评估干预对疾病结果的重要性的随机化遵循方法与流程

评估干预对疾病结果的重要性的随机化遵循方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年10月22日提交的美国临时申请no.63/104,472的优先权和权益，其内容在此通过引用整体并入。
技术领域
3.本公开涉及遵循(honor)实验的实际随机化设计的临床数据分析，更特别地，涉及用于分析来自随机化试用(trial)的临床数据的系统和方法，随机化试用包括专注于治疗精神病、睡眠、疼痛和神经系统疾病的那些试用。


背景技术：

4.诸如美国食品和药物管理局(fda)的监管机构通常需要随机化、双盲研究下的临床试用数据，以支持各种治疗产品(例如，药物或生物制品)的销售授权。如本文所使用的，术语基于共同估计的p-值(在下文中简称“ceb p-值”)是指使用与临床试用的随机化设计不一致的典型预设(assumption)计算的标称p-值。特别地，ceb p-值是使用可能与受试者随机指派到治疗关联不大的预设计算的。不是测试零假设(hypothesis)(即，治疗无效)，零假设涉及分布参数和诸如受试者的反应是来自特定分布的随机样本的预设。此类计算中的概率并非来自实验的随机化设计(即，受试者分配到治疗)。如本文所使用的，术语“分配”及其相关形式可以与术语“随机分配”互换使用。如本文所使用的，术语“治疗分配”是指将受试者随机分配到包括与受试者对应的数据的治疗、治疗水平和/或治疗组。替代地，概率来自强加的预设，包括受试者是从更大的假设参数总体中随机选择的。特别地，在本公开的时间，监管机构通常接受ceb p-值以支持或拒绝销售授权。ceb p-值特别是指双侧p-值(即，当单侧p-值处于有利于活性药物的方向时，单侧p-值乘以因子二)。例如，根据当前的fda指南，ceb p-值可以用于评估药物和安慰剂(或活性比较剂)在疗效终点上的分离。一些监管机构可能还需要来自不止一项独立研究的积极支持才能获得销售授权。例如，根据当前的fda指南，积极支持需要导致ceb p-值(即，双侧p-值)小于0.05(即，根据当前fda指南具有统计学意义)的至少两项独立研究。来自一项临床试用的ceb p-值通常用于激励和设计后续临床试用，但ceb p-值可能导致对这些后续研究的预期结果和治疗效果的误导性预测，尤其是从ii期开始时进入iii期试用时。例如，许多开发治疗产品的公司可能已经放弃开发潜在有益的精神科药物，因为ceb p-值未能达到统计显著性，而实际上这些药物确实有益，或者因为对ceb p-值的解释导致对后续研究结果的误导性预测。ceb p-值可能会误导，因为临床试用分析未能遵循临床试用的随机化设计，和/或使用强加无根据和无效预设的方法作为标准实践的一部分。ceb p-值的使用也可能导致缺乏新药开发，并导致因未充分治疗的精神疾病(诸如抑郁症、创伤后应激障碍、精神分裂症和双相情感障碍)而导致的主要健康问题随后延长和扩大。
5.临床和医学研究中的当前标准实践采用随机化方案，其通常通过诸如性别、临床研究地点和其它特性等因素分层以平衡研究组。当前标准实践下的分析通常例如在双盲试
用中应用参数统计测试来评估零假设(即，治疗无效)作为治疗效果的测试。但是，评估零假设的标准参数方法需要分布预设，而这些预设通常与当前的实验实践和测量过程不一致。特别地，ceb p-值通常是在这些不一致的分布预设下计算的。因此，标准参数方法(例如，基于来自参数t-测试、anova、回归或其它将数据视为来自参数分布的随机化样本的方法)有时可能会由于不恰当的分布预设而产生误导性结果。例如，student的t-测试预设处理组和对照组的响应是来自具有相等均值和相等方差的正态分布总体的独立样本(即，独立性和参数预设)。但是，根据常见的临床试用的随机化设计，治疗组和对照组并不是来自较大总体的独立随机样本。替代地，满足试用筛选条件的单个受试者总体使用所选择的随机化方案随机分配到组中，该方案使组具有依赖性(即，如果个体在一个组中，那么该个体不能在任何其它组中)。因此，作为许多ceb p-值基础的独立性预设是无效的。此外，受试者的反应通常不遵守假设的参数分布，诸如正态分布，即使在组内也是如此。用于计算ceb p-值的假设参数分布不是来自实验的概率分布。因此，作为许多基于参数统计的ceb p-值基础的参数假设可能无效。因此，基于独立性和/或参数预设的方法可能会拒绝零假设，即使设计的实验不支持拒绝零假设(例如，治疗实际上无效)，因为独立性预设与随机化设计不一致和/或参数预设与实际分布不一致。相反，依赖于独立性和/或参数预设的方法可能无法拒绝零假设，即使设计的实验支持拒绝零假设(例如，治疗实际上是有效的)，因为关于临床试用数据的独立性和/或参数预设与随机化设计和测量的性质不一致。简而言之，将标准参数方法应用于随机化研究的数据未能遵循实验的随机化设计，并添加了没有实质性理由的分布预设。此类随机化研究中的参数测试通常将科学的零假设(即，治疗无效)转化为完全不同的统计假设：与实验基本无关的特定参数模型中的参数值等于零。参数方法通常会回答错误的问题。例如，student t-测试回答了以下问题：如果对照组的反应和治疗组的反应是来自两个具有相同总体均值和相同总体方差的正态分布总体的独立随机样本，是否不太可能观察到平均响应的差异与观察到的一样大或更大？但在随机化试用中，对照组和治疗组的反应并不是来自正态分布总体的独立随机化样本，因此回答这个问题并不能说明治疗是否有效。因此，在解释来自随机化试用的数据时，需要有方法来评估零假设(即，治疗无效)，同时遵循临床试用的随机化设计和测量的性质。


技术实现要素：

6.在一些实施例中，本公开涉及使用随机化测试对临床试用数据进行统计分析，在一些优选实施例中，随机化测试遵循实验的随机化设计和数据的非参数性质。特别地，提供了用于非参数分析的系统和方法，其实现非参数测试组合(npcot)以对医学和临床研究实验以及从它们获得的数据进行严格和稳健的分析。如本文所使用的，术语“随机化测试”是指单变量测试、多变量测试，并且包括但不限于npcot用于从多变量观察构建测试。
7.在本公开的各种实施例中，随机化测试被设计为遵循受试者随机化分组，因为它在实践中进行，除了受试者或参与者的非干扰之外没有附加的预设。非干扰是指预设受试者的反应仅取决于指派给该受试者的治疗而不取决于指派给其它受试者的治疗。如本文所使用的，术语“统计p-值”是指在不依赖与本公开前面所述的随机化设计不一致的预设的情况下确定的p-值，而是仅依赖于实际执行的随机化和观察到的数据的p-值。特别地，统计p-值不是基于分布预设确定的，而是基于随机化分配给每个受试者的治疗产生的概率确定
的。例如，确定统计p-值不需要预设受试者的反应是来自更大假设总体的随机样本或反应遵守正态分布。随机化测试尊重临床试用参与者被随机化分配到不同治疗组(例如，药物组和安慰剂组)的方式。在实践中，受试者包括单个总体，部分由可用性定义，部分由纳入和排除标准(例如，以减少人口统计偏差)定义。纳入和排除标准还确保受试者具有研究中的治疗旨在解决的一种或多种病症。该总体可以随机化分为多个组，同时大致平衡各组的特性(例如，各个地点的治疗组和对照组，并平衡组间的性别比例等、招募的时间顺序和研究期以平衡诸如季节性天气或流行病等外部因素)。随机化测试恰当且充分地考虑了多组之间的依赖性。因此，所有概率断言都来自实验或试用中使用的随机化协议。随机化测试的这些属性提高了统计推断的可靠性。特别地，随机化测试解决了基于多项目评估量表的精神病学、神经学和主观临床试用的常见问题，其中通过当前方法(即，逻辑和/或参数)的试用结果(例如，ceb p-值)有时会关于测试治疗的实际有效性产生误导，如上面所讨论的。因此，有时具有误导性的结果可能会增加后续试用失败和错误地放弃开发(例如，可能有效的精神病学)治疗的风险，以及无效治疗被错误地认为有效并推向市场的风险。
8.在一些实施例中，实现本公开的随机化测试的非参数分析系统适用于分析临床试用，包括可能包含离散、有界和有序量表上的测量变量(例如，分数和度量)的临床试用。在一些实施例中，临床试用数据包括一个或多个评估量表的数据。例如，数据结构可以包括来自多个评估量表的响应数据。评估量表可以包括一个或多个评估域(例如，类别或维度)，并且每个评估域可以包括多个评估项(例如，类别内的问题)。随机化测试可以用于评估临床试用数据，包括基于一个或多个评估量表的数据。在一些实施例中，在封闭顺序分析中可以同时评估一个以上的量表。如本文所使用的，“封闭顺序分析”是指涉及在指定的试用序列或试用终点中，特别是在指定的主要试用或试用终点和一个或多个指定的次要试用或试用终点中，以特定次序进行统计评估的分析。例如，如果数据在主要终点上具有统计显著性，那么可以按特定次序测试次要终点。例如，如果主要终点的数据在统计上不显著，那么次要终点可以被认为名义上是积极的，但可能不会用于显示统计显著性。评估量表和/或测试的示例包括临床医生管理的ptsd量表(例如，caps-5)、酒精使用障碍识别测试、卑尔根购物成瘾量表、adhd评定量表、破坏性行为障碍评定量表、als功能评定量表、残疾评定量表、国际合作共济失调评定量表，bush-francis catatonia评定量表、执行功能行为评定清单、rancho los amigos量表、paratonia量表、国际合作共济失调评定量表、berg平衡量表、蒙特利尔认知评估、格拉斯哥结果量表、多伦多西部痉挛性斜颈评定量表、als功能评定量表-修订版、多发性硬化症功能复合评分、斯坦福-比奈智力量表、临床总体印象(cgi)、患者全体印象(pgi)、生活质量(qol)、神经心理损伤量表、wechsler量表、engel癫痫手术结果量表、ballard成熟度评估、耶鲁全球抽动严重程度量表、tourette综合症临床全球印象和shapiro ts严重程度量表，以及高强度(hyperintensities)量表。
9.在一些实施例中，随机化测试通过排除与随机化设计不一致的预设(例如，诸如独立性和/或参数化预设的各种分布预设)来遵循试用的随机化设计。随机化测试允许分析师选择合适的度量来测量在临床和统计学上有意义的改进。例如，在一些实施例中，中位数和/或另一个分位数可能是离散、有界和有序量表上分数和分数变化的更适当的汇总，而不是均值，因为均值隐含地预设测量量表是线性的，而中位数和百分位数对任何序数量表都有意义。此外，在一些实施例中，随机化测试使得能够分析多变量数据(例如，来自每个受试
者的不同类别的响应数据)。在这样的实施例中，数据结构可以包括与多变量数据中的不同变量对应的多个维度。多变量数据可以包括任意相关结构(例如，一些或所有变量之间的相关性)。在一些实施例中，随机化测试使得能够进行多变量分析，同时适当地包括此类相关性。例如，可以将各种单独的caps项目中的每一项作为单独的测量值来提供关于零假设的证据，而不会丢失观察到的单个分数变化所提供的信息。至少出于上述原因，与标准参数方法相比，随机化测试特别有用，标准参数方法在目前的随机化实验设计下缺乏熟悉和习惯之外的实验基础。此外，在一些实施例中，随机化测试包括解决缺失数据的稳健程序。
10.如本公开所述，非参数分析系统提供了一种严格、稳健且有效的方法来测试关于临床试用中许多常见的实际问题的假设。非参数分析系统可能有用，例如，支持药品、诊断和服务产品的销售授权。此类产品的一些非限制性示例包括药物(例如，抗抑郁药和抗精神病药)、医疗设备和非药物疗法(例如，心理疗法和认知行为疗法)。例如，创伤后应激障碍(ptsd)的治疗可以包括药物治疗和定期咨询。可以在本公开的实施例中有用地分析其临床治疗的一些其它非限制性示例包括心理状况或综合征、精神障碍和中枢神经系统(cns)疾病。
11.在一些实施例中，本公开涉及一种非参数分析系统和相关联方法，用于使用临床试用数据测试假设，同时遵循临床试用的随机化设计。临床试用数据可以包括来自治疗例如心理病症、心理综合征、精神障碍、中枢神经系统疾病或其组合的潜在药剂的试用的数据。例如，潜在药剂可能被认为可用于治疗ptsd。如在本公开中使用的，术语“非参数分析系统”可以与术语“非参数分析器”互换地指代。在一些实施例中，非参数分析系统可以包括作为处理电路系统的一部分或耦合到处理电路系统的分配生成器、分配跟踪器和/或组合分析器。在一些实施例中，任何相关联的方法都可以完全或部分地由计算机实现。例如，非参数分析系统可以经由处理电路系统使用分配生成器生成多个治疗分配。在一些实施例中，组合分析可以由组合分析器使用处理电路系统来执行。
12.在一些实施例中，可以在没有约束或标准的情况下随机生成治疗分配(例如，基于伪随机化数生成器)。在一些实施例中，可以生成治疗分配，其概率与来自临床试用数据的受试者最初指派给治疗组的方式相当(例如，具有类似于原始指派的约束和/或平衡标准)。在一些实施例中，生成治疗分配同时维持与临床试用数据中的组大小相当的组大小(例如，使用没有分层因素的随机化方案)。在一些实施例中，治疗分配是通过执行与用于将受试者分配到原始治疗组的算法相当的算法来生成的。在一些实施例中，治疗分配是通过执行用于将受试者指派到原始治疗组的程序(例如，软件)来生成的。可以使用本公开中描述的任何技术或技术的任何组合来生成治疗分配。
13.在一些实施例中，本公开的非参数分析系统接收临床试用数据，包括数据结构，并生成数据结构的多个版本(例如，基于数据结构的多个治疗分配)。在一些实施例中，数据结构包括多变量数据。随机化测试被设计为正确处置多变量数据(例如，多项目评估)。在一些实施例中，生成多个治疗分配使得能够分析多变量数据，同时减少或最小化信息损失。数据结构的组成部分可以对应于多变量数据的变量。例如，数据结构可以是向量和/或标量的集合，每个向量和/或标量对应于临床试用中的受试者，每个向量分量包括对关注标准的测量，以及指示受试者接受的治疗的分量。在一些实施例中，在减少信息损失的同时分析多变量数据包括确定多变量数据的变量的重要性权重。例如，与第二变量的测量数据的变化相
比，第一变量的测量数据的变化可能与临床试用中治疗的效果更相关。通过减少信息损失，每个变量的重要性(例如，对于统计显著性)可以被确定和/或指派对应的统计权重。
14.在一些实施例中，临床试用数据可以包含在第一数据结构中，其中第一数据结构基于治疗水平被组织成多个组。在一些实施例中，临床试用数据包括从在一个或多个研究位置(即，地点)的试用收集的数据，并且多个组基于该一个或多个位置被进一步组织。一种或多种治疗水平可以包括但不限于治疗强度、治疗剂量和/或治疗频率。可以针对症状或综合征表现的频率和强度单独收集某些量表的结果。这样的频率和强度评估可以被视为临床试用数据内的独立变量。在一些实施例中，当确定治疗水平时，同时评估生物标志物和其它信息。在一些实施例中，数据结构包含与临床试用中的受试者对应的数据。受试者可能已经被组织成多个组。在优选实施例中，受试者已基于临床试用中指派的治疗或治疗水平分组。在一些实施例中，与多个组中的每个组中的每个受试者对应的临床试用数据仅取决于指派每个受试者的每个组的治疗水平。在一些实施例中，第一数据结构在接收临床试用数据之前被组织。基于治疗水平组织成多个组的该第一数据结构可以被称为具有相关联组的观察数据。在一些实施例中，非参数分析系统包括，作为随机化测试的一部分，基于治疗水平在多个组中组织观察到的数据。多个组中的至少一个组可以被指派作为对照组的状态。如在本公开中使用的，对照组是指经历参考治疗或治疗水平的组。如在本公开中使用的，参考治疗是指指定为基线以与临床试用的结果进行比较的治疗或治疗的任何组合。例如，如果治疗针对新药物或活性成分，那么可以给予对照组安慰剂而不是新药物，以用作新药物或活性成分的参考治疗水平。在另一个实施例中，用参考剂量的新药物或活性成分治疗对照组以用作参考治疗水平。在一些实施例中，每个对照组根据关注的标准具有对应的参考治疗水平。在一些实施例中，参考治疗水平可以包括用作临床试用参考点的治疗水平的任何组合。为简单起见，数据结构中基于治疗水平组织的组，包括任何参考治疗水平，在本公开中可互换地称为组或治疗组。治疗组和对照组可以统称为组或治疗组。
15.在一些实施例中，临床试用数据包括序数数据，并且生成多个治疗分配使得随机化测试能够在评估来自临床试用数据的结果的统计显著性(如果有的话)和/或基于临床试用数据测试药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性时正确地处置序数数据。在这样的实施例中，临床试用数据可以包括来自临床试用中的受试者针对一个或多个标准的测量数据和/或分类响应数据。在一些实施例中，多变量数据的变量可以对应于多个标准。在一些实施例中，数据结构的组成部分可以对应于多个标准。例如，响应数据可以包括受试者对具有多个问题的问卷的响应，每个问题例如针对单独的标准或标准的组合。一些示例性问题包括但不限于关于以下方面的问题：(a)受试者的障碍或状况，(b)受试者的状态(包括身体、精神或其它状态)，(c)存在任何症状，(d)一种或多种症状的严重程度，和/或(e)它们的任何组合。响应数据可以包括在包括试用之前、期间和之后在内的多种情况下对问卷的响应。例如，多变量数据的数据结构可以包括与临床试用中受试者对应的多个标准的基线比较数据。如本文所使用的，在一些实施例中，基线比较数据基于临床试用中或之前的先前时间点的数据与临床试用中或之后的不同时间点的数据之间的比较。基线比较数据可以包括连续量表、离散量表和/或对多个标准的分类响应的值。
16.在一些实施例中，作为随机化测试的一部分，非参数分析器可以包括，在接收临床试用数据之前选择测试统计或多个测试统计用于比较不同的组。在统计分析之前选择测试
统计可以避免或减少临床试用数据分析中的偏差。测试统计的一些非限制性示例可以包括：(a)中位数，(b)均值，(c)基于协方差分析(ancova)的最小二乘均值，(d)基于混合效应模型重复测量的最小二乘均值(mmrm)、(e)百分位数，以及(f)分布之间差异的其它测量，诸如kolmogorov-smirnov距离。例如，在治疗组和对照组的情况下，测试统计可能是两组之间中位数的差异。此测试统计对于为每个组测量的序数数据(例如，在李克特(likert)量表上)可能是敏感的。在一些实施例中，当比较基于mmrm的最小二乘均值时，mmrm可能与临床研究中用于主要功效分析的mmrm相似。在一些实施例中，当基于ancova比较最小二乘均值时，协变量的一些非限制性示例包括基线值、地点、性别、种族和年龄的协变量。
17.在一些实施例中，作为随机化测试的一部分，非参数分析系统可以执行临床试用数据的一个或多个敏感性分析。在一些实施例中，随机化测试可以用于确定基于临床试用数据的结果是否至少部分归因于治疗的副作用，包括在执行敏感性分析时。例如，副作用可以包括习惯形成作用，诸如由于治疗而导致的成瘾或其它强化特性。在一些实施例中，随机化测试可以用于确定基于临床试用数据的结果是否至少部分归因于外部因素，包括在执行敏感性分析时对临床试用进行揭盲。
18.在一些实施例中，生成多个治疗分配使得能够在不减少数据结构的组成部分的情况下分析临床试用数据。在一些实施例中，在不减少组成部分的情况下分析临床试用数据包括确定数据结构的组成部分的重要性权重。例如，数据结构的第一组成部分可能比数据结构的第二组成部分与处理结果更相关。通过不减少组成部分，每个组成部分的重要性(例如，对于统计显著性)可以被确定和/或指派对应的统计权重。在一些实施例中，生成多个治疗分配包括生成临床试用数据的治疗分配的一部分，其可以表示临床试用数据的潜在治疗分配。例如，治疗分配的一部分可以根据蒙特卡罗方法生成，其可以表示受试者的足够的潜在治疗分配。在一些实施例中，非参数分析系统在生成多个治疗分配时将数据结构重组成另外的多个组而不考虑作为对照组的治疗水平或状态。在一些实施例中，非参数分析系统生成每个治疗分配以用于随机化测试。附加地或替代地，在一些实施例中，非参数分析系统生成并随后存储治疗分配以用于随机化测试。例如，处理电路系统可以将治疗分配存储在存储器中作为生成受试者治疗分配的一部分。治疗分配优选地由与第一数据结构具有相同大小但受试者数据被组织成与原始临床试用数据不同的组的数据结构来表示。
19.在一些实施例中，可以使用随机化方案生成多个治疗分配。在优选实施例中，随机化方案与生成临床试用的原始组的方案相同或相似。在非限制性示例中，在开始临床试用之前，受试者最初可能已经使用第一随机化方案分配到治疗组中，其中受试者具有被指派到治疗的第一概率(即，指派概率)。例如，基于第一随机化方案的属性，指派概率最初对于每个组都是等概率的。在这个示例中，第一随机化方案可能被设计为通过在特定块大小的块(例如，8个受试者的块大小)中分配受试者来提供平衡的组(i)。第一随机化方案可以包括(ii)一组参数和(iii)平衡标准。第一随机化方案可能已经(iv)使用第一计算机程序(例如，用于将受试者随机化分配到组中的专有软件)执行。使用随机化方案时，属性(i)-(iv)可能会影响指派概率。对于这个非限制性示例，在一些实施例中，不同的随机化方案可以包括与来自第一随机化方案的(i)-(iv)不同的属性。因此，不同的随机化方案可能不具有与第一随机化方案相当的指派概率。对于这个非限制性示例，在一些实施例中，类似的随机化方案可以包括来自第一随机化方案的一个或多个属性(i)-(iv)和不同的属性。特别地，相
似的随机化方案可以提供具有与第一随机化方案相当的指派概率(例如，在两个组中的一个中为52％)的平衡组。对于这个非限制性示例，在一些实施例中，相同的随机化方案可以包括属性(i)-(iv)中的大多数(例如，(i)-(iii))。特别地，相同的随机化方案可以提供具有与第一随机化方案大致相同的指派概率(例如，在两个组中的一个中为50.1％)的平衡组。平衡组可能导致包括不同的个体受试者。
20.在一些实施例中，将数据结构重组成另外多个组可以包括应用约束(例如，用于减少人口统计偏差)作为随机化方案的一部分。在一些实施例中，重组包括按照包括约束的随机化方案执行组算法以基于预选标准形成平衡组。预选标准的一些非限制性示例包括组大小和人口分布(例如，年龄、国籍、种族和/或性别)。例如，第一数据结构可以基于在进行临床试用之前使用按照包括第一标准的第一随机化方案的第一组算法对受试者进行分组来组织。例如，组大小可以优选地被限制为基于治疗水平匹配多个组的大小。分配生成器(例如，经由处理电路系统)可以执行第一组算法，其标准与第一标准中的一些或全部匹配以形成不同的组，而不考虑临床试用中的相应治疗或相应治疗水平(例如，以匹配组大小和/或人口分布)。
21.在一些实施例中，非参数分析系统基于总体概率和作为随机化测试的一部分的多个治疗分配来确定临床试用结果的统计显著性。随机化测试可以评估基于多个治疗分配的临床试用结果的统计显著性，而不包括表征参数统计分析的分布预设。在一些实施例中，非参数分析系统生成足够多的治疗分配以实现预期的精度、功效和/或显著性的统计水平。在一些实施例中，非参数分析系统在基于临床试用数据确定结果的统计显著性和/或基于临床试用数据测试药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性时基于数据结构和数据结构的多个治疗分配中的每一个生成总体概率。例如，总体概率可以包括或者是统计p-值。
22.在一些实施例中，基于数据结构和多个治疗分配生成总体概率保留了总体概率的方向性。在这样的实施例中，保持方向性可以使随机化测试能够确定包括或者是统计p-值的统计总体概率。总体概率可以用于评估是否拒绝零假设。例如，总体概率可以是统计p-值。具有较低的统计p-值可能是拒绝零假设的充分证据(例如，取决于监管机构)。在一些实施例中，非参数分析系统在生成总体概率时，执行组合分析作为随机化测试的一部分，以根据测量的各个维度的测试统计构建总体测试统计，并使用多个治疗分配确定总体概率。构建总体测试统计可以包括比较第一数据结构的不同组之间的测试统计和/或可以包括比较多个治疗分配的不同组之间的测试统计。在一些实施例中，非参数分析系统在不同时间多次执行组合分析。例如，随机化测试可以包括对在不同时期和/或在不同治疗持续时间后收集的数据执行组合分析以测量给定响应随时间的变化。一些重要时间包括但不限于：(a)在试用前，(b)在试用期间的关键里程处(例如，在试用开始、试用中点和试用结束时)，以及(c)在试用后的不同时间。
23.在一些实施例中，本公开的非参数分析系统在执行组合分析以生成总体概率时，(i)确定数据结构的每个组成部分的测试统计和用于组间比较的多个治疗分配，(ii)确定每个测试统计的经验概率，(iii)组合经验概率，以及(iv)基于组合的经验概率生成总体概率。在一些实施例中，非参数分析系统确定对应于第一数据结构的组成部分和多个治疗分配的测试统计。例如，测试统计可能涉及比较数据结构的每个组成部分和跨多个治疗分配的中位数。在一些实施例中，经验概率是基于对测试统计的排序来确定的。在一些实施例
中，本公开的非参数系统分析器在组合经验概率时将组合函数应用于经验概率。组合函数的一些非限制性示例可以包括fisher组合函数、liptak组合函数、stouffer组合函数或其某种组合。例如，组合函数可以是fisher组合函数，在一些实施例中，随机化测试涉及在接收临床试用数据之前选择组合函数。
24.在一些实施例中，临床试用中的一个或多个受试者的一些数据可能缺失。例如，在caps-5研究中，受试者可能没有回答特定问题，从而导致缺少响应数据。本公开的非参数分析系统跟踪在多个治疗分配的每一个中哪些组包含受试者。在一些实施例中，非参数分析系统在生成多个治疗分配时跟踪哪些组包含受试者。本公开的非参数分析系统然后可以基于受试者的跟踪来组织组合的经验概率。例如，非参数分析系统可以根据多个治疗分配中的每一个中包含受试者的组对组合的经验概率进行分类。非参数分析系统然后计算用于比较分类的组合经验概率的测试统计。
25.在一些实施例中，非参数分析系统在计算测试统计时可以对每个分类的组合经验概率应用变换。例如，非参数分析系统可以比较分类组合经验概率的对数或其它合适形式。在一些实施例中，非参数分析系统在计算测试统计时可以计算hodges-lehmann-sen估计量用于比较。在一些实施例中，测试统计测量由于与受试者相关联的临床试用数据的缺失部分引起的总体概率的变化。在一些实施例中，当分析生存数据时，测试统计考虑删失(censoring)，诸如左删失、区间删失或右删失。在一些实施例中，非参数分析系统在跟踪哪些组包含受试者时，针对多个治疗分配中的每一个生成包括每个组的受试者的映射。替代地，在一些实施例中，本公开的非参数分析系统在跟踪哪些组包含每个受试者时存储包含每个受试者的组的标识符以用于多个治疗分配中的每一个。
26.在一些实施例中，非参数分析系统可以基于由于与受试者相关联的临床试用数据的缺失部分而导致的一个或多个测试统计的变化对受试者进行排名。附加地或替代地，非参数分析系统可以基于受试者的跟踪来插补(impute)与每个受试者相关联的缺失的临床试用数据。例如，通过跟踪哪些组包含受试者，可以为每个组确定由于缺失与受试者相关联的临床试用数据造成的影响，并且可以插补缺失的临床试用数据。在一些实施例中，缺失的数据可以基于在试用之前、期间或之后的不同时间多次跟踪受试者来插补。
27.在一些实施例中，随机化测试可以用于评估临床试用的结果以确定一项或多项未来临床试用的设计方面。例如，随机化测试可以用于确定在未来的临床试用中应如何减少或增加第一次临床试用的规模。在一些实施例中，随机化测试可以用于评估临床试用的中期结果，以在适应性临床试用中重新设置和/或调整组大小。例如，在一些实施例中，可以在临床试用期间使用随机化测试来评估组大小和/或由于适应性临床试用中不断变化的情况而导致的治疗方案的效果。因此，在进行中的试用期间可能会调整组的大小和/或数量或治疗水平。针对α-支出的示例技术(例如，第一阶段α＝0.005)包括但不限于：(i)设计的方法，(ii)wang&tsiatis方法，(iii)pocock设计方法，(iv)o'brien&fleming方法，以及(v)lan&demets方法。
28.在一些实施例中，随机化测试可以用于评估在临床试用中研究的一种或多种治疗的安全性。例如，随机化试用可以用于评估在临床试用的受试者中可能观察到的毒性、发病率或其它不良结果是否是由治疗引起的。例如，不恰当的统计评估(例如，基于分布预设)可
能被用于不当支持(例如，基于无效的p-值建立所称的毒性)。如本公开所述的随机化试用可以用于显示支持不同结果的适当证据(例如，所称毒性不存在或太小而不会产生有害影响)。
附图说明
29.根据一个或多个不同的实施例，参考以下各图描述了本公开。附图仅出于说明的目的而提供并且仅描绘示例实施例。提供附图是为了促进对本文公开的概念的理解，并且不以任何方式限制这些概念的广度、范围或适用性。还应该注意的是，为了清楚和便于说明，附图不一定按比例绘制。
30.图1示出了根据本公开的一些实施例的分析临床试用数据的系统的说明性示例；
31.图2示出了根据本公开的一些实施例的分析临床试用数据的系统的说明性框图；
32.图3示出了根据本公开的一些实施例的用于分析临床试用数据的系统的说明性框图；
33.图4示出了根据本公开的一些实施例的生成临床试用受试者的治疗分配的系统的说明性框图；
34.图5示出了根据本公开的一些实施例的临床试用受试者的治疗分配的说明性示例；
35.图6示出了根据本公开的一些实施例的包含具有数据缺失部分的临床试用数据的数据结构的说明性示例；
36.图7示出了根据本公开的一些实施例的包含具有数据缺失部分的临床试用数据的治疗分配的数据结构的说明性示例；
37.图8a和8b(在下文中统称为图8)各自示出了根据本公开的一些实施例的用于分析临床试用数据的说明性过程的流程图；
38.图9a和9b(在下文中统称为图9)各自示出了根据本公开的一些实施例的用于生成临床试用受试者的治疗分配的说明性过程的流程图；
39.图10示出了根据本公开的一些实施例的用于生成总体概率的说明性过程的流程图；
40.图11示出了根据本公开的一些实施例的用于分析临床试用数据的说明性过程的流程图；
41.图12示出了根据本公开的一些实施例的用于考虑或插补与受试者相关联的缺失临床试用数据的说明性过程的流程图；
42.图13示出了根据本公开的一些实施例的用于跟踪包含与缺失的临床试用数据相关联的受试者的组的说明性过程的流程图；
43.图14示出了根据本公开的一些实施例的比较随机化测试的说明性度量的示例表；
44.图15示出了根据本公开的一些实施例的比较随机化测试的说明性度量的示例表；
45.图16-24示出了根据本公开的一些实施例的可以是随机化测试的一部分的说明性阶段；
46.图25-26示出了根据本公开的一些实施例的，在没有和有与最初将受试者指派到治疗组相同的随机化方案的情况下比较随机化测试的说明性度量的示例表；
47.图27示出了根据本公开的一些实施例的用于基于临床试用数据确定结果的统计显著性的说明性过程的流程图；
48.图28示出了根据本公开的一些实施例的，比较基于随机化的测试与多重插补相结合的说明性度量的示例表。
具体实施方式
49.一般技术和定义
50.除非本文另有定义，否则本技术中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
51.除非另有说明，否则本公开的实践将在医学和临床研究中采用合适的非参数统计和数据分析技术，这些技术在本领域的技术范围内。此类技术在包括以下的文献中有更详细的解释：pesarin f、salmaso l.permutation tests for complex data.theory,applications and software.chichester:john wiley&sons公司(2010):第四章,“the nonparametric combination methodology”第117-175页；arboretti，r.等人。“test statistics in medical research:traditional methods vs multivariate npc permutation tests”。urology 2015；85(2):130-136.doi:10.5301/uro.5000117；rosenberger,wf,uschner,d,wang,y.randomization:the forgotten component of the randomized clinical trial.statistics in medicine.2019；38:1-12.https://doi.org/10.1002/sim.7901。上述公开中的每一个在此通过引用整体明确地并入本文。
52.术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
53.在术语“例如(e.g.)”或“例如(for example)”之后的任何(一个或多个)示例并不意味着穷尽或限制。
54.除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。
55.冠词“一”和“该(the)”在本文中用于指代冠词的一个或多个(即，至少一个)语法对象。举例来说，“一元素”是指一个元素或多于一个元素。如本文所使用的，修饰在本公开中描述或在本公开的方法中使用的参数、计算或测量的量的术语“约”是指例如可以通过用于统计评估的典型测量和/或处理程序；通过这些程序中的无意错误可能发生的在数值量上的变化。术语“约”还包括由于医学和临床实验中的不同条件而不同的量。无论是或未被术语“约”修饰，这些段落包括与量的等同形式。在本文中提及“约”值或参数还包括(并描述)针对该值或参数本身的实施例。例如，提及“约x”的描述包括“x”的描述。数值范围包括定义范围的数字。
56.定义
57.除非另有说明，否则以下术语应理解为具有以下含义：
58.术语“患者”、“受试者”、“参与者”和“个体”在本文中可互换使用，并且指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人类、灵长类动物、家畜动物(包括牛、猪、骆驼等)、伴侣动物(例如，犬科动物、猫科动物等)、动物园动物和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)，以及用于研究的其它动物(例如，兔子)。
59.术语“治疗”是指用于试图补救特别是源于病症、综合征、障碍或疾病的健康问题的任何形式的疗法或疗法的组合。
60.术语“对照组”是指进行参考治疗的组。
61.术语“参考治疗”是指指定为用于比较或评估研究治疗的基线的治疗或任何治疗组合。
62.术语“多变量”和“多维”在本文中可以互换使用并且是指具有多个变量。术语“多变量数据”是指针对个体集合的多个变量的一组测量。
63.除非另有说明，否则本公开中使用的术语“随机”是指在受到特定约束和/或标准的情况下好像偶然发生的事件。
64.术语“治疗分配”是指将受试者随机指派至包括与受试者对应的数据的治疗、治疗水平和/或治疗组。
65.术语“随机化测试”是指单变量测试、多变量测试，并且包括但不限于npcot以从多变量观察构建测试。
66.术语“封闭顺序分析”是指涉及在指定的试用序列或试用终点中，特别是在指定的主要试用或试用终点和一个或多个次要试用或试用终点中，以特定次序进行统计评估的分析。
67.术语“测试统计”是指从用于统计测试(例如，零假设测试)的样本(即，统计)导出的量。
68.术语“p-值”是指在预设关注的零假设为真的情况下，对于介于0和1之间的每个x，其概率(pr)不超过不超过x的值(x)的随机变量(x)的观察值。即，p-值是随机变量x的观察值，如果零假设为真，那么对于0和1之间的所有x，pr(x≤x)≤x。
69.术语“基于共同估计的p-值”或“ceb p-值”是指基于典型预设计算的标称p-值，其通常与临床试用的随机化设计不一致。
70.术语“统计p-值”是指在不包括与临床试用的随机化设计不一致的预设的情况下确定的p-值。即，统计p-值基于治疗的随机化分配产生的概率确定pr(x≤x)。
71.本文描述的每个实施例可以单独使用或与本文描述的任何其它实施例组合使用。
72.概述
73.本公开在其各种实施例中涉及临床数据分析和遵循实验的随机化设计的系统，并且更特别地，涉及非参数分析、系统和相关联方法，包括用于分析来自治疗试用和研究实验的临床数据的随机化测试，在一些实施例中，包括侧重于尝试治疗精神病、睡眠、疼痛和神经障碍的试用和实验。
74.本公开的各种实施例的详细描述
75.图1示出了根据本公开的一些实施例的非参数化地分析临床试用数据104的系统100的说明性示例。系统100包括非参数分析器102、临床试用数据104和各种输出数据106-110。非参数分析器102包括随机化测试的实现。临床试用数据104可以包含在数据结构中，其中数据结构基于治疗水平被组织成多个组。临床试用数据104可以包括来自治疗各种病症、疾病和障碍的潜在药剂的试用的数据，这些病症、疾病和障碍包括心理病症、心理综合征、精神障碍、中枢神经系统疾病或其组合。例如，潜在药剂可以用于治疗ptsd。非参数分析器102接收临床试用数据104。非参数分析器102可以执行随机化测试以便生成受试者排名数据106、插补数据108和/或基于分配数据110的统计显著性(在下文中为简洁起见称为统计显著性数据)。受试者排名数据106可以用于基于与相应受试者相关联的缺失数据的影响
来对受试者进行排名。插补数据108可以用于插补缺失数据。统计显著性数据110可以包括总体概率(例如，统计p-值)。例如，统计显著性数据110可以用于评估临床试用数据104的零假设。
76.图2示出了根据本公开的一些实施例的非参数化地分析临床试用数据202的系统200的说明性框图。在一些实施例中，系统200可以包括或者是系统100。系统200包括非参数分析器204。非参数分析器204包括或可以耦合到分配生成器206、组合分析器210和分配跟踪器214。在一些实施例中，组件206、210和214可以是包括在非参数分析器204中的处理电路系统的一部分或耦合到该处理电路系统。非参数分析器204使用分配生成器206生成数据分配208。数据分配208包含临床试用数据202的治疗分配。数据分配208可以包括临床试用数据202。数据分配208可以在组合分析器210和/或分配跟踪器214中用作随机化测试的一部分。组合分析器210处理分配数据208(例如，经由处理电路系统)并生成统计显著性数据212。如前所述，统计显著性数据212可以用于评估基于临床试用数据202的零假设。分配跟踪器214可以使用分配数据208来跟踪治疗分配的哪些组包含一个或多个受试者，其中一个或多个受试者的一些临床试用数据缺失。分配跟踪器214可以基于受试者的跟踪生成受试者排名数据216和插补数据218。受试者排名数据216可以用于根据相关联缺失数据对统计显著性的影响(例如，多次分配的总体概率的变化)对与缺失数据相关联的受试者进行排名。作为随机化测试的一部分，分配跟踪器214可以基于跟踪受试者来插补缺失数据(例如，以便填充缺失数据)。
77.图3示出了根据本公开的一些实施例的用于分析临床试用数据的系统300的说明性框图。在一些实施例中，系统100和/或系统200可以包括系统300中的任何一个或全部。虽然图3将系统300显示为包括多个单独组件和配置，但在一些实施例中，系统300的任何数量的组件可以被组合和/或集成为一个设备。系统300包括非参数分析器304，其中非参数分析器304可以耦合到通信网络302，通信网络302被配置用于接收数据并将数据传输到远程服务器。例如，非参数分析器304可以从通信网络302接收临床试用数据并且在执行随机化测试之后传输任何结果数据。通信网络302可以包括互联网和/或任何其它合适的有线和/或无线通信路径、网络和/或网络组。应当注意的是，非参数分析器304可以经由通信网络302耦合到计算装备。
78.非参数分析器304包括处理电路系统308、存储器316和输入/输出(i/o)路径318。处理电路系统308包括分配生成器310、分配跟踪器312和组合分析器314。虽然系统300被示为一种配置，但是应该注意的是，系统300可以是任何其它合适的配置。在一些实施例中，系统300是托管应用(例如，随机化测试的实现)的远程服务器。在一些实施例中，非参数分析器304与通过通信网络302耦合的计算设备一起工作以以分布式或协作方式实现本文描述的某些功能。如本文所指，处理电路系统应理解为表示基于一个或多个微处理器、微控制器、数字信号处理器、可编程逻辑设备、现场可编程门阵列(fpga)、专用集成电路(asic)等的电路系统，并且可以包括多核处理器(例如，双核、四核、六核或任何合适数量的核)。在一些实施例中，处理电路系统可以分布在多个单独的处理器上，例如，多个相同类型的处理器(例如，两个intel core i9处理器)或多个不同的处理器(例如，一个intel core i7处理器和一个intel core i9处理器)上。
79.存储器316可以是电子存储设备。如本文所指，短语“存储器”、“电子存储设备”或“存储设备”应理解为表示用于存储电子数据、计算机软件或固件的任何设备，诸如随机存取存储器、只读存储器、硬驱动器、光驱动器、固态设备、量子存储设备或任何其它合适的固定或可移动存储设备，和/或其任何组合。系统300的其它组件的存储器316和/或存储装置可以用于存储各种类型的数据，包括元数据。也可以使用非易失性存储器(例如，启动引导例程和其它指令)。基于云的存储装置可以用于补充存储器316或代替存储器316。在一些实施例中，处理电路系统308执行存储在存储器(例如，存储器316)中的应用(例如，随机化测试)的指令。具体而言，处理电路系统308可以由应用指示以执行本文讨论的功能。在一些实施例中，由处理电路系统308执行的任何动作可以基于从应用接收到的指令。例如，应用可以被实现为软件或一组可执行指令，其可以存储在存储器316中并由处理电路系统308执行。
80.在基于客户端/服务器的实施例中，处理电路系统308可以包括适合于与应用服务器(例如，非参数分析器304)或其它网络或服务器通信的通信电路系统(例如，i/o路径318)。用于执行本文描述的功能的指令可以存储在应用服务器上。通信电路系统可以包括用于与其它装备或任何其它合适的通信电路系统通信的电缆调制解调器、以太网卡或无线调制解调器。这样的通信可以涉及互联网或任何其它合适的通信网络或路径(例如，通信网络302)。
81.非参数分析器304可以经由i/o路径318中的一个或多个传输和接收内容和数据。i/o路径318可以是或包括合适的通信电路系统。例如，i/o路径318可以包括被配置为经由通信网络302传输和/或接收临床试用数据和概率数据的通信端口。处理电路系统308可以用于使用i/o路径318发送和接收命令、请求和其它合适的数据。
82.图4示出了根据本公开的一些实施例的生成临床试用数据分配402的系统400的说明性框图。临床试用数据402包含试用中多个受试者的受试者数据404。受试者数据404可以包括具有临床试用中每个受试者的多变量数据的数据结构。受试者数据404可以被组织成组(例如，基于治疗水平)。在一些实施例中，多变量数据的变量可以对应于多个标准。在一些实施例中，数据结构的组成部分可以对应于多个标准。受试者数据404可以包括针对多个标准的临床试用中每个受试者的测量数据和/或分类响应数据(例如，受试者1响应数据)。例如，受试者数据404的响应数据可以包括受试者对具有多个问题的问卷的响应，每个问题针对单独的标准或标准的组合。一些示例性问题包括但不限于关于以下方面的问题：(a)受试者的障碍或状况，(b)受试者的状态(包括身体、精神或其它状态)，(c)存在任何症状，(d)一种或多种症状的严重程度，和/或(e)它们的任何组合。
83.分配生成器406可以基于受试者数据404生成临床试用数据402的分配。例如，分配生成器406可以重组组，包括，在优选实施例中，根据在临床试用数据402中组织组时应用的随机化方案交换受试者。例如，分配生成器406可以随机选择受试者而不考虑组织的组以形成包含不同受试者分组的分配。可以在分配生成器406中实现任何合适的技术来生成数据分配408。分配数据408包含临床试用数据分配402并且可以包括临床试用数据402。
84.图5示出了根据本公开的一些实施例的临床试用数据分配的说明性示例。数据结构502-506各自包含临床试用数据(例如，临床试用数据402)的分配。数据结构502-506可以是临床试用数据的示例分配(例如，数据分配408)。虽然下文涉及数据结构502，但应注意可以类似地描述任何分配。数据结构502包含如图所示的三组临床试用数据的第一分配。在第
一分配中，受试者1-9连同他们对应的试用数据，按照与临床试用数据不同的次序放置在组a-c中。例如，508处的组a包含受试者1、4和7，以及对应的试用数据。分配生成器406可以根据需要生成尽可能多的分配以供在随机化测试中使用。优选地，数据分配408不包括重复(例如，以节省存储空间)。但是，随机化测试可能允许重复分配。在一些实施例中，分配生成器406可以生成临床试用数据的潜在分配的一部分。例如，可能的分配的一部分可以根据可以表示临床试用数据的多个可能分配的蒙特卡罗模型来生成。
85.图6示出了根据本公开的一些实施例的包含具有缺失数据部分的临床试用数据的数据结构600的说明性示例。图7示出了根据本公开的一些实施例的具有缺失数据部分的临床试用数据的分配的说明性示例。图6和图7将填充的数据单元格指示为阴影，并且将空白单元格指示为缺失数据。数据结构600包括组602(例如，组a-c)、受试者标签606(例如，受试者1-9)和变量604(例如，x
1-x5)。组602的受试者均匀分布在组a-c之间。应当注意的是，在一些实施例中，组不需要具有相同的大小。每个受试者都有相关联的数据列，如前所述，它可以是数据向量。列中的每个单元格对应于604处的变量。如数据结构600中所示，受试者2、6和9具有缺失数据部分。参考图7，数据结构702以与数据结构600相同的方式分组。数据结构704示出了数据结构600的分配。并排显示数据结构702和704以进行比较。特别地，受试者2、6和9在704和702处处于不同的组中。受试者2、6和9的缺失与其对应受试者一起移动，并可能影响使用数据分配的随机化测试中生成的任何概率。
86.图8a和8b(即，图8)各自示出了根据本公开的一些实施例的用于分析临床试用数据的说明性过程的流程图。图8a示出了用于分析临床试用数据的说明性过程800的流程图。在802处，接收临床试用数据。临床试用数据可以包括具有多变量数据的数据结构。如前所述，临床试用数据可以基于治疗水平和/或其它标准组织成多个组。组中的一个或多个可以指派为对照组。例如，一个组可能已被给予安慰剂，以便该组充当治疗水平的基线参考。在804处，使用数据结构生成多个分配。在806处，基于总体概率和多个治疗分配确定临床试用数据的统计显著性。图8b示出了用于分析临床试用数据的说明性过程810的流程图。在812处，接收到临床试用数据。临床试用数据可以包括具有多变量数据的数据结构。如前所述，临床试用数据可以基于治疗水平和/或其它标准组织成多个组。组中的一个或多个可以指派为对照组。例如，一个组可能已被给予安慰剂，以便该组充当治疗水平的基线参考。在814处，使用数据结构生成多个分配。在816处，数据结构针对每个分配重组成更多的组，同时维持适合于基于临床试用数据评估结果的统计显著性和/或基于临床试用数据测试药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的组大小。
87.图9a和9b(在下文中统称为图9)各自示出了根据本公开的一些实施例的用于生成临床试用受试者的治疗分配的说明性过程的流程图。图9a示出了用于生成临床试用数据的治疗分配的说明性过程900的流程图。在902处，对临床试用数据执行组算法。在904处，将数据结构重组成与临床试用数据不同的组(例如，使用组算法)。可以根据预选标准执行重组以平衡组。优选地，所使用的组算法具有与用于组织原始临床试用数据中的组的标准匹配的一个或多个预选标准。在906处，基于组的重组生成多个治疗分配。图9b示出了用于生成临床试用数据的治疗分配的说明性过程910的流程图。在912处，使用随机化方案生成治疗分配。在914处，对临床试用数据执行分组算法(例如，使用随机化方案)。在916处，数据结构被重组成与临床试用数据不同的组。可以根据预选标准执行重组以平衡组。优选地，所使用
5问卷的反应，该问卷包含20个独立测量强度和频率的问题。在标准做法下，强度和频率通常被添加到单一的严重程度测量中，这会丢失信息。替代地，可以使用如图14-15中所示的随机化测试单独考虑强度和频率。以下包括用于比较的标准参数方法(标记为sap)的结果。图14示出了随机化测试变体的说明性度量。表1410包括基于严重程度的结果(即，维度为20)。在表1400中，列1402标识随机化测试的不同变体(在列1402处标记为npc)。在列1404处，示出了说明性p-值，用于比较sap和随机化测试的变体。表1410包括使用强度和频率的单独测量的结果(即，维度为40)。在表1410处，列1412-1414示出了在指示数量的多重插补(mi)之后随机化测试的说明性p-值结果。图15示出了随机化测试的说明性度量。在表1500处，列1502标识随机化测试的变体(在1502中标记为npc)。在列1504处，示出了与各种技术相比的说明性p-值。在表1510处，列1512-1514示出了在指示数量的多重插补(mi)之后随机化测试的说明性p-值结果。
93.图16-24示出了根据本公开的一些实施例的可以是随机化测试的一部分的说明性阶段。在一些实施例中，临床试用数据可以包括来自关于一个或多个受试者的健康的多个临床评估的混合数据。现在参考图16，数据结构1600包括说明性混合数据。一些评估可以包括多个评估项目，并且可以被组织成具有对应度量的评估域(例如，临床评估量表)。例如，评估1602包括域1604。域1604又包括项目1606。应当注意的是，数据结构1600图示了一种可能的组织并且可以包括不同的数据组织。数据结构1600可以包括来自单个评估或可能用于单个项目的数据。随机化测试仍可以用于分析此类数据。随机化测试可以用于分析来自不同组织级别的临床评估的混合数据。在非限制性示例中，随机化测试可以用于分析每个域的临床试用数据、域内的项目、不同的临床评估或其某种组合。
94.在一些实施例中，使用随机化测试分析来自临床评估的项目以确定基于比较受试者组的总体概率(例如，统计p-值)。例如，受试者组可以是临床试用中的治疗组和对照组。现在参考图17，提供了包括临床试用数据1702的数据结构。在1710处，npcot被用作说明性过程来分析临床试用数据1702。在1712处，使用npcot生成单个p-值。
95.图18示出了根据本公开的一些实施例的说明性npcot过程的第一阶段。在一些实施例中，随机化测试包括一个或多个组织级别的两个阶段以确定总体概率。第一阶段可以包括生成如本公开中所述的分配作为第一随机化测试的一部分。例如，可以在组织级别分配临床试用数据(例如，在项目级别分配数据)以生成经验概率的数据结构(例如，p-值向量)。提供来自临床试用数据1802的项目1810。项目1810可以是项目1808，或者替代地，可以是来自不同域和/或不同评估的项目。在1812处，项目被随机化分配到治疗分配组中。为每个项目1810生成经验概率1814(例如，p-值)。
96.图19示出了根据本公开的一些实施例的说明性npcot过程的第二阶段。在一些实施例中，作为随机化测试的一部分的第二阶段可以包括组合经验概率(例如，使用组合函数)。例如，提供每个评估项目的经验概率1902。经验概率1902可以是经验概率1814。使用组合函数1904组合经验概率1902。在一些实施例中，作为随机化测试的一部分的第二阶段可以包括基于组合的经验概率生成总体概率。在一些实施例中，作为随机化测试的一部分的第二阶段可以包括第二随机化测试以基于组合的经验概率生成总体概率。例如，在1906处，使用来自1904的组合经验概率执行第二随机化以生成总体概率1908(例如，单个p-值)。在一些实施例中，随机化测试包括确定用于比较组的一个或多个测试统计。在一些优选实施
例中，示例测试统计可以包括或者是每个组的中位数和/或中位数之间的差异。另一个示例测试统计可以包括或者是均值。在一些实施例中，可以为每个评估项目和每个分配确定测试统计。
97.图20示出了根据本公开的一些实施例的包括受试者2002的具有对应数据的说明性数据结构2000。每个受试者2002最初指派了治疗组2004。数据结构2000包括受试者分组的说明性随机分配(例如，在示例迭代2006中)。图21示出了根据本公开的一些实施例的包含评估项目2102的说明性数据结构2100。每个项目2102具有基于原始临床试用数据(例如，临床试用数据1702)的对应测试统计2104。数据结构2100包括多个随机化分配中的每一个的测试统计(例如，示例迭代2106)。
98.图22示出了根据本公开的一些实施例的用于确定经验概率的排名测试统计的说明性数据结构2200。在一些实施例中，测试统计被排名。例如，可以基于对研究治疗的支持程度(例如，结果支持研究的药物活性成分的程度)对测试统计进行排名。在2202处，对第一项到最后一项2204的测试统计进行排名。作为非限制性示例，可以基于关于观察数据的结果排名除以分配数量(例如，生成的分配数量加上观察数据)来计算统计p-值。在一些实施例中，生成更多分配以提高总体概率的精度。应该注意的是，总体概率的精度预期会受到分配数量的限制。例如，对于99次分配，预期的最小p-值可能是0.01。
99.图23示出了根据本公开的一些实施例的说明性数据结构2300，其中经验概率被组合为第二阶段的一部分。在2302-2306处，对所有项目组合经验概率(例如，使用组合函数1904)。为每个随机化分配生成组合经验概率2308。图24示出了根据本公开的一些实施例的说明性数据结构2400，其包括排名的组合经验概率2404。在一些实施例中，组合的经验概率被排名。在优选实施例中，组合的经验概率以类似于测试统计的排名方式被排名。
100.图25-26示出了根据本公开的一些实施例的，在没有和有与最初将受试者指派到治疗组相同的随机化方案的情况下比较随机化测试的说明性度量的示例表。在2500处，在没有相同的随机化方案的情况下使用npcot。列2502列出了各种临床评估项目以及列2504处的对应p-值。在2506处，示出了基于列2504的总体统计p-值。在2600处，npcot与相同的随机化方案和应用的最小化一起使用。列2602列出了临床评估项目以及列2604处的对应p-值。在2606处，示出了基于列2604的总体统计p-值，以与2506处的总体统计p-值进行比较。
101.图27示出了根据本公开的一些实施例的用于基于临床试用数据确定结果的统计显著性的说明性过程2700的流程图。在2702处，作为随机化测试的一部分，基于总体概率和多个治疗分配来确定基于临床试用数据的结果的统计显著性。随机化测试可以基于基于多个治疗分配的临床试用数据评估结果的统计显著性，而不包括表征参数统计分析的分布预设。在一些实施例中，非参数分析系统生成足够多的治疗分配以实现预期的精度、功效和/或显著性的统计水平。在2704处，基于数据结构和数据结构的多个治疗分配中的每一个生成总体概率(例如，当基于临床数据确定结果的统计显著性时)。例如，总体概率可以包括或者是统计p-值。在2706处，组合分析作为随机化测试的一部分执行(例如，当生成总体概率时)，以根据测量的各个维度的测试统计构建总体测试统计，并使用多个治疗分配来确定总体概率。构建总体测试统计可以包括比较第一数据结构的不同组之间的测试统计和/或可以包括比较多个治疗分配的不同组之间的测试统计。在一些实施例中，非参数分析系统在不同时间多次执行组合分析。例如，随机化测试可以包括对在不同时期和/或在不同治疗持
续时间后收集的数据执行组合分析以测量给定响应随时间的变化。一些重要时间包括但不限于：(a)在试用前，(b)在试用期间的关键里程处(例如，在试用开始、试用中点和试用结束时)，以及(c)在试用后的不同时间。
102.多重插补可以被包括作为npcot的一部分，结合本公开的各种实施例以解决如关于图5-7和12所述的以及在参考图28的以下示例中说明的具有缺失数据的数据集。应该注意的是，这些示例图示了一种组合，并且本发明的实施例可以有其它组合来插补缺失数据。在这个示例中，可能已经从临床试用中收集了具有一部分缺失数据的第一数据集。作为npcot的一部分，可以采用多重插补来插补第一数据集中的缺失数据部分。可以使用插补的数据集生成用于评估统计显著性的模拟分布。优选地，模拟分布是基于插补数据集和插补数据集的随机化治疗分配生成的(例如，作为npcot的一部分)。通过使用随机化治疗分配，模拟分布包括表示由插补数据集抽样的完整分布的附加信息。
103.表2800(图28)中提供了来自模拟研究的结果，该模拟研究将方法与涉及350名参与者的样本的渐近t-测试进行比较。表2800比较了渐近t-测试和两个基于随机化的多重插补测试在h0和h1下的拒绝率。在2802处，基于随机化的测试1是指一个实施例，其中模拟分布是基于插补数据集的随机化治疗分配生成的。在2804处，基于随机化的测试2是指替代实施例，其中模拟分布是基于插补数据集生成的。
104.在上述模拟研究中，反应数据呈正态分布，活性治疗组的均值为0.3，对照组的均值为0，共同标准偏差为1。总样本大小为350，每组中有175个。当没有缺失数据且i类错误单侧0.05(表示为h1)时，样本大小产生88％的功效。在模拟研究中，对照组中没有缺失数据(表示为n1＝0)。受试者的随机数(表示为n2)在活性组中缺失主要结果，并生成为参数为175和0.2的二项式随机变量。在这个模拟研究中，缺失值是通过从标准正态分布中抽样来插补的。模拟结果基于25次插补(表示为m)、1000次分配(表示为k)，并且每个设置运行10000次模拟。如在2806和2808处所示，在基于随机化的测试1所示的实施例中示出了类似于渐近t-测试的行为，而基于随机化的测试2所示的替代实施例具有膨胀的i类错误率。如下所示，任一个实施例都可以应用于控制npcot各个阶段的i类错误。
105.可以在npcot的一个或多个阶段使用基于插补数据的随机化治疗分配的模拟分布来控制i类错误。例如，可以使用基于模拟分布的统计显著性评估的基于随机化的测试来校准组合函数(例如，fisher、stouffer等)。校准组合函数可以控制一种或多种类型的统计误差(例如，零假设的i类错误)。例如，基于多项目评估的数据集可以包括依赖于一个或多个其它项目分数的项目分数，这可能会夸大i类错误。由于此类项目依赖性，校准后的组合函数可能对错误不太敏感。
106.作为说明性示例，表2850处示出了来自包括上述方法的显著性评估的一些结果。该评估基于两项关于ptsd的随机化临床试用(分别表示为tnx-cy-p301和tnx-cy-p302或p301和p302)。表2850(图2850)基于多项分数总和的t-测试和应用于相同多项分数的随机化校准的fisher组合测试比较了两个ptsd试用p301和p302的p-值。
107.p301是2017-2018年在美国进行的3期、多中心、双盲、安慰剂对照试用。将接受研究药物tnx-102sl治疗的活性治疗组成员与接受安慰剂治疗的成员进行比较。该评估是在252名参与者的样本上进行的，这些参与者在服兵役期间经历过基于caps-5的ptsd，并且在caps-5上具有≥33的最低基线严重程度分数。在252名参与者中，有46名参与者缺失p301中
的主要结果。缺失的数据是使用多阶段方法中的多重插补来插补的。首先，使用m＝10插补和markov chain monte carlo(mcmc)假定治疗组内随机缺失并以非缺失值、地点、性别、烟草使用和当前重度抑郁发作的存在为条件，插补间歇性缺失值。接下来，用相同的协变量插补因非典型原因退出的受试者的缺失值。最后，由于典型原因而退出的受试者的缺失值根据跨治疗组汇集的基线分布并以非缺失的基线后值为条件进行插补。使用相同的随机化设计来获得k＝5000个附加的随机指派向量，用于随机化校准的fisher组合测试。
108.p302是tnx-102sl在ptsd中的多中心、双盲、安慰剂对照试用第3期研究。在p302中，与p301相比，纳入标准得到扩大，以包括患有活性ptsd(如由caps-5确定)且在筛选后九年内经历过指数创伤的平民参与者。p302包括94％的平民创伤，在caps-5上具有≥33的最低基线严重程度分数。有36名受试者缺失p302中的主要结果。插补方法与p301的插补方法相同，只是变量限于地点、性别和非缺失caps-5值。在28个招募地点中的每一个内，使用大小为2和4的块的置换块设计来随机化分配p302中的参与者。使用相同的随机化设计来获得k＝5000个置换指派向量，用于基于随机化的测试。
109.如表2850(图28)中所示，使用fisher组合函数的非参数测试产生比t-测试更小的p-值，因为治疗主要仅影响分数的子集。基于随机化的组合测试可以与多重插补(例如，如关于npcot所描述的)相结合，以稳健的方式考虑缺失数据。在2852处，当治疗改善所有项目时，基于随机化的组合测试具有与t-测试相似的行为。在2854处，基于随机化的组合测试显示当治疗显著改善项目的小子集时行为有所改善。
110.可以使用如本公开中描述的在它们的各种实施例中的任何系统和方法，包括但不限于用于各种产品、追求和/或努力。在一些实施例中，药物或生物药剂或组合物的特征可以在于药剂的销售许可基于申请，该申请至少部分特征在于基于来自使用本公开中描述的任何系统和方法的药剂临床试用的临床试用数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性的评估。在一些实施例中，药物或生物药剂和/或其用途的销售许可申请可以基于本公开中描述的任何系统和方法来编写和/或提交。例如，申请的特征可以至少部分地在于基于来自使用本公开中描述的任何系统和方法的药剂的临床试用的临床数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性的评估。在一些实施例中，药物或生物药剂或其组合物可以基于本公开中描述的任何系统和方法进行销售许可。例如，药物或生物药剂或其组合物的销售许可的特征可以在于药剂的销售许可是基于申请，该申请至少部分特征在于基于来自使用本公开中描述的任何系统和方法的药剂临床试用的临床试用数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或有效性和安全性的评估。
111.在一些实施例中，药物或生物药剂、一者或两者的组合物、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或其任何组合的特征可以在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可至少部分涉及或取决于基于来自使用本公开中描述的任何系统和方法确定的药剂、组合物、治疗或组合的临床试用的临床试用数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性的评估。
112.在一些实施例中，(例如，药物或生物药剂、一者或两者的组合物、和/或其用途、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合)的销售许可申请的特征可以至少部分在于基于来自至少部分地使用本公开中描述的任何系统和方法确定的药剂、组合物、治疗或组合的临床试用的临床数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功
效和安全性的评估。
113.在一些实施例中，出售、供给用于出售或进口药物或生物药剂、一者或两者的组合物、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合的特征可以在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可至少部分涉及或取决于基于来自至少部分地使用本公开中描述的任何系统和方法确定的药剂、组合物、治疗或组合的临床试用的临床试用数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性的评估。
114.在一些实施例中，销售药物或生物药剂或其组合物的特征可以在于药剂的销售许可是基于申请，该申请至少部分特征在于基于来自使用本公开中描述的任何系统和方法的药剂临床试用的临床试用数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性的评估。
115.在一些实施例中，药物或生物药剂、一者或两者的组合物、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗或它们的任何组合的特征可以在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可至少部分涉及或取决于基于数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性的评估，该数据评估与现有药剂、组合物、治疗或组合相比，药剂、组合物、治疗或组合的生物等效性或无劣势中的一者或两者，其中基于数据评估药剂、组合物、治疗、或组合的统计显著性和/或功效和安全性至少部分地使用本公开中描述的任何系统和方法。
116.在一些实施例中，与现有药剂、组合物、用途、治疗或它们的任何组合相比，针对药物或生物药剂、一者或两者的组合物，和/或其用途、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合，评估生物等效性或无劣势中的一者或两者，包括基于与生物等效性或无劣势中的一者或两者相关的数据评估药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性，其中基于数据评估药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性至少部分地使用本公开中描述的任何系统和方法。
117.在一些实施例中，可以提交药物或生物药剂、一者或两者的组合物和/或其用途、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合的销售许可申请，该申请至少部分特征在于基于与现有药剂、组合物、治疗或它们的任何组合相比，与药剂、组合物、治疗或组合的生物等效性或无劣势中的一者或两者相关的数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性的评估，其中基于数据评估药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或有效性和安全性至少部分地使用本公开中描述的任何系统和方法。
118.在一些实施例中，出售、供给用于出售或进口药物或生物药剂、一者或两者的组合物、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合的特征可以在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可至少部分涉及或取决于基于与现有药剂、组合物、治疗或它们的任何组合相比，与药剂、组合物、治疗或组合的生物等效性或无劣势中的一者或两者相关的数据对药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性的评估，其中基于数据评估药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或功效和安全性至少部分地使用本公开中描述的任何系统和方法。
119.在一些实施例中，针对在向受试者施用药物或生物药剂、或一者或两者的组合之后，或在用非药物或非生物疗法或它们的组合治疗受试者的疾病、障碍或病症之后观察到的一种或多种毒性或不良事件或其组合，基于统计显著性评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性，包括至少部分地使用本公开中描述的任何系统和方法基于一种或多种毒性
或不良事件来评估药剂、组合物、治疗或组合的统计显著性和/或有效性和安全性。
120.上文仅说明了本公开及其各种实施例的原理。在不脱离本公开的范围的情况下，本领域技术人员可以进行各种修改。出于说明而非限制的目的呈现上述实施例。除了本文明确描述的那些形式之外，本公开还可以采用许多形式。因此，需要强调的是，本公开不限于明确公开的方法、系统和装置，而是旨在包括其变化和修改，这些变化和修改在以下示例性实施例和权利要求的精神之内。
121.示例性实施例：
122.1.一种基于临床试用数据的用于药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的方法，所述方法包括：
123.接收临床试用数据，其中临床试用数据包括数据结构，该数据结构包括与临床试用中的受试者对应的数据，其中受试者已经基于治疗或治疗水平被组织成多个组，并且其中所述多个组中的至少一组是对照组；以及
124.生成数据结构的多个治疗分配，其中生成多个治疗分配包括，对于多个治疗分配中的每一个，随机重组受试者连同对应的数据以生成另外的多个组，而不像数据结构中的对照组那样考虑相应的治疗、治疗水平、或状态。
125.2.实施例1的方法，其中在没有约束或平衡标准的情况下随机生成多个治疗分配。
126.3.实施例1的方法，其中，对于每个多个治疗分配，受试者被重组到所述另外多个组中的一个组中的概率与受试者基于治疗或治疗水平被组织到所述多个组中的一个组中的概率相当。
127.4.实施例1的方法，其中重组受试者以生成所述另外多个组，同时维持适合于基于接收到的临床试用数据评估治疗的功效和安全性的组大小。
128.5.实施例1的方法，其中使用随机化方案生成所述多个治疗分配中的每一个。
129.6.实施例1的方法，其中随机化方案遵循临床试用的随机化设计。
130.7.实施例1的方法，其中使用随机化方案生成所述多个治疗分配包括基于用于平衡组的预选标准和时间序列中的至少一个执行组算法以形成受试者组。
131.8.实施例7的方法，其中预选标准匹配除了治疗水平或治疗强度之外来自用于将数据结构组织成所述多个组的随机化方案的至少一些标准和时间序列中的至少一个。
132.9.实施例7的方法，其中预选标准是除了治疗水平或治疗强度之外来自用于将数据结构组织成所述多个组的随机化方案的标准和时间序列中的至少一个。
133.10.实施例7的方法，其中对于所述组中的每个组，预选标准包括组大小、人口分布、性别、年龄或种族中的一个或多个。
134.11.实施例10的方法，其中组大小基于治疗水平匹配所述多个组中的每个组的大小。
135.12.实施例1的方法，其中与所述多个组中的每个组中的每个受试者对应的临床试用数据仅取决于指派每个受试者的每个组的治疗水平。
136.13.实施例1的方法，其中基于临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性不包括表征参数方法的分布预设。
137.14.实施例1的方法，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的序数数据，并且其中生成所述多个治疗分配使得能够在基于临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合
的功效和安全性时处理所述序数数据。
138.15.实施例1的方法，还包括执行一个或多个敏感性分析以确定基于临床试用数据的结果是否至少部分归因于治疗的副作用。
139.16.实施例15的方法，其中副作用包括习惯形成作用。
140.17.实施例16的方法，其中习惯形成作用包括成瘾性或其它强化特性。
141.18.实施例1的方法，还包括执行一项或多项敏感性分析以确定基于临床试用数据的结果是否至少部分归因于临床试用的揭盲。
142.19.实施例1的方法，其中生成多个治疗分配使得能够分析临床试用数据而无需减少数据结构的组成部分或组合与受试者对应的数据。
143.20.实施例19的方法，其中分析临床试用数据而无需减少组成部分包括确定数据结构的组成部分的重要性权重。
144.21.实施例1的方法，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的多变量数据，并且其中生成所述多个治疗分配使得能够分析多变量数据同时最小化信息损失。
145.22.实施例21的方法，其中分析多变量数据同时最小化信息损失包括确定多变量数据的变量的重要性权重。
146.23.实施例21的方法，其中多变量数据的变量对应于多个标准，其中多变量数据包括与临床试用中受试者对应的多个标准的基线比较数据，并且其中基线比较数据基于临床试用之前或中的第一时间点的数据和在临床试用中或之后的第二时间点的数据之间的比较。
147.24.实施例23的方法，其中所述多个标准包括关于受试者的障碍或病症的问题，询问关于在临床试用之前、期间和之后的各种时间点的症状严重性、状态、或任何症状的存在中的一个或多个。
148.25.实施例23的方法，其中基线比较数据包括离散量表上的值。
149.26.实施例23的方法，其中基线比较数据包括对所述多个标准的分类响应。
150.27.实施例21的方法，其中多变量数据包括一些或所有变量之间的相关性。
151.28.实施例1的方法，还包括：
152.基于总体概率和数据结构的多个治疗分配确定基于临床试用数据的药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性，其中：
153.基于来确定药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性包括基于数据结构和数据结构的多个治疗分配中的每一个生成总体概率；以及
154.生成总体概率包括执行组合分析，用于比较数据结构的所述多个组中的每个组之间的测试统计，并且用于比较多个治疗分配的每个所述另外多个组中的每个组之间的测试统计。
155.29.实施例28的方法，其中基于数据结构和多个治疗分配生成总体概率，保持总体概率的方向性。
156.30.实施例29的方法，其中保持总体概率的方向性使得能够确定统计p-值。
157.31.实施例28的方法，其中组合分析在临床试用期间或临床试用之后的不同时间执行不止一次。
158.32.实施例28的方法，其中使用处理电路系统执行组合分析。
159.33.实施例28的方法，其中总体概率用于确定零假设是真还是假。
160.34.实施例28的方法，其中执行组合分析包括：
161.确定用于比较所述多个组中的组之间和每个所述另外多个组中的组之间的测试统计，其中测试统计对应于数据结构的每个组成部分和多个治疗分配；
162.确定数据结构的每个组成部分的经验概率和基于测试统计的多个治疗分配；
163.组合经验概率，其中组合经验概率包括将组合函数应用于经验概率；以及
164.基于组合的经验概率生成总体概率。
165.35.实施例34的方法，其中经验概率是基于对测试统计的排名确定的。
166.36.实施例34的方法，其中测试统计是对应于数据结构的组成部分和多个治疗分配的中位数。
167.37.实施例34的方法，还包括在接收临床试用数据之前选择组合函数。
168.38.实施例37的方法，其中所选择的组合函数是fisher组合函数、liptak组合函数或stouffer组合函数。
169.39.实施例34的方法，其中临床试用的受试者缺少与临床试用中的一个或多个受试者相关联的临床试用数据的一部分，还包括：
170.跟踪哪些组在多个治疗分配的每个治疗分配的相应另外多个组中包含所述受试者；
171.基于所述受试者的跟踪，与多个治疗分配中的每个治疗分配中包含所述受试者的组对应地对组合的经验概率进行分类；以及
172.生成用于比较分类的组合经验概率的测试统计，其中测试统计测量由于与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分导致的总体概率的变化。
173.40.实施例39的方法，还包括基于由于与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分导致的总体概率的变化对所述受试者进行排名。
174.41.实施例39的方法，还包括，对于所述受试者，插补与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分。
175.42.实施例41的方法，其中在不同时间不止一次插补缺失部分。
176.43.实施例39的方法，其中跟踪哪些组包含所述受试者包括在多个治疗分配的相应治疗分配中生成包含所述受试者的组的映射。
177.44.实施例39的方法，其中跟踪哪些组包含所述受试者包括在数据结构中存储用于多个治疗分配的包含所述受试者的组的标识符。
178.45.实施例39的方法，其中生成测试统计包括对每个分类的组合经验概率应用变换。
179.46.实施例39的方法，其中生成测试统计包括确定hodges-lehmann-sen估计量。
180.47.实施例1的方法，其中生成足够的治疗分配以实现期望的精度或统计显著性水平。
181.48.实施例1的方法，还包括，在接收临床试用数据之前选择一个或多个测试统计用于比较。
182.49.实施例1的方法，其中治疗水平包括治疗强度、治疗剂量和治疗频率中的至少一个。
183.50.实施例1的方法，其中临床试用数据是来自治疗心理病症、心理综合征、精神障碍或中枢神经系统疾病的潜在药剂或其它干预的临床试用的数据。
184.51.实施例50的方法，其中潜在药剂或其它干预用于治疗创伤后应激障碍(ptsd)。
185.52.实施例1的方法，其中所述方法是计算机实现的方法，并且其中使用处理电路系统生成多个治疗分配。
186.53.实施例1的方法，还包括评估临床试用的结果以估计未来临床研究的参数。
187.54.实施例1的方法，还包括评估临床试用的中期结果以在适应性临床试用中重新估计组大小参数、治疗强度或治疗剂量中的至少一个。
188.55.实施例1的方法，还包括评估在临床试用中被评估的治疗的安全性。
189.56.实施例55的方法，其中评估治疗的安全性包括评估是否观察到由于治疗引起的毒性。
190.57.实施例1的方法，其中临床试用数据包括基于一个或多个临床评估量表的数据。
191.58.实施例57的方法，其中临床试用数据包括基于一个或多个临床评估量表的评估域的数据，并且其中每个评估域包括多个评估项目。
192.59.实施例1的方法，其中临床试用数据包括从一个或多个位置处的试用收集的数据，并且其中基于所述一个或多个位置进一步组织所述多个组。
193.60.一种用于基于来自临床试用的临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的系统，所述系统包括：
194.一个或多个输入/输出(i/o)路径，用于接收和传输数据；以及
195.处理电路系统，耦合到所述一个或多个i/o路径并且被配置为：
196.经由所述一个或多个i/o路径接收临床试用数据，其中临床试用数据包括数据结构，该数据结构包括与临床试用中的受试者对应的数据，其中受试者已经基于治疗或治疗水平被组织成多个组，并且其中所述多个组中的至少一组是对照组；以及
197.生成数据结构的多个分配；
198.其中处理电路系统在生成多个分配时，被配置为对于多个分配中的每一个随机重组受试者连同对应的数据以生成另外的多个组，而不像对照组那样考虑相应的治疗、治疗水平或状态。
199.61.实施例60的系统，其中处理电路系统被配置为在没有约束或平衡标准的情况下随机生成多个治疗分配。
200.62.实施例60的系统，其中，对于每个多个治疗分配，受试者被重组到所述另外多个组中的一个组中的概率与受试者基于治疗或治疗水平被组织到所述多个组中的一个组中的概率相当。
201.63.实施例60的系统，其中处理电路系统被配置为重组受试者以生成所述另外多个组，同时维持适合于基于接收到的临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的组大小。
202.64.实施例60的系统，其中处理电路系统被配置为使用随机化方案生成多个分配中的每一个。
203.65.实施例64的系统，其中随机化方案遵循临床试用的随机化设计。
204.66.实施例64的系统，其中处理电路系统在使用随机化方案生成多个治疗分配时被配置为基于用于平衡组的预选标准(以及时间序列中的至少一个)执行组算法以形成受试者组。
205.67.实施例66的系统，其中预选标准匹配除了治疗水平或治疗强度之外来自用于将数据结构组织成所述多个组的随机化方案的至少一些标准(和时间序列中的至少一个)。
206.68.实施例66的系统，其中预选标准是除了治疗水平或治疗强度之外来自用于将数据结构组织成所述多个组的随机化方案的标准和时间序列中的至少一个。
207.69.实施例66的系统，其中对于所述组中的每个组，预选标准包括组大小、人口分布、性别、年龄或种族中的一个或多个。
208.70.实施例69的系统，其中组大小基于治疗水平匹配所述多个组中的每个组的大小。
209.71.实施例60的系统，其中与所述多个组中的每个组中的每个受试者对应的临床试用数据仅取决于指派每个受试者的每个组的治疗水平。
210.72.实施例60的系统，其中基于基于多个分配的临床试用数据评估治疗的功效和安全性不包括表征参数方法的分布预设。
211.73.实施例60的系统，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的序数数据，并且其中处理电路系统在生成多个分配时被配置为在基于临床试用数据评估治疗的功效和安全性时处理所述序数数据。
212.74.实施例60的系统，其中处理电路系统还被配置为执行一个或多个敏感性分析以确定基于临床试用数据的结果是否至少部分归因于治疗的副作用。
213.75.实施例74的系统，其中副作用包括习惯形成作用。
214.76.实施例75的系统，其中习惯形成作用包括成瘾或其它强化特性。
215.77.实施例60的系统，其中处理电路系统还被配置为执行一项或多项敏感性分析以确定基于临床试用数据的结果是否至少部分归因于临床试用的揭盲。
216.78.实施例60的系统，其中处理电路系统在生成多个分配时被配置为分析临床试用数据而无需减少数据结构的组成部分或组合与受试者对应的数据。
217.79.实施例78的方法，其中处理电路系统在分析临床试用数据而无需减少组成部分时被配置为确定数据结构的组成部分的重要性权重。
218.80.实施例60的系统，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的多变量数据，并且其中处理电路系统在生成多个分配时被配置为分析多变量数据同时最小化信息损失。
219.81.实施例80的方法，其中处理电路系统被配置为在分析多变量数据同时最小化信息损失时确定多变量数据的变量的重要性权重。
220.82.实施例80的系统，其中多变量数据的变量对应于多个标准，其中多变量数据包括与临床试用中受试者对应的多个标准的基线比较数据，并且其中基线比较数据基于临床试用中的第一时间点的数据和在临床试用中的第二时间点的数据之间的比较。
221.83.实施例82的系统，其中所述多个标准包括关于受试者的障碍或病症的问题，询问关于状态、任何症状的存在，或在试用之前、期间和之后的各种时间点的症状严重性中的一个或多个。
222.84.实施例82的系统，其中基线比较数据包括离散量表上的值。
223.85.实施例82的系统，其中基线比较数据包括对所述多个标准的分类响应。
224.86.实施例80的系统，其中多变量数据包括一些或所有变量之间的相关性。
225.87.实施例60的系统，其中处理电路系统还被配置为基于总体概率和数据结构的多个分配确定来自临床试用数据的结果的统计显著性，以及
226.其中处理电路系统被配置为：
227.在确定统计显著性时，基于数据结构和数据结构的多个分配中的每一个生成总体概率；以及
228.当生成总体概率时，执行组合分析，用于比较数据结构的所述多个组中的每个组之间的测试统计，并且用于比较多个分配的所述另外多个组中的每个组之间的测试统计。
229.88.实施例87的系统，其中处理电路系统在基于数据结构和多个分配生成总体概率时被配置为保持总体概率的方向性。
230.89.实施例88的系统，其中处理电路系统在保持总体概率的方向性时被配置为确定统计p-值。
231.90.实施例87的系统，其中处理电路系统被配置为在临床试用的不同时间不止一次执行组合分析。
232.91.实施例87的系统，其中总体概率用于确定零假设是否为假。
233.92.实施例87的系统，其中：
234.处理电路系统在执行组合分析时被配置为：
235.确定用于比较所述多个组中的组之间和每个所述另外多个组中的组之间的测试统计，其中测试统计对应于数据结构的每个组成部分和多个分配；
236.确定数据结构的每个组成部分的经验概率和基于测试统计的多个分配；
237.组合经验概率；以及
238.基于组合的经验概率生成总体概率；以及
239.处理电路系统在组合经验概率时被配置为将组合函数应用于经验概率。
240.93.实施例92的系统，其中处理电路系统被配置为基于对测试统计的排名来确定经验概率。
241.94.实施例92的系统，其中测试统计是与数据结构的组成部分和多个分配对应的中位数。
242.95.实施例92的系统，其中处理电路系统还被配置为在接收临床试用数据之前选择组合函数。
243.96.实施例95的系统，其中所选择的组合函数是fisher组合函数、liptak组合函数或stouffer组合函数。
244.97.实施例92的系统，其中临床试用的受试者缺失与受试者相关联的临床试用数据的一部分，并且其中处理电路系统还被配置为：
245.跟踪哪些组在多个分配的每个分配的相应另外多个组中包含所述受试者；
246.基于所述受试者的跟踪，与多个分配中的每个分配中包含所述受试者的组对应地对组合的经验概率进行分类；以及
247.生成用于比较分类的组合经验概率的测试统计，其中测试统计测量由于与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分导致的总体概率的变化。
248.98.实施例97的系统，其中处理电路系统还被配置为基于由于与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分导致的总体概率的变化对所述受试者进行排名。
249.99.实施例97的系统，其中处理电路系统还被配置为对于所述受试者，插补与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分。
250.100.实施例99所述的系统，其中处理电路系统被配置为在不同时间不止一次插补缺失部分。
251.101.实施例97的系统，其中处理电路系统在跟踪哪些组包含所述受试者时被配置为在多个分配的相应分配中生成包含所述受试者的组的映射。
252.102.实施例97的系统，其中处理电路系统在跟踪哪些组包含所述受试者时被配置为在数据结构中存储用于多个分配的包含所述受试者的组的标识符。
253.103.实施例97的系统，其中处理电路系统在生成测试统计时被配置为对每个分类的组合经验概率应用变换。
254.104.实施例97的系统，其中处理电路系统在生成测试统计时被配置为确定hodges-lehmann-sen估计量。
255.105.实施例60的系统，其中处理电路系统被配置为生成足够的分配以实现期望的精度或统计显著性水平。
256.106.实施例60的系统，其中处理电路系统还被配置为在接收临床试用数据之前选择一个或多个测试统计用于比较。
257.107.实施例60的系统，其中治疗水平包括治疗强度、治疗剂量和治疗频率中的至少一个。
258.108.实施例60的系统，其中临床试用数据是来自治疗心理病症、心理综合征、精神障碍或中枢神经系统疾病的潜在药剂或其它干预的临床试用的数据。
259.109.实施例108的系统，其中潜在药剂或其它干预用于治疗创伤后应激障碍(ptsd)。
260.110.实施例60的系统，其中处理电路系统还被配置为评估临床试用的结果以估计未来临床研究的参数。
261.111.实施例60的系统，其中处理电路系统还被配置为评估临床试用的中期结果，以便在适应性临床试用中重新估计组大小参数、治疗强度或治疗剂量中的至少一个。
262.112.实施例60的系统，其中处理电路系统还被配置为评估在临床试用中被评估的治疗的安全性。
263.113.实施例112的系统，其中处理电路系统被配置为在评估治疗的安全性时评估是否观察到由于治疗引起的毒性。
264.114.实施例60的系统，其中临床试用数据包括基于一个或多个临床评估量表的数据。
265.115.实施例114的系统，其中临床试用数据包括基于一个或多个临床评估量表的评估域的数据，并且其中每个评估域包括多个评估项目。
266.116.实施例60所述的系统，其中临床试用数据包括从一个或多个位置处的试用收集的数据，并且其中基于所述一个或多个位置进一步组织所述多个组。
267.117.一种药物或生物药剂、一者或两者的组合物、障碍、疾病或病症的非药物或非
生物治疗或其任何组合，特征在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可，至少部分涉及或取决于基于来自使用实施例1至59中的一个或多个的方法或实施例60至116中的一个或多个的系统确定的药剂、组合物、治疗或组合的临床试用的临床试用数据对药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的评估。
268.118.一种药物或生物药剂、一者或两者的组合物、和/或其用途、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合的销售许可申请，该申请的特征至少部分在于基于来自至少部分地使用实施例1至59中的一个或多个的方法或实施例60至116中的一个或多个的系统确定的药剂、组合物、治疗或组合的临床试用的临床数据对药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的评估。
269.119.出售、供给用于出售或进口药物或生物药剂、一者或两者的组合、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或其组合，特征在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可的至少部分涉及或取决于基于来自至少部分地使用实施例1至59中的一个或多个方法或实施例60至116中的一个或多个系统确定的药剂、组合物、治疗或组合的临床试用的临床试用数据对药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的评估。
270.120.药物或生物药剂、组合物或其组合的销售，特征在于药剂的销售许可的是基于申请，该申请的特征至少部分在于基于来自使用实施例1至59中的任一项的方法或实施例60至116中的任一项的系统的药剂的临床试用的临床试用数据对药剂、组合物或组合的功效和安全性的评估。
271.121.药物或生物药剂、一者或两者的组合物、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合，特征在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可至少部分涉及或取决于基于数据对所述药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的评估，该数据评估与现有药剂、组合物、治疗或组合相比，所述药剂、组合物、治疗，或组合的生物等效性或无劣势中的一者或两者，其中基于数据评估所述药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性至少部分地使用实施例1至59中的一个或多个的方法或实施例60至116中的一个或多个的系统。
272.122.一种与现有药剂、组合物、用途、治疗或它们的任何组合相比，评估药物或生物药剂、一者或两者的组合物、和/或其用途、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合的生物等效性或无劣势中的一者或两者的方法，所述方法包括基于与生物等效性或无劣势中的一者或两者相关的数据来评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的步骤，其中基于数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性至少部分地使用实施例1至59中的一个或多个的方法或实施例60至116中的一个或多个的系统。
273.123.提交药物或生物药剂、一者或两者的组合物、和/或其用途、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合的销售许可申请，所述申请至少部分特征在于基于与现有药剂、组合物、治疗或它们的任何组合相比，与所述药剂、组合物、治疗或组合的生物等效性或无劣势中的一者或两者相关的数据对所述药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的评估，其中基于数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性至少部分地使用实施例1至59中的一个或多个的方法或实施例60至116中的一个或多个的系统。
274.124.出售、供给用于出售或进口药物或生物药剂、一者或两者的组合物、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或其任何组合，特征在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可至少部分涉及或取决于基于与现有药剂、组合物、治疗或它们的任何组合相比，与所
述药剂、组合物、治疗或组合的生物等效性或无劣势中的一者或两者相关的数据对所述药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的评估，其中基于数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性至少部分地使用实施例1至59中的一个或多个的方法或实施例60至116中的一个或多个的系统。
275.125.一种评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的方法，其基于在向受试者施用药物或生物制剂或一者或两者的组合之后，或在用非药物或非生物疗法或它们的组合治疗受试者的疾病、障碍或病症之后观察到的一种或多种毒性或不良事件或其组合，所述方法包括至少部分地使用实施例1至59中的一个或多个的方法或实施例60至116中的一个或多个的系统基于所述一种或多种毒性或不良事件评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的步骤。

技术特征：
1.一种基于临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的方法，所述方法包括：接收临床试用数据，其中临床试用数据包括数据结构，该数据结构包括与临床试用中的受试者对应的数据，其中受试者已经基于治疗或治疗水平被组织成多个组，并且其中所述多个组中的至少一组是对照组；以及生成数据结构的多个治疗分配，其中生成多个治疗分配包括，对于多个治疗分配中的每一个，随机重组受试者连同对应的数据以生成另外的多个组，而不像数据结构中的对照组那样考虑相应的治疗、治疗水平、或状态。2.如权利要求1所述的方法，其中，对于每个多个治疗分配，受试者被重组到所述另外多个组中的一个组中的概率与受试者基于治疗或治疗水平被组织到所述多个组中的一个组中的概率相当。3.如权利要求1所述的方法，其中使用随机化方案生成所述多个治疗分配中的每一个。4.如权利要求3所述的方法，其中使用随机化方案生成所述多个治疗分配包括基于用于平衡组的预选标准和时间序列中的至少一个执行组算法以形成受试者组。5.如权利要求4所述的方法，其中预选标准匹配除了治疗水平或治疗强度之外来自用于将数据结构组织成所述多个组的随机化方案的至少一些标准和时间序列中的至少一个。6.如权利要求1所述的方法，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的序数数据，并且其中生成所述多个治疗分配使得能够在基于临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性时处理所述序数数据。7.如权利要求1所述的方法，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的多变量数据，并且其中生成所述多个治疗分配使得能够分析多变量数据同时最小化信息损失。8.如权利要求7所述的方法，其中分析多变量数据同时最小化信息损失包括确定多变量数据的变量的重要性权重。9.如权利要求1所述的方法，还包括：基于总体概率和数据结构的多个治疗分配确定统计显著性，其中：确定统计显著性包括基于数据结构和数据结构的多个治疗分配中的每个治疗分配生成总体概率；以及生成总体概率包括执行组合分析，用于比较数据结构的所述多个组中的每个组之间的测试统计，并且用于比较多个治疗分配的每个所述另外多个组中的每个组之间的测试统计。10.如权利要求1所述的方法，其中执行组合分析包括：确定用于比较所述多个组中的组之间和每个所述另外多个组中的组之间的测试统计，其中测试统计对应于数据结构的每个组成部分和多个治疗分配；确定数据结构的每个组成部分的经验概率和基于测试统计的多个治疗分配；组合经验概率，其中组合经验概率包括将组合函数应用于经验概率；以及基于组合的经验概率生成总体概率。11.如权利要求10所述的方法，其中经验概率是基于对测试统计的排名确定的。12.如权利要求10所述的方法，其中测试统计是对应于数据结构的组成部分和多个治疗分配的中位数。
13.如权利要求10所述的方法，其中临床试用的受试者缺少与临床试用中的一个或多个受试者相关联的临床试用数据的一部分，还包括：跟踪哪些组在多个治疗分配的每个治疗分配的相应另外多个组中包含所述受试者；基于所述受试者的跟踪，与多个治疗分配中的每个治疗分配中包含所述受试者的组对应地对组合的经验概率进行分类；以及生成用于比较分类的组合经验概率的测试统计，其中测试统计测量由于与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分导致的总体概率的变化。14.如权利要求13所述的方法，还包括，对于所述受试者，插补与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分。15.如权利要求13所述的方法，其中跟踪哪些组包含所述受试者包括在多个治疗分配的相应治疗分配中生成包含所述受试者的组的映射。16.如权利要求13所述的方法，其中跟踪哪些组包含所述受试者包括在数据结构中存储用于多个治疗分配的包含所述受试者的组的标识符。17.如权利要求13所述的方法，其中生成测试统计包括对每个分类的组合经验概率应用变换。18.一种用于基于临床试用数据评估药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的系统，所述系统包括：一个或多个输入/输出(i/o)路径，用于接收和传输数据；以及处理电路系统，耦合到所述一个或多个i/o路径并且被配置为：经由所述一个或多个i/o路径接收临床试用数据，其中临床试用数据包括数据结构，该数据结构包括与临床试用中的受试者对应的数据，其中受试者已经基于治疗或治疗水平被组织成多个组，并且其中所述多个组中的至少一组是对照组；以及生成数据结构的多个分配；其中处理电路系统在生成多个分配时，被配置为对于多个分配中的每一个随机重组受试者连同对应的数据以生成另外的多个组，而不像对照组那样考虑相应的治疗、治疗水平或状态。19.如权利要求18所述的系统，其中，对于每个多个治疗分配，受试者被重组到所述另外多个组中的一个组中的概率与受试者基于治疗或治疗水平被组织到所述多个组中的一个组中的概率相当。20.如权利要求18所述的系统，其中处理电路系统被配置为使用随机化方案生成多个分配中的每一个。21.如权利要求20所述的系统，其中处理电路系统在使用随机化方案生成多个治疗分配时被配置为基于用于平衡组的预选标准(以及时间序列中的至少一个)执行组算法以形成受试者组。22.如权利要求21所述的系统，其中预选标准匹配除了治疗水平或治疗强度之外来自用于将数据结构组织成所述多个组的随机化方案的至少一些标准(和时间序列中的至少一个)。23.如权利要求18所述的系统，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的序数数据，并且其中处理电路系统在生成多个分配时被配置为在基于临床试用数据评估药剂、组合
物、治疗或组合的功效和安全性时处理所述序数数据。24.如权利要求18所述的系统，其中临床试用数据包括与每个受试者对应的多变量数据，并且其中处理电路系统在生成多个分配时被配置为分析多变量数据同时最小化信息损失。25.如权利要求24所述的方法，其中处理电路系统被配置为在分析多变量数据同时最小化信息损失时确定多变量数据的变量的重要性权重。26.如权利要求18所述的系统，其中处理电路系统还被配置为基于总体概率和数据结构的多个分配来确定统计显著性，并且其中处理电路系统被配置为：在确定统计显著性时，基于数据结构和数据结构的多个分配中的每一个生成总体概率；以及当生成总体概率时，执行组合分析，用于比较数据结构的所述多个组中的每个组之间的测试统计，并且用于比较多个分配的每个所述另外多个组中的每个组之间的测试统计。27.如权利要求26所述的系统，其中：处理电路系统在执行组合分析时被配置为：确定用于比较所述多个组中的组之间和每个所述另外多个组中的组之间的测试统计，其中测试统计对应于数据结构的每个组成部分和多个分配；确定数据结构的每个组成部分的经验概率和基于测试统计的多个分配；组合经验概率；以及基于组合的经验概率生成总体概率；以及处理电路系统在组合经验概率时被配置为将组合函数应用于经验概率。28.如权利要求27所述的系统，其中处理电路系统被配置为基于对测试统计的排名来确定经验概率。29.如权利要求27所述的系统，其中测试统计是与数据结构的组成部分和多个分配对应的中位数。30.如权利要求27所述的系统，其中临床试用的受试者缺失与受试者相关联的临床试用数据的一部分，并且其中处理电路系统还被配置为：跟踪哪些组在多个分配的每个分配的相应另外多个组中包含所述受试者；基于所述受试者的跟踪，与多个分配中的每个分配中包含所述受试者的组对应地对组合的经验概率进行分类；以及生成用于比较分类的组合经验概率的测试统计，其中测试统计测量由于与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分导致的总体概率的变化。31.如权利要求27所述的系统，其中处理电路系统还被配置为对于所述受试者，插补与所述受试者相关联的临床试用数据的缺失部分。32.如权利要求27所述的系统，其中处理电路系统在跟踪哪些组包含所述受试者时被配置为在多个分配的相应分配中生成包含所述受试者的组的映射。33.如权利要求27所述的系统，其中处理电路系统在跟踪哪些组包含所述受试者时被配置为在数据结构中存储用于多个分配的包含所述受试者的组的标识符。34.如权利要求27所述的系统，其中处理电路系统在生成测试统计时被配置为对每个
分类的组合经验概率应用变换。35.一种药物或生物药剂、一者或两者的组合物、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或其任何组合，特征在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可，至少部分涉及或取决于基于来自使用权利要求1至17中的一个或多个的方法或权利要求18至34中的一个或多个的系统确定的药剂、组合物、治疗或组合的临床试用的临床试用数据对药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的评估。36.一种药物或生物药剂、一者或两者的组合物、障碍、疾病或病症的非药物或非生物治疗，或它们的任何组合，特征在于药剂、组合物、治疗或组合的销售许可，至少部分涉及或取决于基于数据对所述药剂、组合物、治疗或组合的功效和安全性的评估，该数据评估与现有药剂、组合物、治疗或组合相比，所述药剂、组合物、治疗，或组合的生物等效性或无劣势中的一者或两者，其中基于数据评估所述治疗的功效和安全性至少部分地使用权利要求1至17中的一个或多个的方法或权利要求18至34中的一个或多个的系统。

技术总结
本文提供了使用随机化测试分析临床试用数据的系统和方法，该随机化测试遵循临床试用的随机化设计。特别地，提供了一种实现随机化测试的非参数分析器和用于分析临床数据的相关联方法。非参数分析器接收包括数据结构的临床试用数据，该数据结构包含与临床试用中的受试者对应的数据，其中受试者已被组织成治疗组，包括至少一个对照组。非参数分析器通过随机重组受试者以及对应的数据以生成更多的组，来生成数据结构的多个治疗分配。在一些实施例中，非参数分析器基于总体概率和数据结构的多个分配来确定统计显著性。总体概率可以经由组合分析生成，用于比较数据结构组和多个分配之间的测试统计。间的测试统计。间的测试统计。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：通尼克斯医药有限公司
技术研发日：2021.10.22
技术公布日：2023/8/24