处于亚微米尺寸范围内，或者颗粒可以在喷雾干燥期间由溶液形成。
[0073]
在本文的一些实施方式中，可以使用fdkp将药物内容物递送到结晶粉末上，并且
将其冻干或喷雾干燥，其含量达到约10％，或约20％，或约30％或更高。在使用由fdkp或fdkp二钠盐形成的微晶颗粒并且其中颗粒不自组装并且包含亚微米尺寸颗粒的实施方式中，药物含量通常可以大于0.01％(w/w)。在一个实施方式中，待用微晶颗粒递送的药物含量为约0.01％(w/w)至约75％(w/w)；约1％到约50％(w/w)，约10％(w/w)到约25％(w/w)，或约10％到约20％(w/w)，或5％到约30％，或大于25％，取决于待递送的药物。其中药物为尼达尼布的示例实施方式，组合物中尼达尼布或吡非尼酮的百分比可占干粉含量的约1％至约50％(w/w)。在某些实施方式中，干粉组合物中的药物含量可以更大，并且可以根据待递送的药物颗粒的形式和尺寸而变化。
[0074]
在示例性实施方式中，治疗间质性肺病的方法包括干粉组合物，其包含富马酰基二酮哌嗪的微晶颗粒，其中尼达尼布、吡非尼酮或曲前列素被吸附到颗粒上，并且其中组合物中曲前列素的含量最高达干粉的约20％，或约30％(w/w)，范围从约0.5％(w/w)到约20％(w/w)或从约1％(w/w)到约10％(w/w)，或从约1％到约5％(w/w)。在一个实施方式中，本文的组合物可以包含一种或多种适合吸入的赋形剂，包括氨基酸，包括甲硫氨酸、组氨酸、异亮氨酸和亮氨酸。在该实施方式中，例如，曲前列素，尼达尼布，吡非尼酮组合物可用于预防和治疗肺纤维化或肺动脉高压和间质性肺病，方法是让患者在单次吸入时自行给予有效剂量，该有效剂量包含约1mg至15mg干粉组合物，该干粉组合物包含富马酰基二酮哌嗪和曲前列素的微晶颗粒。在特定实施方式中，制剂中的曲前列素含量可为约1μg至约200μg。在一个实施方式中，每个剂量方案包含曲前列素的药筒的干粉含量可以是20μg、30μg、60μg、90μg、120μg、150μg、180μg、200μg、300μg或500μg。
[0075]
在替代实施方式中，用于制备干粉的药学上可接受的运载体可以包含用于制备干粉并且适合于肺部递送的任何运载体或赋形剂。药学上合适的运载体和赋形剂的实例包括糖，包括碳水化合物和多糖，例如乳糖，甘露糖，蔗糖，甘露醇，海藻糖；柠檬酸盐、氨基酸如甘氨酸、l-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸盐、甲硫氨酸、维生素a、维生素e、柠檬酸锌、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、酒石酸钠、氯化钠、氯化锌、酒石酸锌、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯80、磷脂(包括二磷酸胆碱)等。
[0076]
在一个实施方式中，还提供了一种使用干粉吸入系统将干粉制剂自我给予肺部的方法。该方法包括：获得处于闭合位置且具有吸嘴的干粉吸入器；获得包含预先计量剂量的密闭配置的干粉制剂的药筒，其中干粉包含尼达尼布或吡非尼酮或曲前列素；打开干粉吸入器以安装药筒或胶囊；关闭吸入器以使药筒移动到剂量位置；将吸嘴放在嘴里，深吸一次，在不到6秒钟的时间内将干粉制剂输送到肺部。
[0077]
在另一个实施方式中，公开了一种用基于二酮哌嗪的微粒作为运载体或赋形剂治疗包括特发性肺纤维化在内的间质性肺病的方法。该方法包括给予可吸入干粉组合物或制剂，其包含例如具有式2，5-二酮-3，6-二(4-x-氨基丁基)哌嗪的二酮哌嗪，其中x选自琥珀酰基，戊二酰基，马来酰基和富马酰基。在该实施方式中，干粉组合物可包含用于制备无定形粉末的二酮哌嗪盐。在又一个实施方式中，提供了一种干粉组合物或制剂，其中二酮哌嗪是2，5-二酮-3，6-二-(4-富马酰基-氨基丁基)哌嗪，有或没有药学上可接受的运载体或赋形剂和活性剂。
[0078]
提供了一种用于将干粉制剂递送到患者肺部的吸入系统，该系统包括高阻力干粉吸入器，该吸入器配置为具有流量导管，在剂量配置中总流动阻力为0.05至约0.200
(vkpa)/升/分钟。可以提供干粉吸入器，其包含一次性使用的干粉制剂，其可以在使用后丢弃，或者具有可在多用途吸入器中更换的单独剂量，并且可以在使用后丢弃单独剂量的外壳或容器。包含干粉制剂的单独剂量药筒可以以单独的包装提供，或者可以以泡罩包装提供多个药筒剂量。
[0079]
在一个实施方式中，提供了一种干粉吸入试剂盒，其包括如上所述的干粉吸入器，一个或多个药物药筒，其包含用于治疗疾病或病症(例如呼吸道和肺部疾病)，包括肺纤维化、肺动脉高压、囊性纤维化、呼吸道感染、癌症，和其他全身性疾病，包括内分泌疾病，包括糖尿病和肥胖症的干粉制剂。
[0080]
还提供了用本文公开的干粉吸入器实施方式治疗患者疾病或病症的方法。该治疗方法包括向需要治疗的患者提供干粉吸入器，所述干粉吸入器包括含有一定剂量的可吸入制剂的药筒，所述可吸入制剂包含选自上述组的活性成分和药物可接受的运载体和/或赋形剂；并让患者通过干粉吸入器深度吸入约3至4秒或不到6秒，以将剂量输送到患者的肺部。在该方法中，患者此后可以恢复正常的呼吸模式。间质性肺病的治疗可以持续一周，两周，三周，并最长达两个月；其中，向患者给予例如尼达尼布可以每天一次或两次，最多达300mg，监测患者的任何不良副作用。
[0081]
在替代实施方式中，提供了一种用于治疗肺部疾病，包括间质性肺病，例如特发性肺纤维化的方法，包括向需要治疗的对象给予可吸入组合物，所述组合物包含激酶抑制剂分子，包括酪氨酸激酶抑制剂和下式的二酮哌嗪：
[0082][0083]
以及任选地，如上所述关于制剂定义的一种或多种药物赋形剂或运载体。在一个实施方式中，激酶抑制剂分子包括但不限于阿西他尼、博舒替尼、卡博替尼、克唑替尼、达沙替尼-厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、帕那替尼、雷格拉非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维拉非尼等。
[0084]
以下实施例说明了用于制备适合与本文所述吸入器一起使用的干粉的一些过程以及从使用干粉的实验中获得的数据。
[0085]
实施例1
[0086]
结晶复合尼达尼布干粉的制备
[0087]
通过将尼达尼布(0.025g)添加到10％(w/w)乙酸溶液(0.225g)(乙酸溶液的浓度范围为10％至100％乙酸)中来制备10％尼达尼布溶液(该溶液中尼达尼布的浓度范围可为1％尼达尼布至10％尼达尼布)。将尼达尼布溶液加入到3，6-双(n-富马酰基-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪或富马酰基二酮哌嗪的微晶颗粒(xc)悬浮液(固体含量为1.31％，188.93g)中(xc悬浮液的固体含量可为0.5％至5％(w/w))。使用buchi b-290喷雾干燥器以表1所示的条件喷雾干燥尼达尼布xc悬浮液，得到1％(w/w)的尼达尼布xc粉末，产率约为2.5g。
[0088]
表1：尼达尼布粉末喷雾干燥条件
[0089]
[0090][0091]
制备20％(w/w)尼达尼布结晶xc粉末制剂
[0092]
通过将尼达尼布(3.33g*)添加到20％乙酸溶液(29.97g)(乙酸溶液的浓度范围为10％至100％乙酸)中来制备10％尼达尼布溶液(该溶液中尼达尼布的浓度范围为1％尼达尼布至10％尼达尼布)。另外，通过向去离子水(705.03g)(悬浮固体＝1.63％)中加入富马酰基二酮哌嗪颗粒(11.67g*)来制备xc悬浮液(xc悬浮液的固体含量可在0.5％至5％之间)。然后将尼达尼布溶液加入到xc悬浮液中，并使用buchi b-290喷雾干燥器以表1所示的条件喷雾干燥所得的尼达尼布xc悬浮液，以产生20％的尼达尼布xc粉末，所得产率约为15g。
[0093]
结晶尼达尼布t干粉的制备
[0094]
制备10％尼达尼布溶液(该溶液中尼达尼布的浓度范围可为1％尼达尼布至10％尼达尼布)，例如，通过添加尼达尼布(0.025g)(尼达尼布用量范围为0.025g至050g)至10％乙酸溶液(0.225g)(乙酸溶液的浓度范围为10％至100％乙酸)中。如下所述，将尼达尼布溶液加入到3，6-双(n-富马酰基-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪预形成颗粒(t悬浮液；8.11％固体，30.52g)的悬浮液中(t悬浮液的固体含量的范围可为0.5％到20％(w/w))。然后通过喷雾干燥或冻干干燥尼达尼布t悬浮液，以产生1％的尼达尼布t粉末。使用buchi b-290喷雾干燥器干燥喷雾干燥的粉末，条件如表1所示。通过首先将尼达尼布t悬浮液在液氮中造粒，然后在virtis genesis 25xl架式冻干机中干燥来制备冻干粉末。冻干机是在架温度从-45℃至25℃以0.2℃/min上升的程序上运行的，然后保持在25℃在真空下直至粉末完全干燥，所得产率约为2.5g。
[0095]
喷雾干燥20％(w/w)尼达尼布结晶t粉末的制备
[0096]
通过将尼达尼布(3.33g*)添加到20％乙酸溶液(30.0g)(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％乙酸)中来制备10％尼达尼布溶液(该溶液中尼达尼布的浓度范围可为1％尼达尼布至10％尼达尼布)。将尼达尼布溶液加入到t悬浮液(8.99％固体，129.81g)中(t悬浮液的固体含量可以在0.5％到20％之间)。然后使用buchi b-290喷雾干燥器将尼达尼布t悬浮液喷雾干燥，条件如表1所示。所得产率约为15g。
[0097]
20％尼达尼布t冻干粉的制备
[0098]
通过将尼达尼布(2.63g*)添加到10％乙酸溶液(23.63g)(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％乙酸)中来制备10％尼达尼布溶液(该溶液中尼达尼布的浓度范围可为1％尼达尼布至10％尼达尼布)。将尼达尼布溶液加入到t悬浮液(8.99％固体，104.23g*)中(t悬浮液的固体含量可以在0.5％到20％之间)。通过首先将尼达尼布t悬浮液在液氮中造粒，然后在virtis genesis 25xl架式冻干机中干燥，将尼达尼布t悬浮液冻干。冻干机是在架温度从-45℃至25℃以0.2℃/min上升的程序上运行的，然后保持在25℃在真空下直至粉末完全干燥，所得产率约为12g。
[0099]
固体含量降低的20％尼达尼布t冻干粉的制备
[0100]
通过将尼达尼布(3.09g*)添加到20％乙酸溶液(27.81g)(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％乙酸)中来制备10％尼达尼布溶液(该溶液中尼达尼布的浓度范围可为1％尼达尼布至10％尼达尼布)。另外，用去离子水(136.62g)稀释t悬浮液(固体含量为8.99％，132.48g*)(t悬浮液的固体含量范围可为0.5％至20％(w/w))。将尼达尼布溶液加入到该稀释的t悬浮液中，得到固体含量为5.00％的尼达尼布t悬浮液。首先将尼达尼布t悬浮液在液氮中造粒，然后在virtis genesis 25xl架式冻干机中干燥，将尼达尼布t悬浮液冻干。冻干机是在架温度从-45℃至25℃以0.2℃/min上升的程序上运行的，然后保持在25℃在真空下直至粉末完全干燥，所得产率约为15g。
[0101]
反向组分添加法制备20％尼达尼布t冻干粉
[0102]
通过将尼达尼布(3.09g*)添加到20％乙酸溶液(27.81g)(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％乙酸)中来制备10％尼达尼布溶液(该溶液中尼达尼布的浓度范围可为1％尼达尼布至10％尼达尼布)。用去离子水(97.19g)稀释尼达尼布溶液。然后在4分钟内将冻干的t颗粒(11.91g*)分批加入到尼达尼布溶液中。使用去离子水(10.00g)将残留的冻干t颗粒洗涤到尼达尼布t悬浮液中。通过首先将尼达尼布t悬浮液在液氮中造粒，然后在virtis genesis 25xl架式冻干机中干燥，将尼达尼布t悬浮液冻干。冻干机是在架温度从-45℃至25℃以0.2℃/min上升的程序上运行的，然后保持在25℃在真空下直至粉末完全干燥，所得产率约为15g。
[0103]
20％乙磺酸尼达尼布t冻干粉的制备
[0104]
通过向去离子水(357.39g)中分批添加乙磺酸尼达尼布(3.61g*)，制备1％乙磺酸尼达尼布溶液(该溶液中乙磺酸尼达尼布的浓度范围可为1％乙磺酸尼达尼布至5％乙磺酸尼达尼布)。将乙磺酸尼达尼布溶液加入t悬浮液(8.99％固体，126.70g*)(t悬浮液的固体含量可在0.5％至20％之间)，并将所得乙磺酸尼达尼布t悬浮液在液氮中造粒，然后在virtis genesis 25xl架式冻干机中干燥。冻干机是在架温度从-45℃至25℃以0.2℃/min上升的程序上运行的，然后保持在25℃在真空下直至粉末完全干燥，所得产率约为15g。
[0105]
粉末测试
[0106]
使用配备有rodos散装粉末分散系统的sympatec激光衍射仪评估粉末的几何粒度分布。散装粉末在0.5巴和3.0巴下分散。还使用安德森级联冲击器(aci)评估了粉末的空气动力学粒度分布。粉末通过aci从4kpa的gen 2c药筒(10mg药筒填充)中排出。尼达尼布粉末的数据如表2所示。
[0107]
表2：尼达尼布粉末数据
[0108]
[0109]
[0110][0111]
从表2中可以看出，对于喷雾干燥或冻干的干粉，在组成反应中，工艺产品收率大于约67％。此外，可以看出，无论制备粉末的方法如何，冻干的t粉末以及组合物中含有10重量％和20重量％尼达尼布的所有粉末的百分比产率都有所提高。数据显示，对于所有xc粉末和喷雾干燥的t粉末，从递送系统递送的平均粉末大于75％，对于所有冻干的t粉末，平均粉末大于或等于62％，如通过药筒排空(ce)测量所评估的，一些粉末产生超过约97％的ce。数据还表明，与较低浓度相比，较高浓度(10重量％和20重量％)的xc粉末似乎具有一致的药筒排空性能，但是最佳的ce性能粉末是1％喷雾干燥或冻干的t粉末。
[0112]
实施例2
[0113]
结晶复合吡非尼酮干粉的制备
[0114]
通过将吡非尼酮(0.20g)(用于制备这些粉末的吡非尼酮用量在0.2g和0.63g之间变化)添加到乙醇(0.60g)中，制备了25％吡非尼酮溶液(该溶液中吡非尼酮的浓度范围可为1％吡非尼酮至40％吡非尼酮)(当使用25％吡非尼酮溶液时，可以向乙醇中加入水，使乙醇与水的重量比一直达到50：50)。将吡非尼酮溶液加入到微晶(xc)悬浮液(1.31％固体，137.40g)中(xc悬浮液的固体含量可在0.5％至5％之间)。使用buchi b-290喷雾干燥器以表1所示的条件喷雾干燥吡非尼酮xc悬浮液，以产生吡非尼酮xc粉末。
[0115]
吡非尼酮结晶粉末的制备
[0116]
通过将吡非尼酮(0.20g)(用于制备这些粉末的吡非尼酮用量在0.2g和0.33g之间变化)添加到乙醇(0.60g)中，制备了25％吡非尼酮溶液(该溶液中吡非尼酮的浓度范围可为1％吡非尼酮至40％吡非尼酮)(当使用25％吡非尼酮溶液时，可以向乙醇中加入水，使乙醇与水的重量比一直达到50：50)。将吡非尼酮溶液加入到t悬浮液(8.11％固体，22.19克)中(t悬浮液的固体含量可在0.5％至20％之间)。然后通过喷雾干燥或冻干干燥吡非尼酮t悬浮液以产生吡非尼酮t粉末。使用buchi b-290喷雾干燥器干燥喷雾干燥的粉末，条件如表1所示。通过首先将吡非尼酮t悬浮液在液氮中造粒，然后在virtis genesis 25xl架式冻干机中干燥来制备冻干粉末。冻干机是在架温度从-45℃至25℃以0.2℃/min上升的程序上运行的，然后保持在25℃在真空下直至粉末完全干燥。
[0117]
无定形吡非尼酮粉末的制备
[0118]
通过将吡非尼酮(0.20g)(用于制备这些粉末的吡非尼酮用量在0.2g和0.22g之间变化)添加到乙醇(0.60g)中，制备了25％吡非尼酮溶液(该溶液中吡非尼酮的浓度范围可为40％吡非尼酮至1％吡非尼酮)(当使用25％吡非尼酮溶液时，可以向乙醇中加入水，使乙醇与水的重量比一直达到50：50)。分别制备10％fdkp-二钠盐溶液。将亮氨酸(亮氨酸用量范围为0g至0.45g)和fdkp二钠盐(1.80g)溶解在去离子水中(16.20g)(该溶液中fdkp二钠盐的浓度范围可为5％至20％)。
[0119]
将吡非尼酮溶液加入到fdkp二钠盐溶液中，并使用buchi b-290喷雾干燥器使用表1所示的条件对所得溶液进行喷雾干燥，以产生吡非尼酮无定形粉末。
[0120]
前面的公开是说明性实施例。本领域技术人员应该理解，本文公开的装置、技术和方法阐明了在本公开的实践中起良好作用的代表性实施例。然而，根据本发明，本领域技术人员应该理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在所公开的具体实施例中进行许多更改，并且仍然获得类似或相似的结果。
[0121]
除非另有说明，否则表示说明书和权利要求书中使用的成分数量、性质(如分子量、反应条件等)的所有数字都应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非另有说明，以下说明书和所附权利要求中列出的数值参数是近似值，其可能根据所寻求获得的期望性质而变化。至少，并不是试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数字参数至少应该根据报告的有效数字的数量和应用普通的舍入技术来解释。尽管规定宽范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中所示的数值尽可能精确。
[0122]
然而，任何数值都固有地包含某些误差，这些误差必然是由各自测试测量中发现的标准偏差引起的。
[0123]
除非本文另有说明或上下文明确矛盾，否则在描述本发明的上下文(特别是在以下权利要求的上下文中)中使用的术语“一个”和“一种”以及“该”和类似指称应被解释为涵盖单数和复数。在本文中逐一列举值的范围仅旨在作为单独引用该范围内的每个单独值的速记方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值都被纳入说明书中，就像它在本文中被单独叙述一样。除非本文另有说明或上下文另有明确矛盾，否则本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对另外要求保护的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示对本发明的实践至关重要的任何未要求保护的元素。
[0124]
在权利要求中使用术语“或”表示“和/或”，除非明确指出仅指替代品或替代品是互斥的，尽管本公开支持仅指替代品和“和/或”的定义。
[0125]
本文公开的替代元素或实施方式的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独提及和要求，也可以与该组的其他成员或本文中发现的其他元素进行任何组合。预计出于方便和/或可专利性的原因，一个组中的一个或多个成员可能会被包括在一个组中或从中删除。当发生任何这样的包含或删除时，本说明书被认为包含修改后的组，从而满足所附权利要求中使用的所有markush组的书面描述。
[0126]
本文描述了优选实施方式，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，在阅读上述描述后，对于本领域普通技术人员来说，这些优选实施方式的变化将变得显而易见。发明人期望本领域的普通技术人员酌情采用这种变化，并且发明人希望本发明在本
文具体描述的范围外实施。因此，本发明包括适用法律允许的对本发明所附权利要求中所述主题的所有修改和等价物。此外，除非本文另有说明或上下文另有明确矛盾，否则本发明涵盖上述元素在其所有可能变体中的任何组合。
[0127]
本文公开的具体实施方式可以在使用由语言组成或基本上由语言组成的权利要求中进一步限制。当在权利要求中使用时，无论是按照修改件提交还是添加的，过渡术语“由
……
组成”不包括权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分。过渡术语“基本上由
……
组成”将权利要求的范围限制在指定的材料或步骤以及不会对基本和新颖特性产生重大影响的材料或步骤。如此要求保护的实施方式在本文中固有地或明确地描述和启用。
[0128]
此外，在本说明书中，大量引用了专利和印刷出版物。上述引用的参考文献和印刷出版物中的每一个都通过引用全文单独并入本文中。
[0129]
此外，应当理解，本文公开的实施方式是本发明原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，作为示例，但不限于此，可以根据本文的教导使用替代配置。因此，本发明不限于如所示和描述的那样。

技术特征：
1.一种可吸入药物组合物，其包含干粉，所述干粉包含二酮哌嗪颗粒和治疗有效剂量的具有下式的化合物：以及任选地，药学上可接受的运载体和/或赋形剂。2.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述剂量最多达50mg，其是一种或多种其药学上可接受的盐和药学上可接受的运载体和/或赋形剂。3.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂是表面活性剂、氨基酸或磷脂。4.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述二酮哌嗪为下式：呈结晶或微晶颗粒形式。5.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述干粉包含所述干粉组合物中约1mg至约50mg的化合物的治疗有效剂量。6.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述药物干粉组合物是无定形粉末。7.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述干粉包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂，所述运载体和/或赋形剂选自乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、l-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、甲硫氨酸、维生素a、维生素e、氯化钠，氯化锌，聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80。8.如权利要求7所述的可吸入药物组合物，其中所述干粉包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂，所述运载体和/或赋形剂选自柠檬酸钠、氯化钠、亮氨酸或异亮氨酸和海藻糖。9.如权利要求3所述的可吸入药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。10.如权利要求4所述的可吸入药物组合物，其中微晶颗粒的比表面积范围为约25m2/g至约63m2/g。11.如权利要求4所述的医药干粉组合物，其中微晶颗粒的孔径范围为约23nm至约30nm。12.一种治疗特发性肺纤维化的方法，包括通过口服吸入向需要治疗的患者给予干粉组合物，所述干粉组合物包含二酮哌嗪颗粒和最多达50mg的下式化合物：
以及任选地，药学上可接受的运载体和/或赋形剂，其中所述干粉组合物在干粉吸入器中提供。13.如权利要求12所述的方法，其中在一个或多个胶囊或药筒中向所述患者提供治疗有效剂量的所述干粉组合物，用于在使用前适应所述干粉吸入器，并且其中每个胶囊或药筒包含最多达30mg的所述化合物。14.如权利要求13所述的方法，其中所述治疗有效剂量包含每天多个药筒中提供的最多达300mg的所述化合物。15.如权利要求12所述的方法，其进一步包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂，其选自富马酰基二酮哌嗪、乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、l-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、甲硫氨酸、维生素a、维生素e、氯化钠，氯化锌，聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80。16.如权利要求12所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂是柠檬酸钠、氯化钠、亮氨酸或异亮氨酸或海藻糖。17.如权利要求11所述的治疗肺动脉高压的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂是富马酰基二酮哌嗪。18.如权利要求11所述的方法，其中所述干粉组合物在每个药筒不到10秒内至少吸入一次。19.一种干粉吸入器，包括可移动部件，用于安装药筒并配置容器以达到剂量配置，其中所述药筒包含权利要求1所述的干粉组合物。20.如权利要求19所述的干粉吸入器，其中外壳包括由盖子和容器组成的药筒，以及干粉剂量，所述干粉剂量包含具有下式的化合物：和具有式3，6-双(n-富马酰基-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的药学上可接受的赋形剂的颗粒。21.一种治疗特发性肺纤维化的方法，包括通过口服吸入向需要治疗的患者给予权利要求20所述的可吸入药物组合物。

技术总结
公开了一种用于治疗纤维化肺病的方法、组合物和试剂盒。该方法利用用于吸入的组合产品，其包含在吸入器中提供的治疗量的干粉制剂，其待通过口服吸入给予需要的对象。该组合物包含用于肺部吸入的二酮哌嗪颗粒。物包含用于肺部吸入的二酮哌嗪颗粒。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：满康德股份有限公司
技术研发日：2021.12.07
技术公布日：2023/8/16