富马酸卢帕他定药物制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种抗过敏药制备技术。


背景技术：

2.富马酸卢帕他定是一种抗过敏药，其适应症是季节性、常年性过敏鼻炎等过敏性疾病。虽然现有技术中富马酸卢帕他定合成方法已有多个文献报道，但是各有缺陷，比如反应过程复杂，制备条件要求高。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供富马酸卢帕他定药物制备方法，以解决现有技术中反应过程复杂，制备条件要求高的问题。
4.为了达到上述目的本发明采用如下技术方案：
5.富马酸卢帕他定药物制备方法，步骤包括：
6.(1)氯雷他定、无水乙醇和氢氧化钠水溶液在加热条件下混合反应制备富马酸卢帕他定中间体1；
7.(2)中间体1、5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n,n-二异丙基乙胺、二氯甲烷混合反应制备富马酸卢帕他定中间体2；
8.(3)富马酸卢帕他定中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠混合搅拌，且降温，边搅拌边滴加三氟乙酸四氢呋喃溶液，滴加完毕升温反应，得到游离碱，再与反丁烯二酸进行反应，得到目标化合物富马酸卢帕他定；
9.反应过程如下所示：
10.11.进一步地，所述步骤(1)反应条件是85℃
±
5℃，搅拌回流反应。
12.进一步地，所述步骤(1)反应中物质的用量比是：氢氧化钠溶液由13.1kg氢氧化钠、25.0kg水配制；氯雷他定5.0kg、无水乙醇27.6kg。
13.进一步地，所述步骤(1)反应完成后，浓缩产物，接着经过如下处理：使用4-甲基-2-戊酮、水在60℃
±
5℃搅拌溶清，分液，收集有机层，60℃
±
5℃下纯化水、氯化钠水溶液先后洗涤有机层，浓缩有机层，80℃
±
5℃下乙酸乙酯、正庚烷先后加入于浓缩物搅拌混合，降温析晶，离心，干燥。
14.进一步地，所述步骤(2)的反应过程包括：中间体1和二氯甲烷降温，温度降至15℃
±
5℃后依次加入5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，n,n-二异丙基乙胺，升温至25
±
5℃反应。
15.进一步地，所述步骤(2)反应中物质的用量比是：1.00kg中间体1、13.24kg二氯甲烷、0.48kg 5-甲基烟酸、0.48kg 1-羟基苯并三唑、0.69kg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、0.86kgn,n-二异丙基乙胺。
16.进一步地，所述步骤(2)反应完成后，浓缩产物，接着经过如下处理：降温至25℃
±
5℃加入乙酸乙酯，以及调节反应液ph至9～10，析晶，离心，加入纯化水打浆，离心，干燥。
17.进一步地，所述步骤(3)的反应条件包括：富马酸卢帕他定中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠混合搅拌，且降温至0℃
±
5℃，控制温度在0℃
±
5℃边搅拌边滴加三氟乙酸四氢呋喃溶液，滴加完毕升温至25℃
±
3℃反应，得到中间体3游离碱，再与反丁烯二酸75
±
5℃进行反应，得到目标化合物富马酸卢帕他定。
18.进一步地，所述步骤(3)反应中物质的用量比是：三氟乙酸四氢呋喃溶液由3.54kg四氢呋喃、2.65kg三氟乙酸配制；
19.1.00kg富马酸卢帕他定中间体2、8.86kg四氢呋喃、0.86kg硼氢化钠，以及反丁烯二酸与中间体3游离碱的重量比为0.24：1。
20.进一步地，所述步骤(3)的反应过程包括：富马酸卢帕他定中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠、三氟乙酸四氢呋喃溶液混合升温反应，得到含有中间体3游离碱的混合物，然后降温，调节ph，浓缩，加入纯化水升温，降温，调节ph，加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，加入纯化水升温搅拌，收集有机层，降温，使用磷酸二氢钾水溶液洗涤有机层，浓缩有机层，洗脱，得到游离碱，游离碱、反丁烯二酸进行反应，反应完毕，过滤，离心，干燥，得到目标化合物富马酸卢帕他定。
21.本发明的优点包括：氯雷他定、无水乙醇和氢氧化钠水溶液反应制备富马酸卢帕他定中间体1；富马酸卢帕他定中间体1、5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n,n-二异丙基乙胺、二氯甲烷混合反应制备富马酸卢帕他定中间体2；富马酸卢帕他定中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠、三氟乙酸四氢呋喃溶液反应得到游离碱，再与反丁烯二酸进行反应，得到目标化合物富马酸卢帕他定，过程简单，容易操作，工艺难度降低。
附图说明
22.图1-2是富马酸卢帕他定的相关谱图。
具体实施方式
23.下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此以本发明的示意性实施例及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
24.实施例一
25.富马酸卢帕他定中间体1生产
26.(1)13.1kg氢氧化钠加入25.0kg水中，搅拌溶清后降温至室温待用；
27.12.5kg氯化钠加入37.5kg水中，搅拌溶清后待用。
28.(2)将5.0kg氯雷他定、27.6kg无水乙醇和氢氧化钠水溶液加入反应釜中，搅拌升温至85℃
±
5℃，搅拌回流反应14h后开始取样检测，当氯雷他定≤0.5％时，控制反应液温度于70℃
±
20℃下减压浓缩至溶剂滴落不成线，得到减压浓缩液。
29.(3)往步骤(2)所得的减压浓缩液中加入40.1kg 4-甲基-2-戊酮、50.0kg水升温至60℃
±
5℃搅拌溶清后静置15分钟，分液，收集有机层，维持反应釜有机层的温度60℃
±
5℃加入50.0kg纯化水搅拌30分钟，静置10分钟，分液，收集有机层，有机层加入氯化钠水溶液搅拌15分钟，静置10分钟，分液，收集有机层开始浓缩，控制反应液温度于50℃
±
20℃下减压浓缩至干。
30.(4)加入45.1kg乙酸乙酯搅拌升温至80℃
±
5℃，搅拌20分钟后加入17.1kg正庚烷保温搅拌30分钟，将反应液降温至25℃
±
5℃析晶，2小时后继续降温至0℃
±
5℃析晶1小时离心。
31.(5)分批把上一步所得药液放入已铺好800目尼龙滤布的离心机中，开启氮气保护，启动离心机离心至溶剂流出不成线，抽入10.26kg正庚烷到反应釜冲洗釜壁残留，冲洗液淋洗滤饼，离心至溶剂流出不成线，离心完毕。
32.(6)滤饼固体转至真空干燥箱，将烘布平铺在烘盘上，将滤饼均匀铺在烘盘上，将烘盘放入真空干燥箱中，打开蒸汽阀，真空阀，控制温度50℃
±
5℃，真空压力≤-0.08mpa，干燥6小时后开始取样，用快速水分测定仪检测水分。水分≤2.0％时停止干燥，收集固体得富马酸卢帕他定中间体1。
33.富马酸卢帕他定中间体2生产
34.(ⅰ)1.52kg碳酸钠加入6.00kg水中搅拌溶清后降温至室温待用。
35.(ⅱ)将1.00kg中间体1和13.24kg二氯甲烷加入至反应釜中然后开始降温，温度降至15℃
±
5℃后依次加入0.48kg 5-甲基烟酸、0.48kg 1-羟基苯并三唑(hobt)、0.69kg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)，最后加入0.86kg n,n-二异丙基乙胺(dipea)，升温至25
±
5℃反应14h后取样送检，当富马酸卢帕他定中间体1≤0.5％时，反应结束，控制温度在40
±
20℃下减压浓缩至溶剂滴落不成线。
36.(ⅲ)降温至25℃
±
5℃加入9.03kg乙酸乙酯，控制反应液温度在25℃
±
5℃，滴加碳酸钠水溶液调节反应液ph至9～10，控制反应液温度在25℃
±
5℃析晶1小时，离心。
37.(ⅳ)分批把上一步所得的药液放入已铺好800目尼龙滤布的离心机中，开启氮气保护，离心至溶剂流出不成线，用2.00kg纯化水冲洗残留，淋洗后离心至溶剂流出不成线离心完毕，得到滤饼。
38.(
ⅴ
)打开反应釜投料孔，投入滤饼，加入10.00kg纯化水，开启搅拌，升温至25
±
5℃，打浆1小时。
39.(ⅵ)分批把药液放入已铺好800目尼龙滤布的离心机中，开启氮气保护，离心至溶剂流出不成线，用2.00kg纯化水冲洗残留，淋洗后离心至溶剂流出不成线离心完毕。
40.(ⅶ)固体转至真空干燥箱，将烘布平铺在烘盘上，将滤饼均匀铺在烘盘上，将烘盘放入真空干燥箱中，打开蒸汽阀，真空阀，控制温度50℃
±
5℃，真空压力≤-0.08mpa，干燥5小时后开始取样，用快速水分测定仪检测水分。水分≤2.0％时停止干燥，收集固体得富马酸卢帕他定中间体2。
41.富马酸卢帕他定生产
42.(a)配制三氟乙酸四氢呋喃溶液：将3.54kg四氢呋喃、2.65kg三氟乙酸搅拌混匀后降温至室温待用。
43.配制盐酸水溶液：7.78kg纯化水、3.84kg盐酸搅拌混匀后降温至室温待用。
44.配制氢氧化钠水溶液：7.04kg纯化水、1.77kg氢氧化钠搅拌溶清后降温至室温待用。
45.配制磷酸二氢钾水溶液:9.00kg纯化水、1.00kg磷酸二氢钾搅拌溶清后待用。
46.(b)将1.00kg富马酸卢帕他定中间体2、8.86kg四氢呋喃和0.86kg硼氢化钠加入反应釜中搅拌且降温至0℃
±
5℃，控制温度在0℃
±
5℃边搅拌边滴加三氟乙酸四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至25℃
±
3℃，当温度达到25℃开始计时，4小时后取样，每30
±
5min取样1次，取完样品后将反应液温度降至10℃
±
5℃，取反应液送检，当富马酸卢帕他定中间体2≤0.5％时，进行下一步操作。
47.(c)将反应液降温至10℃
±
5℃，控制反应液温度在20℃以下滴加盐酸水溶液调节ph至1～3,打开反应釜真空阀，接收罐阀门，升温至45℃
±
10℃，开始减压浓缩，浓缩至溶剂滴落不成线，停止减压浓缩。
48.(d)浓缩完毕后，加入20.00kg纯化水升温至60℃～65℃溶解残留物，将反应液降温至20
±
5℃，滴加氢氧化钠水溶液调节ph至9～10，滴加过程控制反应液温度在35～40℃，加入9.00kg乙酸乙酯萃取，搅拌25分钟，静置10分钟，分液，收集有机层，加入5.00kg纯化水升温至55℃～60℃搅拌15分钟，静置10分钟，分液，收集有机层，将有机层降温至20～25℃加入1/2磷酸二氢钾水溶液，搅拌15分钟，静置10分钟，分液，收集有机层，有机层加入1/2磷酸二氢钾水溶液，搅拌15分钟，静置10分钟，分液，收集有机层。
49.(e)洗涤结束后，将有机层转移至旋转蒸发器中，于温度50
±
5℃下减压浓缩至无明显液滴滴下，往旋转蒸发器中抽入二氯甲烷，旋转使蒸馏物溶清。用柱层析硅胶装柱，二氯甲烷-氨水体系润柱之后将溶清的样品上样吸附。控制过柱压力，用二氯甲烷-甲醇-氨水(重量比2000:40:0.91)体系洗脱，其中甲醇2.60kg。
50.(f)收集的流出液分批抽入旋转蒸发器减压蒸馏至无明显液滴滴下后，继续蒸馏1小时，得中间体3，取样送检。
51.(g)称取45.00kg乙酸乙酯溶解中间体3(游离碱)转移至反应釜中，同时反应釜中投入0.28kg反丁烯二酸加入6.34kg甲醇溶清，将反应液温度升至60
±
5℃搅拌溶清，通过0.45μm聚丙烯过滤器将反应釜中反应液转移至洁净区。
52.(h)把上一步所得药液分批放入已铺好600目尼龙滤布的平板式离心机中，开启氮气保护，离心至溶剂流出不成线离心完毕，再称取45.00kg乙酸乙酯洗涤滤饼，开启氮气保护，离心至溶剂流出不成线离心完毕。
53.(i)固体转至真空干燥箱，将烘布平铺在烘盘上，将滤饼均匀铺在烘盘上，将烘盘放入真空干燥箱中，打开蒸汽阀，真空阀，控制温度50℃
±
5℃，真空压力≤-0.08mpa，干燥8小时后转移至过筛混合间，将低密度聚乙烯塑料袋放置于不锈钢周转桶中，袋口置于桶外，再将80目筛网放置在不锈钢周转桶上，将袋口压住，戴好一次性乳胶手套，将干品分批加入到筛网中，用手掌压住物料，来回搓压至物料通过筛网掉落在下面低密度聚乙烯塑料袋中，物料过筛完毕后得到过筛品，将过筛品转至真空干燥箱，将烘布平铺在烘盘上，将过筛品均匀铺在烘盘上，将烘盘放入真空干燥箱第2至第6层，将3.0kg五氧化二磷平铺在第8层，干燥10小时后，将3.0kg五氧化二磷平铺在第9层。继续干燥8小时后检测水分，当水分≤0.5％时，干燥完毕。
54.实施例二富马酸卢帕他定中间体1生产的碱的用量选择
55.本实施例分别采用不同用量的氢氧化钠水溶液为碱类进行富马酸卢帕他定中间体1生产实验：
56.实验一
57.将氯雷他定(1.0eq)、无水乙醇(7ml/g)、氢氧化钠(15.0eq)水溶液加入反应釜中，搅拌升温至回流，tlc监控待反应液氯雷他定浓度小于1mg/ml后停止反应。
58.实验二
59.与实验一不同的是氢氧化钠(20.0eq)水溶液。
60.实验三
61.与实验一不同的是氢氧化钠(25.0eq)水溶液。
62.反应完成后，将反应液中的乙醇浓缩至无液滴下，加入甲基异丁基甲酮和水升温至60
±
5℃搅拌溶清，分液收集有机层，加水洗涤一次，再使用氯化钠溶液洗涤一次。收集有机层浓缩至干，再经乙酸乙酯、正庚烷重结晶得到中间体1，干燥后称重计算收率，取样，hplc测纯度。
63.表1碱的用量选择
[0064][0065][0066]
由表1可知使用20.0eq的naoh所得产物单杂、总杂最低，收率最高。
[0067]
实施例三富马酸卢帕他定中间体2生产投料比的选择
[0068]
本实施例分别采用不同投料比进行富马酸卢帕他定中间体2生产实验：
[0069]
实验一
[0070]
将中间体1(1.0eq)和二氯甲烷加入反应釜，搅拌降温至≤20℃，加5-甲基烟酸(1.0eq)、1-羟基苯并三唑(hobt)(1.0eq)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.0eq)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)(2.1eq)，升温至25
±
5℃反应，tlc监控待反应液中间体1浓度小于1mg/ml后停止搅拌。
[0071]
实验二
[0072]
将中间体1(1.0eq)和二氯甲烷加入反应釜，搅拌降温至≤20℃，加5-甲基烟酸(1.1eq)、1-羟基苯并三唑(hobt)(1.1eq)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.1eq)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)(2.1eq)，升温至25
±
5℃反应，tlc监控待反应液中间体1浓度小于1mg/ml后停止搅拌。
[0073]
将反应液浓缩至无液滴下，再加乙酸乙酯和碳酸钠溶液调节体系ph＞8，搅拌，抽滤，滤饼加水于25
±
5℃，打浆，抽滤，收集滤饼干燥得中间体2，称重计算收率，取样，hplc测纯度。
[0074]
表2投料比的考察
[0075][0076][0077]
由表2可知，使用1.0：1.1：1.1：1.1：2.1的投料比反应效果及收率较好。
[0078]
实施例四富马酸卢帕他定中间体2生产后处理的选择
[0079]
本实施例分别采用不同后处理进行富马酸卢帕他定中间体2生产实验：
[0080]
实验一
[0081]
将中间体1和二氯甲烷加入反应釜，搅拌降温至≤20℃，加5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑(hobt)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)，升温至25
±
5℃反应，tlc监控待反应液中间体1浓度小于1mg/ml后停止搅拌。
[0082]
将反应液浓缩至无液滴下，再加碳酸钠溶液搅拌1小时，抽滤，滤饼加乙酸乙酯打
浆1小时，抽滤，收集滤饼干燥得中间体2，称重计算收率，取样，hplc测纯度。
[0083]
实验二
[0084]
与实验一不同的是：将反应液浓缩至无液滴下，再加乙酸乙酯和碳酸钠溶液调节体系ph＞8，搅拌，抽滤，滤饼加水于25
±
5℃，打浆，抽滤，收集滤饼干燥得中间体2，称重计算收率，取样，hplc测纯度。
[0085]
实验三
[0086]
与实验一不同的是：将反应液浓缩至无液滴下，再加碳酸钠溶液搅拌1小时，抽滤，滤饼加水打浆1小时，抽滤，滤饼加乙酸乙酯打浆1小时，抽滤，收集滤饼干燥得中间体2，称重计算收率，取样，hplc测纯度。
[0087]
表3后处理的选择
[0088][0089]
由表3可知，实验二所得中间体2纯度最高，总杂最低，收率最高。
[0090]
实施例四富马酸卢帕他定生产的硼氢化钠用量选择
[0091]
将中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠加入到反应瓶中，降温至＜0℃，滴加三氟乙酸四氢呋喃溶液，保持温度-10℃至0℃，滴毕后升温至38
±
3℃反应半小时，tlc符合中控要求后降温至15
±
5℃，滴加10％hcl水溶液，调节ph＝1，滴毕后，浓缩除去体系内四氢呋喃，浓缩完毕，加水升温至体系溶清，降温＜20℃滴加naoh水溶液，滴毕，加入乙酸乙酯萃取，再用水及25％nacl水溶液常温各洗涤一次，浓缩乙酸乙酯层，得到游离碱，送hplc检测。
[0092]
表4硼氢化钠用量的选择
[0093][0094]
由表4可知，在同样反应时间及条件下，no.3实验的原料残余量最少。
[0095]
实施例五富马酸卢帕他定生产的ph值选择
[0096]
实验一
[0097]
将中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠加入到反应釜中≤20℃，滴加三氟乙酸四氢呋喃溶液，滴毕后升温至38
±
3℃反应，符合中控要求后停反应。将反应液降温≤10℃，滴加10％盐酸水溶液调节ph≤2，浓缩反应液至无液滴下，加水回流溶清体系，降温加氢氧化钠调节ph＝7，加乙酸乙酯萃取，收集有机层加水升温至60℃分液，收集有机层，用10％磷酸二氢钾
洗至检测杂质b低于0.01％，用氯化钠溶液洗涤有机层，分液旋干有机层得到游离碱，加入乙酸乙酯、乙醇溶解，然后加入富马酸升温溶清，回流1小时，降温至50℃，趁热过微孔滤膜，再将滤液置于0
±
5℃静置析晶，过滤收集滤饼，加水打浆，再次抽滤，滤饼干燥得到富马酸卢帕他定，取样，hplc测纯度。
[0098]
实验二
[0099]
与实验一不同的是降温加氢氧化钠调节ph＝8。
[0100]
实验三
[0101]
与实验一不同的是降温加氢氧化钠调节ph＝9。
[0102]
表5反应液ph值的选择
[0103][0104][0105]
由表5可知调节ph＝9时，卢帕他定游离碱纯度较高，最大单杂最小、总杂质较小，并且收率最高。
[0106]
实施例六洗涤剂浓度的选择
[0107]
实验一
[0108]
将中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠加入到反应釜中≤20℃，滴加三氟乙酸四氢呋喃溶液，滴毕后升温至38
±
3℃反应，符合中控要求后停反应。将反应液降温≤10℃，滴加10％盐酸水溶液调节ph≤2，浓缩反应液至无液滴下，加水回流溶清体系，降温加氢氧化钠调节ph＝9，加乙酸乙酯萃取，收集有机层加水升温至60℃分液，收集有机层，用5％磷酸二氢钾溶液洗涤3次，用氯化钠溶液洗涤有机层，分液旋干有机层得到游离碱，加入乙酸乙酯、乙醇溶解，然后加入富马酸升温溶清，回流1小时，降温至50℃，趁热过微孔滤膜，再将滤液置于0
±
5℃静置析晶，过滤收集滤饼，加水打浆，再次抽滤，滤饼干燥得到富马酸卢帕他定，取样，hplc测纯度。
[0109]
实验二
[0110]
与实验一不同的是用10％磷酸二氢钾溶液洗涤3次。
[0111]
实验三
[0112]
与实验二不同的是用15％磷酸二氢钾溶液洗涤3次。
[0113]
表6洗涤剂浓度的选择
[0114][0115][0116]
由表6可知：15％磷酸二氢钾溶液洗涤产品较其他两组实验收率约低10％，使用5％磷酸二氢钾溶液洗涤产品游离碱纯度明显低于其余两组，杂质明显高于其余两组，因此使用10％磷酸二氢钾溶液洗涤产品是最优。
[0117]
实施例七富马酸用量的选择
[0118]
实验一
[0119]
将中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠加入到反应釜中≤20℃，滴加三氟乙酸四氢呋喃溶液，滴毕后升温至40
±
3℃反应，符合中控要求后停反应。将反应液降温≤10℃，滴加10％盐酸水溶液调节ph≤2，浓缩反应液至无液滴下，加水回流溶清体系，降温加氢氧化钠调节ph＝9，加乙酸乙酯萃取，收集有机层加水升温至60℃分液，收集有机层，用10％磷酸二氢钾溶液洗涤3次，用氯化钠溶液洗涤有机层，分液旋干有机层得到游离碱，加入乙酸乙酯、乙醇溶解，然后加入富马酸(0.85eq)升温溶清，回流1小时，降温至50℃，趁热过微孔滤膜，再将滤液置于0
±
5℃静置析晶，过滤收集滤饼，加水打浆，再次抽滤，滤饼干燥得到富马酸卢帕他定，取样，hplc测纯度。
[0120]
实验二
[0121]
与实验一不同的是加入富马酸(0.90eq)。
[0122]
实验三
[0123]
与实验一不同的是加入富马酸(0.95eq)。
[0124]
表7富马酸用量的选择
[0125]
[0126][0127]
由表7可知，3组实验所得卢帕他定、杂质纯度接近，因为选择收率最高的0.95eq富马酸进行反应。
[0128]
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

技术特征：
1.富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：步骤包括：(1)氯雷他定、无水乙醇和氢氧化钠水溶液在加热条件下混合反应制备富马酸卢帕他定中间体1；(2)中间体1、5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n,n-二异丙基乙胺、二氯甲烷混合反应制备富马酸卢帕他定中间体2；(3)富马酸卢帕他定中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠混合搅拌，且降温，边搅拌边滴加三氟乙酸四氢呋喃溶液，滴加完毕升温反应，得到游离碱，再与反丁烯二酸进行反应，得到目标化合物富马酸卢帕他定；反应过程如下所示：2.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：所述步骤(1)反应条件是85℃
±
5℃，搅拌回流反应。3.根据权利要求1或2所述的富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：所述步骤(1)反应中物质的用量比是：氢氧化钠溶液由13.1kg氢氧化钠、25.0kg水配制；氯雷他定5.0kg、无水乙醇27.6kg。4.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：所述步骤(1)反应完成后，浓缩产物，接着经过如下处理：使用4-甲基-2-戊酮、水在60℃
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5℃搅拌溶清，分液，收集有机层，60℃
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5℃下纯化水、氯化钠水溶液先后洗涤有机层，浓缩有机层，80℃
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5℃下乙酸乙酯、正庚烷先后加入于浓缩物搅拌混合，降温析晶，离心，干燥。5.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的反应过程包括：中间体1和二氯甲烷降温，温度降至15℃
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5℃后依次加入5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，n,n-二
异丙基乙胺，升温至25
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5℃反应。6.根据权利要求1或5所述的富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：所述步骤(2)反应中物质的用量比是：1.00kg中间体1、13.24kg二氯甲烷、0.48kg5-甲基烟酸、0.48kg1-羟基苯并三唑、0.69kg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、0.86kgn,n-二异丙基乙胺。7.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：所述步骤(2)反应完成后，浓缩产物，接着经过如下处理：降温至25℃
±
5℃加入乙酸乙酯，以及调节反应液ph至9～10，析晶，离心，加入纯化水打浆，离心，干燥。8.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：所述步骤(3)的反应条件包括：富马酸卢帕他定中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠混合搅拌，且降温至0℃
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5℃，控制温度在0℃
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5℃边搅拌边滴加三氟乙酸四氢呋喃溶液，滴加完毕升温至25℃
±
3℃反应，得到中间体3游离碱，再与反丁烯二酸75
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5℃进行反应，得到目标化合物富马酸卢帕他定。9.根据权利要求1或8所述的富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：所述步骤(3)反应中物质的用量比是：三氟乙酸四氢呋喃溶液由3.54kg四氢呋喃、2.65kg三氟乙酸配制；1.00kg富马酸卢帕他定中间体2、8.86kg四氢呋喃、0.86kg硼氢化钠，以及反丁烯二酸与中间体3游离碱的重量比为0.24：1。10.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定药物制备方法，其特征在于：所述步骤(3)的反应过程包括：富马酸卢帕他定中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠、三氟乙酸四氢呋喃溶液混合升温反应，得到含有中间体3游离碱的混合物，然后降温，调节ph，浓缩，加入纯化水升温，降温，调节ph，加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，加入纯化水升温搅拌，收集有机层，降温，使用磷酸二氢钾水溶液洗涤有机层，浓缩有机层，洗脱，得到游离碱，游离碱、反丁烯二酸进行反应，反应完毕，过滤，离心，干燥，得到目标化合物富马酸卢帕他定。

技术总结
本发明公开了富马酸卢帕他定药物制备方法，步骤包括：氯雷他定、无水乙醇和氢氧化钠水溶液混合反应制备富马酸卢帕他定中间体1；中间体1、5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺、二氯甲烷混合反应制备富马酸卢帕他定中间体2；富马酸卢帕他定中间体2、四氢呋喃、硼氢化钠、三氟乙酸四氢呋喃溶液混合反应，得到游离碱，再与反丁烯二酸进行反应，得到目标化合物富马酸卢帕他定。优点包括过程简单，容易操作，工艺难度降低。工艺难度降低。工艺难度降低。


技术研发人员：管小明 韩玉呈 韩尚学 宋林芳
受保护的技术使用者：广东九明制药有限公司
技术研发日：2023.04.14
技术公布日：2023/8/14