用于治疗人低胆碱能障碍的药物组合的制作方法

1.本发明涉及影响人中枢神经系统的低胆碱能障碍(一组包括但不限于阿尔茨海默型痴呆的疾病)的治疗的领域。2.发明目的3.本发明提供多奈哌齐用于阿尔茨海默型痴呆姑息治疗的疗效的改进，通过使用选择性外周m1拮抗剂(例如，优选哌仑西平)，抵消其外周剂量限制性不良作用，从而能够安全地提高多奈哌齐的剂量，进而提高疗效。4.特别地，本发明的目的是，通过安全地给药剂量提高的多奈哌齐与哌仑西平的组合，用作外周抗毒蕈碱药物，至少减缓患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病或轻度认知障碍)患者的痴呆的进展。这样的组合可以在其他多奈哌齐的组合失败的情况下实现所述的安全治疗。5.本发明还提供以下的实施方案：6.1.一种选择性外周m1受体拮抗剂，其与日剂量相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的多奈哌齐或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合，用于治疗低胆碱能障碍，所述选择性外周m1受体拮抗剂选自哌仑西平及其药学上可接受的盐或溶剂合物。7.2.根据实施方案1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于5mg至60mg盐酸多奈哌齐的日剂量给药。8.3.根据实施方案1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的日剂量为相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐。9.4.根据实施方案1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐日剂量为相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg盐酸多奈哌齐。10.5.根据实施方案1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述哌仑西平以及所述多奈哌齐各自配制在药物组合物中，所述药物组合物分别包含与药物载体混合的哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及与药物载体混合的多奈哌齐或其药学上可接受的盐。11.6.根据实施方案5使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中，分别地，[0012]-所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于25mg至600mg二盐酸哌仑西平的量与药物载体混合配制在药物组合物中；以及[0013]-所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的量与药物载体混合配制在药物组合物中。[0014]7.根据实施方案6使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。[0015]8.根据实施方案6使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于23.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。[0016]9.根据实施方案5使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中，分别地，[0017]-所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的量与药物载体混合配制在药物组合物中；以及[0018]-所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量与药物载体混合配制在药物组合物中。[0019]10.根据实施方案5-9中任一项使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述组合物为剂量单位形式，并且所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量为每单位形式。[0020]11.根据实施方案1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述哌仑西平以及所述多奈哌齐均配制在药物组合物中，所述药物组合物包含药物载体以及所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的固定剂量组合。[0021]12.根据实施方案1-11中任一项使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述低胆碱能障碍为阿尔茨海默病。[0022]13.一种抗低胆碱能障碍的组合，其包含[0023]-选择性外周m1受体拮抗剂，其选自哌仑西平及其药学上可接受的盐和溶剂合物；以及[0024]-多奈哌齐或其药学上可接受的盐。[0025]14.选择性外周m1受体拮抗剂与多奈哌齐或其药学上可接受的盐组合在制备用于治疗低胆碱能障碍的药物中的用途，所述选择性外周m1受体拮抗剂选自哌仑西平及其药学上可接受的盐和溶剂合物。[0026]15.一种治疗低胆碱能障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药选择性外周m1受体拮抗剂与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的组合，所述外周m1受体拮抗剂选自哌仑西平及其药学上可接受的盐和溶剂合物。[0027]16.一种药物组合物，其包含[0028]-选择性外周m1受体拮抗剂，其选自哌仑西平及其药学上可接受的盐和溶剂合物；以及[0029]-多奈哌齐或其药学上可接受的盐；[0030]与药物载体混合。[0031]17.根据实施方案16所述的药物组合物，其中[0032]-所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于25mg至600mg二盐酸哌仑西平的量存在；以及[0033]-所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0034]18.根据实施方案17所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0035]19.根据实施方案17所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于23.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0036]20.根据实施方案17所述的药物组合物，其中所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的量存在；以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0037]21.根据实施方案17-20中任一项所述的组合物，其中所述组合物为剂量单位形式，并且所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量为每单位形式。[0038]定义[0039]‑“阿尔茨海默型痴呆”：由与胆碱能神经元和/或胆碱功能丧失或降低相关的乙酰胆碱脑浓度降低引起的痴呆以及认知障碍包括但不限于阿尔茨海默型痴呆，例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆、轻度认知障碍。[0040]-由与胆碱能神经元和/或胆碱功能丧失或降低相关的乙酰胆碱脑浓度降低引起的“低胆碱能障碍”或“胆碱能缺乏综合征”认知障碍或阿尔茨海默型痴呆包括但不限于阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆、轻度认知障碍。[0041]‑“抗阿尔茨海默”：不言自明的形容词，代表“适合阿尔茨海默病的治疗”或“用于阿尔茨海默病的治疗”。[0042]‑“ache”：乙酰胆碱酯酶。[0043]‑“achei(s)”：乙酰胆碱酯酶抑制剂。[0044]‑“ae”：不良反应[0045]‑“bbb”：血脑屏障。[0046]‑“spacha”：选择性外周抗胆碱能药物。[0047]‑“哌仑西平(pirenzepine)”：除非另有说明，本文所使用的这一术语包括11-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮及其药学上可接受的盐和溶剂合物(特别是二盐酸盐水合物，分子量442.33)。除非另有说明，“哌仑西平”的量和剂量是指二盐酸哌仑西平(分子量424.33)。[0048]‑“多奈哌齐(donepezil)”：除非另有说明，本文所使用的这一术语包括(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1h-茚-1-酮及其药学上可接受的盐。除非另有说明，“多奈哌齐”的量和剂量是指盐酸多奈哌齐(分子量415.96)。[0049]‑“相当于”：本文所使用的这一术语各自地针对任何“哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物”的剂量或量以及任何“多奈哌齐或其药学上可接受的盐”的剂量或量，分别是指所述哌仑西平的盐或溶剂合物的剂量或量在化学计量上相当于二盐酸哌仑西平的剂量或量(也简称为“以二盐酸哌仑西平计”)，以及所述多奈哌齐的盐的剂量或量在化学计量上相当于盐酸多奈哌齐的剂量或量(也简称为“以盐酸多奈哌齐计”)。[0050]‑“外周”：这一术语是指spacha，也适用于选择性外周毒蕈碱m1拮抗剂哌仑西平，在口服给药后，其基本无法(能力有限)进入中枢神经系统，因此不会影响脑功能至临床可察觉的程度。[0051]‑“mtd”：最大(或最高)耐受剂量，即，在临床试验中，通过在不同人群中测试增加剂量，直至找到可接受的副作用的最高剂量，从而确定不会引起不可接受的副作用的药物或治疗的最高剂量(nci药典)。[0052]‑“cns”：中枢神经系统。[0053]‑“pns”：周围神经系统。[0054]‑“ir”：从组合物中立即释放活性成分。[0055]‑“er”：通过任何给药途径，从组合物中延长释放(或持续释放)活性成分。
背景技术：
：：[0056]尽管其疗效弱、具有剂量限制性不良事件(ae)，且需要延长的剂量滴定，乙酰胆碱酯酶抑制剂(achei)仍然是治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)患者认知障碍的主要药物。pet成像研究表明，以其最大耐受剂量(mtd)给药的achei仅抑制大脑中靶酶的约30％(otaetal,2010；kaasinenetal.2002,shiraishietal,2005)，其全部内容援引加入本文，而动物模型和临床试验结果表明，更高的achei剂量成比例地带来更高的认知益处。虽然achei对阿尔茨海默型痴呆的治疗益处涉及大脑中的胆碱能传递的增加，但剂量限制的副作用涉及外周胆碱能传递的增加。[0057]us5,837,724(其全部内容援引加入本文)公开一种增强认知的方法，其包括给药化学名为2-[1-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-吡咯烷基-3-基]-2,2-二苯基乙酰胺的抗胆碱能达非那新(darifenacin)，并公开含有达非那新以及achei的组合物，因而将achei用于组合的疗法可以是非常有益的，并且可以具有协同作用。然而，达非那新为一种选择性m3抗毒蕈碱药物(c.rchappleetal.expertopininvestigdrugs.2004nov；13(11):1493-500)，其全部内容援引加入本文，由于其对刺激cns外部的m1受体的胃肠道效应的抑制能力有限，因此达非那新对achei胆碱能副作用的缓解应当仅仅是部分的。另外，该文件仅提供达非那新与奥昔布宁(不含achei)针对急迫性尿失禁患者的对比。[0058]类似地，pieper等(de19612504a1，1997，其全部内容援引加入本文)的药理学数据表明，毒蕈碱拮抗剂(特别是他沙利定(talsaclidine))的不良反应可以通过其与外周毒蕈碱拮抗剂(例如哌仑西平、异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropiumbromide)、n-溴丁东莨菪碱(n-butylscopolaminiumbromide)、曲司氯铵(trospiumchloride)、溴甲胺太林(methanthelinebromide)或噻托溴铵(thiotropiumbromide)形成的组合得到缓解，从而改善阿尔茨海默病的治疗，特别在耐受性和安全性方面。[0059]在一份针对四名患者的报告中描述了缓解achei的益处，在这些患者中，使用achei他克林(tacrine)治疗阿尔茨海默型痴呆因外周胆碱能胃肠道副作用(特别是痉挛、恶心、呕吐以及腹泻)而变得复杂(faberetal.amjpsychiatry156:1,1999,page156–“faber1999”，其全部内容援引加入本文)。通过辅助使用抗胆碱能药物丙美卡因(propantheline)(pro-)7.5至15mg，每天服用四次，这些不良事件得到改善。基于这些结果，作者推荐在具有胆碱酯酶抑制剂引起的胃肠道胆碱能不良作用的患者中辅助使用丙美卡因。[0060]然而，作者不认为拮抗他克林的副作用可以提高他克林的剂量和疗效。[0061]尽管如此，上述用于改善阿尔茨海默型痴呆的治疗的一般概念的应用仅为患有这些病症的患者提供有限的益处。[0062]在faber于1999年的公开后，有关抗胆碱能药物的安全性和bbb穿透能力的其他研究也相继发表。[0063]例如，在有关痴呆症和阿尔茨海默病受试者的膀胱功能障碍的综述中，schultz-lampel,urologe(a),2003,42,1579-1587，其全部内容援引加入本文，说明了诊断的基本原理和治疗的可能性。在其它可能的药物类别中，作者列举奥昔布宁、丙哌维林、托特罗定以及曲司氯铵，其中最后一种能够避免中枢神经系统并发症。这篇文章未列举achei。[0064]scheife和takeda,clinicaltherapeutics,2005,27(2),144-153，其全部内容援引加入本文，描述用于治疗老年人膀胱过度活动症的抗胆碱能药物的cns不良反应，并得出结论，当考虑膀胱过度活动症患者(特别是老年人)的治疗选择时，必须权衡每种抗胆碱能药物的潜在cns不良作用与膀胱过度活动症症状的严重性。[0065]siegler等,clinparmacolther2004；75,484-488(“siegleretal.2004”)，其全部内容援引加入本文，研究了服用胆碱酯酶抑制剂以治疗痴呆症的患者使用抗胆碱能药物进行尿失禁的治疗。作者得出结论，对于受到逼尿肌不稳定影响的痴呆症患者，一起使用抗胆碱能药物和胆碱酯酶抑制剂是合适的，并且在缺少真正的器官特异性药物的情况下，这样的组合是一种不完美但通常有效的定点治疗手段。[0066]wo2004/069246，其全部内容援引加入本文，公开了包含achei以及抗胆碱能药物毒蕈碱受体阻断剂(其不能穿过血脑屏障)的药物组合物，在不减少对老年痴呆进行治疗的情况下，所述组合物能够降低胃肠道副作用，因而扩大了achei在治疗老年痴呆的应用。该文件列举溴丙胺太林(propanthelinebromide)、甲溴东莨菪碱(scopolaminemethylbromide)、异丙碘胺(isopropamideiodide)、戊沙溴铵(valethamate)、甲溴东莨菪碱和硝酸甲酯东莨菪碱(scopolaminemethobromideandmethonitrate)、甲硝阿托品(atropinemethonitrate)、地泊溴铵(diponiumbromide)、溴哌喷酯(pipenzolatebromide)、喷噻溴铵(penthienatebromide)、溴甲贝那替秦(benactizinemethobromide)以及硫酸地布托林(dibutolinesulfate)作为抗胆碱能药物。然而具体描述的组合物均是使用溴丙胺太林作为抗胆碱能药物而制备的。特别地，列举的文件既没有公开特定的抗胆碱能药物可以改善低胆碱能障碍的治疗(不仅在减轻achei的副作用方面，也在安全地提高achei的剂量方面)，从而提高对痴呆症状的疗效，也未提供相应的启示。[0067]在一系列文件中，a.k.gunnaraberg公开了抗胆碱能药物曲司铵用于治疗尿失禁(us2005/0043342，现在为uspatent6,974,820)、患有心脏收缩障碍的患者的平滑肌障碍(us2007/0004766)、患有记忆障碍的平滑肌障碍患者(us2006/0293356)的用途，其全部内容援引加入本文。根据最后一个文件，可以使用曲司铵治疗患有记忆障碍的平滑肌障碍患者，同时避免药物引起的记忆障碍或药物引起的已有记忆障碍的恶化。尽管该文件指出，相比常用的抗胆碱能药物，achei具有相反的作用，但其既没有提及组合achei和曲司铵以改善低胆碱能障碍的可能性，也没有提供相应的启示。[0068]在使用口服托特罗定的小鼠药理学研究中，cappon等，eur.j.pharmacol.，2008,579,225-228，其全部内容援引加入本文，观察到受试药物对小鼠被动回避模型中的记忆没有影响，并得出结论，托特罗定在测试条件下不会破坏认知功能。该文件中没有列举achei。[0069]这些发现使发明人假设，如果可以通过阻断毒蕈碱胆碱能受体在外周中增加的刺激，以减弱achei的剂量限制副作用，那么将可以安全地给药更高剂量的achei，并将获得更好的疗效。[0070]事实上，如us8,404,701所公开的，其全部内容援引加入本文，通过涉及非选择性外周抗胆碱能药物(其剂量为当前日剂量的20％至200％)与achei(其剂量高达所述achei最大推荐剂量的约4倍)的组合治疗，实现了对阿尔茨海默型痴呆的认知障碍的治疗的改善。通过这样的治疗，cns实现了更高的乙酰胆碱酶抑制，并且同时降低并发的不良反应，以使阿尔茨海默型痴呆的症状得到更多地缓解。[0071]另外，us8,877,768，其全部内容援引加入本文，公开了对阿尔茨海默型痴呆的治activityofmyocardialtissueofcavalveinsduringtheearlypostnatalontogeny.bullexpbiolmed.2019feb；166(4):421-425.doi:10.1007/s10517-019-04364-9.epub2019feb19.pmid:30783837)。[0078]类似地，大多数外周抗胆碱能药物作用于几种毒蕈碱受体，并不仅仅作用于m1受体。然而，m1受体的阻断是多奈哌齐剂量限制副作用的基础。[0079]因此，使用抗胆碱能药物能够提高多奈哌齐的剂量，因此通过对除m1受体外的毒蕈碱受体的影响，其在治疗低胆碱能障碍的疗效存在导致额外的不良事件的风险。[0080]us2010/0247688，其全部内容援引加入本文，公开了哌仑西平作为抗脑淀粉样变药物用于减缓或停止阿尔茨海默病下的神经元变性的进展的用途。us2010/0247688还提到，哌仑西平可拮抗achei的剂量限制性不良反应，使患者更舒适。[0081]然而，尽管us2010/0247688公开了哌仑西平用于治疗脑部疾病的用途，但众所周知，如eberlein等在arzneimittelforschung27,356-359(1977)(其全部内容援引加入本文)中所描述的，并且随后的全部文献也证实，哌仑西平不会穿过bbb，因此这使得哌仑西平在cns中的任何作用都是不可能的。事实上，上述us2010/0247688的第一发明人在2013年1月31日的报道中正确地承认了哌仑西平在治疗ad中的无效性。[0082]总之，在过去以及将来都迫切地需要安全提高多奈哌齐剂量的方案，以使阿尔茨海默型痴呆的症状得到实质性的改善。因此，为此目的而安全地提高多奈哌齐剂量的这一问题仍未得到解决。技术实现要素：[0083]与us8,404,701(公开了阻断所有外周毒蕈碱受体)以及us2010/0247688(公开了在bbb中使用哌仑西平以直接治疗淀粉样变)的教导不同，本发明提供口服给药的哌仑西平用于选择性抑制pns中(而非cns中)的m1毒蕈碱受体的活化的用途。这种方法可以缓解多奈哌齐gi剂量限制性不良事件，从而可以安全地给药更高剂量的多奈哌齐，进而在较少的外周gi剂量限制的不良事件的情况下，获得更好且更长效的抗痴呆疗效。选择性m1毒蕈碱受体拮抗剂的使用是合理的，因为多奈哌齐的大部分剂量限制性不良反应是gi不良反应，其显示为由m1毒蕈碱受体介导的(altetal,evidenceforclassicalcholinergictoxicityassociatedwithselectiveactivationofm1muscarinicreceptors,2016)。抑制其他毒蕈碱受体可能导致与抑制剂相关的不良反应(例如，索菲那新对心血管的影响；asajimaetal2008；newgreenetal,2017；heranvaletal,2016)。[0084]特别地，外周m1毒蕈碱受体的选择性拮抗剂能够减轻多奈哌齐的剂量限制性不良反应，而不会有“新”不良事件(如qtc延长)的风险。更特别地，哌仑西平是m1受体的选择性拮抗剂，因此似乎特别适合安全地使用高剂量的多奈哌齐，从而显著提高抗痴呆疗效并改善认知。[0085]因此，本发明的第一方面提供一种在患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的患者中提高多奈哌齐的最大耐受剂量不会同时产生明显的不良反应的方法。该方法包括向所述患者给药选择性外周m1受体拮抗剂(优选哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物)与日剂量(以盐酸多奈哌齐计)为5mg至80mg的多奈哌齐的组合，从而在所述患者的cns中实现增强对乙酰胆碱酯酶的抑制，并且改善所述患者的低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)症状。在这种治疗中，多奈哌齐的日剂量(以盐酸多奈哌齐计)包括滴定期使用的低剂量。[0086]在一个实施方案中，所述多奈哌齐的日剂量相当于5mg至60mg的盐酸多奈哌齐。[0087]本发明的第二方面提供选择性外周m1受体拮抗剂(优选哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物)用于制备药物的用途，其通常包含用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的药物组合物与同样在组合物中的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐)的组合。[0088]在一个实施方案中，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于5mg至60mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。[0089]本发明的第三方面提供一种选择性外周m1受体拮抗剂(优选哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物)与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(其日剂量相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐)的组合用于治疗患者低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的用途。[0090]在一个实施方案中，所述多奈哌齐的日剂量相当于5mg至60mg的盐酸多奈哌齐。[0091]本发明的第四方面提供一种抗低胆碱能障碍药物组合，其包含选择性外周m1受体拮抗剂(优选哌仑西平)以及剂量为5mg至80mg的多奈哌齐(以盐酸多奈哌齐计)。[0092]在一个实施方案中，所述多奈哌齐的日剂量相当于5mg至60mg的盐酸多奈哌齐。[0093]特别地，本发明的第四方面提供一种抗阿尔茨海默的药物组合，其包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及日剂量相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐(包括滴定期中使用的日剂量)的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，用于对抗患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、帕金森病、路易体病或轻度认知障碍)患者的痴呆症。[0094]因此，通过提高多奈哌齐的最大耐受剂量，可以安全地在cns中实现更高程度的乙酰胆碱酯酶的抑制，并在更大程度上改善患者的低胆碱能障碍(例如痴呆症)的认知症状，不会同时产生明显的不良反应。[0095]根据本发明的上述四个方面，向所述患者给药日剂量相当于25mg至600mg二盐酸哌仑西平的哌仑西平与日剂量相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的多奈哌齐的组合。或者日剂量相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的哌仑西平与日剂量相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的多奈哌齐的组合。[0096]通常根据本发明的上述四个方面，哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐分别各自配制在药物组合物中，所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体或载剂混合，并且所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)与药物载体或载剂混合。或者，在所述组合物中，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于5mg至60mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0097]在本发明的上述四个方面的一个具体的实施方案中，分别地，哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于25mg至300mg二盐酸哌仑西平的量配制在上述组合物中；以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐的量配制在上述另外的组合物中。或者，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于15mg至60mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。[0098]根据本发明的上述四个方面，哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐也可以各自分别配制在药物组合物中，所述药物组合物包含，[0099]所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体或载剂混合；以及[0100]所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于23.01mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)与药物载体或载剂混合。优选地，在所述组合物中，所述多奈哌齐以相当于25mg至80mg的量存在。[0101]或者，根据本发明的上述四个方面，哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐分别各自配制在药物组合物中，所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体或载剂混合，以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐的量)与药物载体或载剂混合。[0102]优选地，根据本发明的上述四个方面，所述药物组合物为剂量单位形式，并且上述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量分别为每单位形式。[0103]单独(同时或顺序)给药所述哌仑西平(以每单位形式相当于25mg至600mg二盐酸哌仑西平的有效量)以及所述多奈哌齐(以每单位形式相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐的有效量)的情况下，它们中的每一种可以包装在试剂盒中，所述试剂盒包含所述哌仑西平，其在容器中与药物载体或载剂混合；以及所述多奈哌齐在另一个单独的容器中与药物载体或载剂混合。或者，在所述试剂盒中，盐酸多奈哌齐可以以每单位形式相当于23.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的量进行包装。[0104]优选地，在所述试剂盒中，哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以每单位形式相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的量进行包装，以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以每单位形式相当于23.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的量进行包装。或者，在所述优选的试剂盒中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐以每单位形式相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量进行包装。[0105]单独(同时或连续)给药所述哌仑西平(以每单位形式相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的有效量)以及所述多奈哌齐(以每单位形式相当于23.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的有效量)的情况下，它们中的每一种可以包装在试剂盒中，所述试剂盒包含所述哌仑西平，其在容器中与药物载体或载剂混合；以及所述多奈哌齐在另一个单独的容器中与药物载体或载剂混合。在所述单独的容器中，所述多奈哌齐优选与药物载体或载剂混合，以每单位形式相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0106]或者，分别地，在所述含有哌仑西平的试剂盒的单独的容器中，所述哌仑西平以每单位形式相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的量存在，以及在所述含有多奈哌齐的试剂盒的单独的容器中，所述多奈哌齐以每单位形式相当于25mg至60mg或25mg至40mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0107]本发明第五方面提供一种药物组合物，其用于治疗患有低胆碱能障碍患者的痴呆症，其包含药物载体或载剂，以及哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)和多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)的固定剂量组合。[0108]或者，本发明第五方面提供一种药物组合物，其用于改善低胆碱能障碍(选自阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆或轻度认知障碍)认知症状，其包含药物载体或载剂，以及哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)的固定剂量组合。[0109]在所述药物组合物中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以以相当于5mg至60mg或7.5mg至60m或7.5mg至50mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0110]在第五方面的一个实施方案中，上述药物组合物包含药物载体或载剂以及哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于23.01mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)的固定剂量组合。优选地，该量相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0111]或者，在第五方面的这一实施方案中，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以以相当于25mg至60mg或25mg至40mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述固定剂量组合中。[0112]本发明第六方面提供一种药物组合物，其包含[0113]哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)；以及[0114]多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的量)，[0115]与药物载体或载剂混合。[0116]或者，根据该第六方面，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以以相当于5mg至60mg或7.5mg至50mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。[0117]在该第六方面的一个实施方案中，在所述药物组合物中，所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于25mg至600mg二盐酸哌仑西平的量存在；以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于10.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0118]或者，在该第六方面的这一实施方案中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐以选自10.01mg至60mg、12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg、以及25mg至30mg的量的范围(以盐酸多奈哌齐计)存在于所述组合物中。[0119]本发明第六方面的一个优选的实施方案提供一种药物组合物，其包含[0120]哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)；以及[0121]多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于23.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的量),[0122]与药物载体或载剂混合。[0123]优选地，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。[0124]或者，本发明第六方面这一优选的实施方案提供一种药物组合物，其包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐的量)，与药物载体或载剂混合的。[0125]通常，本发明第六方面的上述药物组合物为剂量单位形式，并且上述量或量的范围为每单位形式。[0126]特别地，本发明提供一种剂量单位形式的药物组合物，其包含[0127](a)哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以每单位形式相当于75mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)，以及[0128](b)多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以每单位形式相当于23.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的量),[0129]与药物载体或载剂混合。[0130]更特别地，本发明提供一种剂量单位形式的药物组合物，其包含[0131](a)哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以每单位形式相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)，以及[0132](b)多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以每单位形式相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量),[0133]与药物载体或载剂混合。[0134]在本发明第六方面这一优选的实施方案中，这些特别的组合物可以包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐，以每单位形式的量相当于25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐。[0135]本发明该第六方面的组合物在治疗低胆碱能障碍中是有用的或用于治疗低胆碱能障碍，例如阿尔茨海默型痴呆症或阿尔茨海默病。更特别地，这些药物组合物在预防或治疗患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、帕金森病、路易体病或轻度认知障碍)的患者的痴呆症中是有用的。具体实施方式[0136]本发明提供一种改进的方法，以提高多奈哌齐对低胆碱能综合征(例如阿尔茨海默型痴呆)的姑息治疗的疗效。多奈哌齐的疗效涉及cns中的m1胆碱能受体的刺激，但其剂量限制性gi不良反应涉及pns中的m1受体的刺激。哌仑西平选择性抑制pns中而不抑制在cns中的m1毒蕈碱受体的激活，从而减轻多奈哌齐的gi剂量限制性不良事件。因此，能够安全地给药更高剂量的多奈哌齐，从而获得更好且更持久的抗痴呆疗效，而伴随更少的外周gi剂量限制性不良事件。[0137]哌仑西平[0138]哌仑西平，11-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮卓-6-酮，化学式为[0139][0140]是一种自1970年(be737748；也可参见us3,660,380)起就被熟知的抗溃疡抗胆碱能产品，是一种选择性外周毒蕈碱m1拮抗剂。[0141]在其抗溃疡适应症中，二盐酸哌仑西平以包含25mg或50mg二盐酸哌仑西平的片剂的形式使用，并且给药每天一次至每天三次。[0142]根据本发明，哌仑西平与多奈哌齐或其药学上可接受的盐组合(包括固定剂量组合)，用于药物组合物中，所述药物组合物包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体或载剂混合。通常，所述组合物为剂量单位形式。[0143]特别地，哌仑西平可以与多奈哌齐或其药学上可接受的盐组合(包括固定剂量组合)，用于药物组合物中，所述药物组合物包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于选自如下范围的二盐酸哌仑西平，50mg至600mg、100mg至600、150mg至600mg以及150mg至500mg)。[0144]在一个优选的实施方案中，哌仑西平以剂量单位形式在药物组合物中，所述药物组合物包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以每单位形式相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体或载剂混合。所述组合物可以是ir制剂或er制剂。[0145]在所述组合物中，哌仑西平以25mg至600mg的日剂量(以二盐酸哌仑西平计)与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的日剂量)组合给药(包括以固定剂量组合)，所述日剂量包括滴定期间的给药的低(5-10mg)日剂量。[0146]特别地，对于这一治疗，哌仑西平在药物组合物中，所述药物组合物包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)，与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(日剂量相当于23.01mg至80mg的盐酸多奈哌齐)组合，向患有低胆碱能障碍的患者进行给药。[0147]优选地，所述多奈哌齐的日剂量相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0148]在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物用于治疗低胆碱能障碍，所述组合物包含药物载体或载剂以及哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的固定剂量组合。[0149]特别地，在所述组合物中，所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于25mg至600mg盐酸哌仑西平的量存在，并且所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0150]优选地，在所述组合物中，所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于75mg至300mg盐酸哌仑西平的量存在，并且所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0151]在一个优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(优选水合物)(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于5mg至60mg的盐酸多奈哌齐的量)。所述组合物为剂量单位形式，并且上述哌仑西平以及多奈哌齐为每单位形式。[0152]更特别地，本发明提供一种剂量单位形式的药物组合物，其包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以每单位形式相当于25mg至600mg的盐酸哌仑西平的量)以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以每单位形式相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)与药物载体或载剂混合。[0153]在所述组合物中，所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以以相当于25mg至300mg二盐酸哌仑西平的量存在于ir制剂中，或以相当于25mg至600mg的量存在于er制剂中。[0154]在一个实施方案中，在所述组合物中，[0155]所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以如下的量和形式存在，[0156]-以相当于选自如下范围的二盐酸哌仑西平的量存在于ir制剂中，50mg至300mg、75mg至300mg、100mg至300mg、150mg至300mg以及150mg至250mg；或[0157]-以相当于选自如下范围的二盐酸哌仑西平的量存在于er制剂中，50mg至600mg、75mg至300mg、100mg至600、150mg至600mg以及150mg至500mg；并且[0158]所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于选自如下范围的盐酸多奈哌齐的量存在，5mg至60mg、10.01mg至60mg、12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg以及25mg至30mg。[0159]优选地，在这一实施方案中，所述组合物包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至600mg，通常75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于23.01mg至80mg，通常25mg至80mg、25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐的量)存在于所述组合物中。[0160]在一个优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)与药物载体或载剂混合。所述优选的组合物可以是ir制剂或er制剂。[0161]所述组合物特别适用于治疗在维持期间(maintenanceperiod)、滴定期之后的低胆碱能障碍。[0162]如上所述，上述组合物为剂量单位形式，并且上述哌仑西平以及多奈哌齐的量为每单位形式。具体的哌仑西平溶剂合物为其一水合物。[0163]总之，根据本发明，哌仑西平可以适用于治疗患有低胆碱能障碍(例如接受多奈哌齐治疗的患者的阿尔茨海默病、帕金森病、路易体病或轻度认知障碍)患者的痴呆症。[0164]多奈哌齐[0165]多奈哌齐,(rs)-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氢茚-1-酮，化学式为[0166][0167]其中me代表甲基，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，以盐酸盐的形式存在于口腔崩解片或片剂(每片含有5或10mg，每日一次吞服给药)中。其用于治疗阿尔茨海默型痴呆，推荐日剂量为5至10mg，每日给药一次，以及作为含有23mg盐酸多奈哌齐的剂量制剂(在骨架型片剂中)，每日给药一次。[0168]目前，5mg和10mg的片剂为ir制剂，23mg的骨架型片剂为er制剂，用于缓释。[0169]如上述“哌仑西平”部分所述，当与哌仑西平一起使用或组合使用时，由于所述哌仑西平的保护作用，多奈哌齐的日剂量可以高于、甚至远高于目前的最大推荐剂量(10mg，或骨架型片剂中的23mg)。与美国专利8,404,701的教导不同，哌仑西平的保护作用选择性地拮抗多奈哌齐对仅负责gi功能的m1毒蕈碱受体的不良反应，同时允许多奈哌齐有益地作用于例如中枢神经系统毒蕈碱受体。[0170]本发明所述的多奈哌齐或其药学上可接受的盐在组合物中，所述组合物包含药物载体以及多奈哌齐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)。所述组合物适于以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的日剂量与哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合向患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的患者给药。为了治疗所述患者，哌仑西平(以25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量计)也存在于药物组合物中，以25mg至600mg，通常150mg至600mg(以二盐酸哌仑西平计)的日剂量给药。[0171]上述组合物中的多奈哌齐的量以及多奈哌齐的日剂量包括在初始滴定期向患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海型痴呆)的患者给药的低量和低日剂量。在所述初始滴定期之后，多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以继续从相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的日剂量向上滴定。通常，所述多奈哌齐的剂量(每日或每单位形式)相当于25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐。[0172]本发明还提供一种药物组合，其包含m1拮抗剂，所述m1拮抗剂选自哌仑西平及其药学上可接受的盐和溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的剂量(每日或每单位形式))以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg的盐酸哌仑西平的剂量(每日或每单位形式))。[0173]通过向所述患者给药，所述组合能够安全治疗患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病)的患者。[0174]特别地，对于这一治疗，哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以150mg至600mg的日剂量(以二盐酸哌仑西平计)每天给药2或3次，多奈哌齐或其药学上可接受的盐以23.01至80mg或25mg至80mg的剂量(以盐酸多奈哌齐计)每天给药一次。[0175]通常，所述多奈哌齐的剂量相当于25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐。[0176]为此目的，分别地，哌仑西平以及多奈哌齐各自配制在药物组合物中，所述药物组合物包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其量(以二盐酸哌仑西平计)为25mg至600mg，与药物载体或载剂混合；以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐，其量(以盐酸多奈哌齐计)为5mg至80mg，与药物载体或载剂混合。[0177]优选地，多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述各自的组合物中。[0178]所述组合包括固定剂量组合和试剂盒，如下文“制剂”部分所述。[0179]在所述组合中，包括固定剂量组合中，每个各自的组合物通常为剂量单位形式，并且上述量的哌仑西平和多奈哌齐为每单位形式。[0180]特别地，包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以每单位形式相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)的剂量单位形式的药物组合物适于向患者以日剂量为50mg至600mg(以二盐酸哌仑西平计)给药，与包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以每单位形式相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)也适于向所述患者以日剂量为5mg至80mg(以盐酸多奈哌齐计)给药的剂量单位形式的药物组合物组合(包括固定剂量组合)。[0181]因此，与选择性外周m1受体拮抗剂(例如优选地，哌仑西平其每单位形式的量(以二盐酸哌仑西平计)为50mg至600mg、100mg至600、150mg至600mg或150mg至500mg，并且日剂量(以二盐酸哌仑西平计)为50mg至600mg、100mg至600、150mg至600mg或150mg至500mg，优选25mg至300mg或75mg至300mg)组合，可以以5mg至80mg或10.01mg至60mg，通常12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg或25mg至30mg每单位形式的量(以盐酸多奈哌齐计)进行给药多奈哌齐，并以5mg至60mg，通常10.01mg至60mg或25mg至60mg，有利地为12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg或25mg至30mg，优选地25mg至80mg的日剂量(以盐酸多奈哌齐计)给药。[0182]优选地，与选择性外周m1受体拮抗剂(例如哌仑西平，其每单位形式的量(以二盐酸哌仑西平计)为75mg至300mg，并且日剂量(以二盐酸哌仑西平计)为75mg至300mg或150mg至600mg)组合，可以以相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg，通常25mg至60mg或25mg至40mg盐酸多奈哌齐的每单位形式的量和日剂量给药多奈哌齐。[0183]因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐，以相当于23.01mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量，与药物载体或载剂混合。[0184]特别地，在所述组合物中，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0185]通常，在所述优选的实施方案中，所述药物组合物为剂量单位形式，并且上述量的范围为每单位形式。[0186]优选地，所述哌仑西平/多奈哌齐组合时固定剂量组合，并与药物载体混合。[0187]为此目的，本发明提供一种药物组合物，其包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)与药物载体混合。[0188]通常，所述药物组合物为剂量单位形式，并且上述量(或量的范围)为每剂量单位形式。[0189]有利地，在所述组合物中，哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的量存在；并且多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0190]优选地，所述组合物是剂量单位形式的，并且哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量分别为每单位形式。[0191]本发明第一方面[0192]本发明第一方面提供一种在患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆或轻度认知障碍)的患者中提高多奈哌齐的最大耐受剂量的方法，并不会同时产生明显的不良反应，所述方法包括向有此需要的患者给药多奈哌齐与哌仑西平的组合，从而在所述患者的cns中实现增强的乙酰胆碱酯酶的抑制，并且改善所述患者的低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆或轻度认知障碍)的症状。[0193]特别地，根据所述第一方面，本发明提供提供一种治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体给药哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(日剂量相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐)的组合。[0194]通常，这些多奈哌齐或其药学上可接受的盐的日剂量相当于5mg至60mg或5mg至40mg的盐酸多奈哌齐。[0195]这些日剂量包括初始滴定期所使用的剂量。[0196]优选地，所述多奈哌齐的日剂量相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐，与哌仑西平组合。[0197]进一步地，根据所述第一方面，本发明提供一种用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆或轻度认知障碍)的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(日剂量相当于15mg至80mg的盐酸多奈哌齐)的组合。[0198]在所述第一方面的一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(日剂量为75mg至600mg或75mg至300mg(以二盐酸哌仑西平计))与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(日剂量相当于23.01mg至80mg)的组合。[0199]特别地，在所述实施方案中，向所述患者给药哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(日剂量相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平)与多奈哌齐(日剂量相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐)的组合。[0200]所述多奈哌齐的日剂量通常相当于25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐。[0201]为此目的，分别地，将哌仑西平以及多奈哌齐各自配制为包含多奈哌齐(其量(以二盐酸哌仑西平计)为25mg至600mg)与药物载体混合的药物组合物；以及包含多奈哌齐(其量(以盐酸多奈哌齐计)为5mg至80mg)与药物载体或载剂混合的药物组合物。[0202]通常，在所述各自的组合物中，所述多奈哌齐以相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量存在，与药物载体或载剂混合。[0203]优选地，哌仑西平以相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的量与药物载体或载剂混合存在于所述组合物中。所述组合物可以是ir制剂或er制剂。[0204]优选地，多奈哌齐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量与药物载体混合存在于所述组合物中。[0205]通常，上述每种组合物为剂量单位形式，并且所述哌仑西平以及所述多奈哌齐的量分别为每单位形式。[0206]根据所述第一方面，本发明还提供一种治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海型痴呆)的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的固定剂量组合以及药物载体或载剂。[0207]特别地，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药药物组合物，其包含药物载体以及哌仑西平与多奈哌齐的固定剂量组合。[0208]为此目的，将哌仑西平以及多奈哌齐各自配制为包含哌仑西平(其量(以二盐酸哌仑西平计)为25mg至600mg)以及多奈哌齐(其量(以盐酸多奈哌齐形式)为5mg至80mg)与药物载体或载剂混合的药物组合物。[0209]通常，在所述组合物中，所述多奈哌齐以相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0210]优选地，在所述组合物中，哌仑西平以相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的量存在，并且多奈哌齐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在，与药物载体或载剂混合。[0211]通常，上述组合物都为剂量单位形式，并且所述哌仑西平以及多奈哌齐的量为每单位形式。[0212]本发明第二方面[0213]根据第二方面，本发明提供选择性外周抗胆碱能药物(spacha)(优选哌仑西平)用于制备与多奈哌齐组合治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆以及轻度认知障碍)的药物中的用途。[0214]哌仑西平能够减轻、预防或治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆以及轻度认知障碍)患者的症状的疗效是因为哌仑西平能够将多奈哌齐的治疗日剂量安全地提高至80mg。例如，多奈哌齐最大耐受剂量的提高能够最大限度地缓解疾病相关的痴呆。[0215]因此，在所述患者的cns中实现了更高水平的乙酰胆碱酯酶的抑制，并且所述低胆碱能障碍的症状得到更大程度的改善，且没有同时产生明显的不良反应。[0216]特别地，根据所述第二方面，本发明涉及哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)药物中的用途，所述药物包含所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(其剂量(或量)相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平)，与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(其剂量相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐)组合。通常，所述剂量(以盐酸多奈哌齐计)为5mg至60mg或5mg至40mg的盐酸多奈哌齐。[0217]这些日剂量包括初始滴定期所使用的剂量。[0218]特别地，与哌仑西平组合，多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以以当于10.01mg至80mg、10.01mg至60mg、12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg或25mg至30mg的盐酸多奈哌齐的日剂量进行给药。[0219]有利地，与哌仑西平组合，所述多奈哌齐的日剂量相当于15mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0220]更有利地，与哌仑西平组合，所述多奈哌齐的日剂量相当于23.01mg至80mg。[0221]优选地，所述多奈哌齐的日剂量相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0222]本发明的这一方面还涉及哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆或轻度认知障碍)的药物中的用途，所述药物包含所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(其剂量(或量)相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平)，与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(其日剂量相当于15mg至80mg的盐酸多奈哌齐)组合。[0223]在一个实施方案中，所述多奈哌齐的日剂量相当于选自如下范围的盐酸多奈哌齐，12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg、5mg至20mg、25mg至60mg以及25mg至30mg。[0224]为此目的，分别地，将所述哌仑西平以及所述多奈哌齐各自配制为包含多奈哌齐(其量(以二盐酸哌仑西平计)为25mg至600mg)与药物载体混合的药物组合物；以及包含多奈哌齐(其量(以盐酸多奈哌齐计)为5mg至80mg)与药物载体或载剂混合的药物组合物。[0225]上述多奈哌齐的量的范围包括在治疗初始滴定期期间向患者给药的低剂量。[0226]通常，在所述各自的组合物中，所述多奈哌齐以相当于15mg至80mg，通常23.01mg至80mg或25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在，与药物载体或载剂混合。[0227]哌仑西平存在的量可以减轻外周介导的不良反应，所述不良反应是由足以最大程度地缓解疾病相关的痴呆的多奈哌齐的给药剂量引起的。[0228]特别地，所述药物是包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(其每单位形式的量为25mg至300mg、50mg至600mg、100mg至600mg、150mg至600mg以及150mg至500mg的二盐酸哌仑西平)的药物组合物。[0229]优选地，所述组合物包含哌仑西平(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体或载剂混合。所述组合物可以是ir制剂或er制剂。[0230]优选地，多奈哌齐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量与药物载体混合存在于所述组合物中。[0231]通常，上述每种组合物为剂量单位形式，并且所述哌仑西平以及所述多奈哌齐的量分别为每单位形式。[0232]在一个有利的实施方案中，所述药物是包含所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)的药物组合物。所述药物与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于15mg至80mg的盐酸多奈哌齐的日剂量)组合，用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)。优选地，与哌仑西平组合，所述多奈哌齐的日剂量为23.01mg至80mg、25mg至80mg、25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐。[0233]特别地，本发明提供哌仑西平用于制备治疗低胆碱能障碍的药物中的用途，所述药物包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体或载剂混合，与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的量也存在于包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物中，与药物载体或载剂混合)组合。[0234]通常，在所述组合物中，所述多奈哌齐以相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg盐酸多奈哌齐的多奈哌齐的量存在。[0235]优选地，所述组合物中的所述哌仑西平以75mg至300mg的量(以二盐酸哌仑西平计)存在，并且所述组合物中的所述多奈哌齐以25mg至80mg的量(以盐酸多奈哌齐计)存在。[0236]根据所述第二方面，本发明还提供哌仑西平用于制备治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海型痴呆)的药物的用途，所述药物包含药物组合物，所述药物组合物包含药物载体或载剂以及哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的固定剂量组合。[0237]在所述固定剂量组合中，哌仑西平以25mg至600mg(以二盐酸哌仑西平计)的剂量存在，并且多奈哌齐以5mg至80mg(以盐酸多奈哌齐计)的剂量存在。[0238]在一个实施方案中，在所述固定剂量组合中，哌仑西平以25mg至300mg的剂量(以二盐酸哌仑西平计)存在，并且多奈哌齐以23.01mg至80mg的剂量(以盐酸多奈哌齐计)存在。[0239]在一个优选的实施方案中，所述哌仑西平以75mg至300mg(以二盐酸哌仑西平计)的剂量存在，并且多奈哌齐以25mg至80mg(以盐酸多奈哌齐计)的剂量存在。[0240]特别地，所述药物是药物组合物，其包含所述哌仑西平(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)以及所述多奈哌齐(以相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)，与药物载体或载剂混合。[0241]本部分所描述的组合物通常为剂量单位形式，并且上述哌仑西平以及多奈哌齐的量或剂量分别为每单位形式。[0242]本发明第三方面[0243]根据第三方面，本发明提供选择性外周抗胆碱能药物(spacha)(优选哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物)，用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的用途，其与多奈哌齐或其药学上可接受的盐组合，从而提高多奈哌齐的最大耐受剂量，以在cns中实现更高程度的乙酰胆碱酯酶的抑制，并更大程度地改善低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的症状，同时不产生明显的不良反应。[0244]哌仑西平能够预防、减轻或治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的症状的疗效是因为哌仑西平能够将多奈哌齐的治疗日剂量安全地提高至80mg。多奈哌齐剂量的提高能够最大限度地缓解与疾病相关的痴呆症。[0245]因此，根据所述第三方面，本发明提供哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗低胆碱能障碍的用途，其与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的日剂量)组合。[0246]所述多奈哌齐的剂量通常相当于5mg至60mg或5mg至40mg的盐酸多奈哌齐。[0247]这些日剂量包括初始滴定期所使用的剂量。[0248]特别地，与哌仑西平组合，多奈哌齐或其药学上可接受的盐以当于10.01mg至80mg、10.01mg至60mg、12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg或25mg至30mg的盐酸多奈哌齐的日剂量进行给药。[0249]有利地，与哌仑西平组合，所述多奈哌齐的日剂量相当于15mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0250]更有利地，与哌仑西平组合，所述多奈哌齐的日剂量相当于23.01mg至80mg。[0251]优选地，与哌仑西平组合，所述多奈哌齐的日剂量相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0252]所述第三方面还提供哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆或轻度认知障碍)的用途，其与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于23mg至138mg的盐酸多奈哌齐的日剂量)组合。[0253]特别地，根据这一方面，本发明提供哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的剂量(或量))用于治疗低胆碱能障碍引起的认知障碍的用途，其与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的日剂量)组合。[0254]这些日剂量包括初始滴定期所使用的剂量。[0255]另外，与哌仑西平组合，多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于如下范围的盐酸多奈哌齐的日剂量给药，10.01mg至60mg、15mg至80mg、12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg、5mg至20mg、25mg至60mg以及25mg至30mg。[0256]为此目的，哌仑西平在组合物中用于在患有低胆碱能障碍(阿尔茨海默型痴呆)的患者的cns中实现安全的更高的乙酰胆碱酯酶的抑制，其包含作为活性成分的哌仑西平与药物载体混合，所述患者服用高于最大耐受剂量或足以最大程度地缓解疾病相关的痴呆的剂量的多奈哌齐。通过这种能够实现单独服用多奈哌齐时无法达到的更高的乙酰胆碱酯酶的抑制，进一步改善所述患者的低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的症状。[0257]特别地，分别地，将哌仑西平以及多奈哌齐各自配制为包含多奈哌齐(其量(以二盐酸哌仑西平计)为25mg至600mg)与药物载体混合的药物组合物；以及包含多奈哌齐(其量(以盐酸多奈哌齐计)为5mg至80mg)与药物载体或载剂混合的药物组合物。[0258]上述多奈哌齐的量的范围包括在治疗初始滴定期期间向患者给药的低剂量。[0259]通常，在所述各自的组合物中，所述多奈哌齐以相当于15mg至80mg，通常23.01mg至80mg或25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在，与药物载体或载剂混合。[0260]对于本文描述的用途，将哌仑西平配制成药物组合物，其包含作为活性成分的所述哌仑西平(以相当于25mg至600mgpf盐酸哌仑西平的前文所述的每单位形式)，与药物载体或载剂混合。[0261]有利地，这些药物组合物包含哌仑西平的量(以二盐酸哌仑西平计)为25mg至300mg。[0262]优选地，所述组合物包含哌仑西平(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体或载剂混合。[0263]所述组合物可以是ir制剂或er制剂。[0264]优选地，多奈哌齐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量与药物载体混合存在于所述组合物中。[0265]通常，上述每种组合物为剂量单位形式，并且所述哌仑西平以及所述多奈哌齐的量分别为每单位形式。[0266]本发明的包含哌仑西平的组合物使得能够向患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病)的患者给药最大耐受剂量的1.1至高达6-8倍多奈哌齐(单独给药)，而不产生外周胆碱能系统过度刺激的临床显著症状。[0267]组合物优选以剂量单位形式配制，用于口服或肠胃外，特别是经皮肤给药，其中每种活性成分都与药物载体或载剂混合。[0268]根据本发明的使用哌仑西平制备的药物组合物适用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的症状，通过同时或顺序给药能够提高当前多奈哌齐的使用剂量，在更大程度上改善所述症状，而不会产生阻碍所述治疗剂量增加的剂量限制性副作用。[0269]用于与多奈哌齐组合的哌仑西平适于以药物组合物的形式进行给药，所述药物组合物包含每单位形式的量(以二盐酸哌仑西平计)为50mg至600mg、100mg至600mg、150mg至600mg或150mg至500mg，日剂量(以二盐酸哌仑西平计)为50mg至600mg、100mg至600mg、150mg至600mg或150mg至500mg。[0270]由于哌仑西平的保护作用，可以以每单位形式的量以及选自如下的日剂量(以盐酸多奈哌齐计)范围给药多奈哌齐，5mg至80mg、5mg至60mg、10.01mg至60mg、12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg以及25mg至30mg。[0271]有利地，也可以以每单位形式以及日剂量(以盐酸多奈哌齐计)为15mg至80mg给药多奈哌齐。[0272]优选地，以每单位形式以及日剂量(以盐酸多奈哌齐计)为25mg至80mg，通常25mg至60mg或25mg至40mg给药多奈哌齐。[0273]为了进行给药，将多奈哌齐或其药学上可接受的盐配制为药物组合物，其包含所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)，与药物载体混合。[0274]或者，将多奈哌齐或其药学上可接受的盐配制为药物组合物，其包含所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于15mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)，与药物载体混合。[0275]也可以将多奈哌齐或其药学上可接受的盐配制为药物组合物，其包含所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)，与药物载体混合。[0276]使用哌仑西平作为优选活性成分的用于口服给药的优选的药物组合物可在ir制剂中含有20至300mg，有利地25mg至300mg，优选地50至150mg(以二盐酸哌仑西平计)的所述活性成分，或在er制剂中含有40mg至600mg或75mg至300mg，优选地100mg至600mg的所述活性成分。所述优选的药物组合物允许对患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的患者同时或顺序地以相当于15mg至80mg或15mg至100mg盐酸多奈哌齐的日剂量给药多奈哌齐。[0277]特别地，根据所述第三方面，本发明提供哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其在包含所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体混合的药物组合物中，用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的用途，其与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(也在包含所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量与药物载体混合的药物组合物中)组合。[0278]包含所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体混合的所述组合物可以是ir制剂或er制剂。[0279]为此用途，多奈哌齐通常以相当于25mg至80mg、25mg至60mg或25mg至40mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述药物组合物中。[0280]通常，这些药物组合物都为剂量单位形式，分别地，所述药物组合物包含75mg至300mg的哌仑西平以及25mg至80mg、25mg至60mg或25mg至40mg的多奈哌齐，并且这些量都为每单位形式。[0281]最终，在所述第三方面的另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的药物组合物，其包含药物载体以及哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于25mg至80mg的二盐酸哌仑西平的量)的固定剂量组合。[0282]在所述固定剂量组合中，多奈哌齐可以以25mg至60mg或25mg至40mg的量存在。[0283]本部分所述的组合物通常为剂量单位形式，并且上述哌仑西平以及多奈哌齐的量分别为每单位形式。[0284]本发明第四方面[0285]本发明第四方面提供一种用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的药物组合，其包含哌仑西平以及多奈哌齐。[0286]特别地，本发明第四方面提供一种抗阿尔茨海默的药物组合，其包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及有效日剂量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐。[0287]根据本发明所述第四方面，所述药物组合包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的日剂量)以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的日剂量)。[0288]特别地，与哌仑西平或其药学上可接受的盐(以相当于75mg至600mg的二盐酸哌仑西平的日剂量)组合，可以以相当于10.01mg至80mg、10.01mg至60mg、12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg或25mg至30mg的盐酸多奈哌齐的日剂量给药多奈哌齐或其药学上可接受的盐。[0289]有利地，与哌仑西平组合，所述多奈哌齐的日剂量相当于15mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0290]更有利地，与哌仑西平组合，所述多奈哌齐的日剂量相当于23.01mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0291]优选地，与哌仑西平组合，所述多奈哌齐的日剂量相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0292]这些日剂量包括初始滴定期所使用的剂量。[0293]在本发明第四方面的一个优选的实施方案中，以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的日剂量给药所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物；并且以相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的日剂量给药所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐。[0294]根据所述第四方面，将哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐各自配制为药物组合物，各自与药物载体或载剂混合。[0295]为此目的，分别地，将哌仑西平以及多奈哌齐各自配制为包含多奈哌齐(其量(以二盐酸哌仑西平计)为25mg至600mg)与药物载体混合的药物组合物；以及包含多奈哌齐(其量(以盐酸多奈哌齐计)为5mg至80mg)与药物载体或载剂混合的药物组合物。[0296]上述多奈哌齐的量的范围包括在治疗初始滴定期期间向患者给药的低剂量。[0297]在一个实施方案中，在所述各自的组合物中，[0298]所述哌仑西平优选以相当于75mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量存在；以及[0299]所述所述多奈哌齐优选以相当于15mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量存在。[0300]有利地，所述多奈哌齐以相当于23.01mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。[0301]优选地，所述多奈哌齐以相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。[0302]优选地，所述哌仑西平以及多奈哌齐组合物各自为剂量单位形式，并且上述哌仑西平以及多奈哌齐的量都为每单位形式。[0303]在本发明第四方面所述的组合中，哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物组分以25mg至600mg二盐酸哌仑西平的每单位形式的量存在于包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物中。这一组合物适于以25mg至600mg、50mg至600mg、100mg至600、150mg至600mg或150mg至500mg的日剂量(以二盐酸哌仑西平计)与多奈哌齐联用，用于治疗低胆碱能障碍，例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆或轻度认知障碍。[0304]在本发明第四方面所述的组合中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐组分以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐、5mg至60mg的盐酸多奈哌齐、15mg至80mg的盐酸多奈哌齐、23mg至80mg的盐酸多奈哌齐、23.01mg至80mg的盐酸多奈哌齐或25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的每单位形式的量存在于包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐的药物组合物中。通常，在治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)期间，所述药物组合物会包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐，其每单位形式的量相当于选自如下范围的盐酸多奈哌齐，10.01mg至60mg、15mg至80mg、23.01mg至80mg、12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg、5mg至20mg、25mg至30mg、25mg至60mg以及25mg至80mg。[0305]在一个有利的实施方案中，在所述组合中，哌仑西平以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的每单位形式的量存在于包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物中。其用于或适于所述低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的治疗，以75mg至300mg的日剂量(以二盐酸哌仑西平计)与多奈哌齐(以相当于25mg至80mg，通常25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐的日剂量)组合。[0306]在本发明第四方面的一个优选的实施方案中，所述用于治疗低胆碱能障碍(特别是阿尔茨海默病)的组合包含，分别地，[0307]哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的每单位形式的量配制在药物组合物中，与药物载体或载剂混合，以ir制剂或er制剂的形式；以及[0308]多奈哌齐或其药学上可接受的盐，以相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的每单位形式的量配制在药物组合物中，与药物载体或载剂混合。[0309]在所述组合中，所述制剂中的哌仑西平可以相当于75mg至600mg、通常75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的日剂量进行给药；并且所述制剂中的多奈哌齐优选以相当于25mg至80mg、通常25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐的日剂量进行给药。[0310]有利地，通过使用根据本发明第四方面的哌仑西平制备的药物组合物为单位形式，还含有其他活性成分，特别是在cns中作为胆碱能药物以足以最大限度地缓解与疾病相关的神经行为症状，并将与治疗相关的不良反应降至最低的量，改善低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病或阿尔茨海默型痴呆)的症状的多奈哌齐。[0311]本发明第五方面[0312]本发明第五方面提供一种用于或适用于治疗低胆碱能障碍的药物组合物，其包含药物载体以及哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的固定剂量组合。通常，所述组合物是抗阿尔茨海默组合物。[0313]优选地，所述固定剂量组合为单位形式，其包含所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)。[0314]所述低胆碱能障碍可以是阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆或轻度认知障碍。[0315]或者，所述多奈哌齐以相当于选自如下的范围的盐酸多奈哌齐的量存在于所述固定剂量组合中，5mg至60mg、20mg至60mg、25mg至60mg、15mg至80mg、20mg至80mg以及25mg至80mg。[0316]在一个实施方案中，在所述固定剂量组合中，[0317]-所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于50mg至600mg、100mg至600、150mg至600mg或150mg至500mg的二盐酸哌仑西平的量存在；以及-所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于10.01mg至60mg、12.5mg至60mg、12.5mg至50mg、12.5mg至40mg或25mg至30mg的盐酸多奈哌齐的量存在。[0318]在另一个实施方案中，在所述固定剂量组合中，[0319]-所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于50mg至600mg、100mg至600、150mg至600mg或150mg至500mg的二盐酸哌仑西平的量存在；以及-所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。[0320]在一个进一步的实施方案中，在所述固定剂量组合中，所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于25mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量存在；并且所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于15mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量存在。[0321]有利地，在所述固定剂量组合中，所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于75mg至300mg的量存在；并且所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量存在。[0322]或者，在所述固定剂量组合中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐通常以相当于25mg至60mg或25mg至40mg的盐酸多奈哌齐的量存在。[0323]对于其抗阿尔茨海默的用途或处方，本部分的固定剂量组合以药物组合物的形式配制，优选剂量单位形式。在所述各自的组合物中，上述哌仑西平和多奈哌齐分别为每单位形式。[0324]本发明第六方面[0325]根据第六方面，本发明提供一种用于改善人低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的治疗的药物组合物，其包含药物载体与哌仑西平以及多奈哌齐的混合物，其中[0326]-多奈哌齐存在的量足以最大限度地安全地改善(通常为减轻、预防或治疗)所述低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的症状，以及[0327]-哌仑西平不会明显穿透血脑屏障，其以第二种量存在，可减少多奈哌齐在不给药哌仑西平时引起的外周介导的不良反应。[0328]特别地，根据所述第六方面，本发明提供一种药物组合物，其包含[0329](a)哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)；以及[0330](b)多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的量)；[0331]与至少一种药物载体或载剂混合。[0332]或者，在这方面，本发明提供一种药物组合物，其包含[0333](a)哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)；以及[0334](b)多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐的量)；[0335]与至少一种药物载体或载剂混合。[0336]根据所述第六方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含[0337](a)哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至600mg的二盐酸哌仑西平的量)；以及[0338](b)多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至60mg盐酸多奈哌齐的量)；[0339]与至少一种药物载体或载剂混合。[0340]对于其治疗低胆碱能障碍的用途(或处方)，本发明所述第六方面的药物组合物以适合于向患者给药的单位形式配制。[0341]在本发明的组合物中，为了速释或缓释，哌仑西平以20mg至600mg、通常25mg至600mg的每单位形式的量(以二盐酸哌仑西平计)存在于ir或er制剂中；并且多奈哌齐存在以当前给药的ir剂量单位形式中所含的多奈哌齐的量的100％至800％或100％至600％的量存在。[0342]根据本发明，哌仑西平以ir单位形式、以25mg至300mg或75mg至300mg的量(以二盐酸哌仑西平计)的范围存在。[0343]在er单位形式中，哌仑西平以50mg至600mg、通常75mg至600mg、100mg至500mg或100mg至300mg、优选75mg至300mg的量(以二盐酸哌仑西平计)的范围存在。[0344]通常，在剂量单位形式的药物组合物中，哌仑西平以每ir单位形式相当于50mg至300mg二盐酸哌仑西平的量存在，或以每er形式相当于50mg至600mg二盐酸哌仑西平的量存在。[0345]优选地，在剂量单位形式的药物组合物中，哌仑西平或其药学上可接受的盐以相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的每单位形式的量存在于ir或er单位形式中。[0346]在用于速释或缓释的单位形式中，多奈哌齐存在的量为当前用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的给药的ir剂量单位形式中所含的多奈哌齐的量的约100％至约600％。[0347]更特别地，多奈哌齐以ir单位形式、以当前用于姑息治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的给药的ir剂量单位形式中所含的多奈哌齐的量的100％至800％、100％至600％、100％至400％、优选150％至800％、150％至600％或150％至400％的量存在；或以er单位形式、以当前用于治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的给药的单位计量ir形式中所含的多奈哌齐的量的150％至600％、优选200％至600％的量存在。例如，多奈哌齐以5mg至80mg、5mg至60mg、优选7.5mg至60mg每剂量单位的量(以盐酸多奈哌齐计)存在。又例如，多奈哌齐以15mg至100mg、15mg至80mg或34.5mg至80mg每剂量单位的量(以盐酸多奈哌齐计)存在。[0348]在所述第六方面的第一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含[0349](a)哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于25mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)；以及[0350](b)多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的量)；[0351]与药物载体或载剂混合。[0352]在所述第六方面的第二个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含[0353](a)哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)；以及[0354](b)多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量)；[0355]与药物载体或载剂混合。[0356]在所述第六方面的第三个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含[0357](a)哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以相当于150mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)；以及[0358](b)多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量)；[0359]与药物载体或载剂混合。[0360]或者，在所述第六方面的第三个实施方案中，所述药物组合物包含哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(以每单位形式相当于150mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)以及多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以每单位形式相当于25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)与药物载体或载剂混合。[0361]制剂[0362]使用适用于不同给药方法的经典赋形剂配制本发明的药物组合物。特别有利的是片剂、多分片剂(multi-scoretablets)、包衣片、口腔崩解片(口服分散片)、缓释片、硬胶囊或软胶囊、缓释胶囊、透皮给药的贴剂、液体口服溶液、预定单位形式的糖浆剂或悬浮剂，以及用于静脉内或皮下给药的小瓶。[0363]药物组合物可以配制为口服形式，例如片剂或明胶胶囊，其中哌仑西平或多奈哌齐或所述两种活性成分与载体或载剂混合。所述载体或载剂可以包括稀释剂，例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖；润滑剂，如酸、硬脂酸钙或镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石；以及(如果需要)粘合剂，例如硅酸镁铝、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮。[0364]多奈哌齐口服分散片可以包含掩味剂，例如泊拉西林钾，其限制或抑制多奈哌齐在患者口腔中的释放，如us2011/0060008所公开的。[0365]所述口服形式可以是涂有蔗糖或各种聚合物的片剂，包括抛光天然产物，如蜂蜡。[0366]或者，可以使用载体(例如丙烯酸以及甲基丙烯酸聚合物和共聚物)、纤维素衍生物(例如羟丙基乙基纤维素)或其他合适的材料制备片剂。[0367]通过逐渐释放预定量的哌仑西平(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)或多奈哌齐(或其药学上可接受的盐)，这些材料带来延长或延迟的活性。[0368]口服制剂可以是能够延长释放哌仑西平(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)的胶囊形式；能够延长释放多奈哌齐(或其药学上可接受的盐)的胶囊形式；或能够延长释放所述两种活性成分的胶囊形式。[0369]本发明的固定剂量组合可以是由胶囊组成的剂量单位形式，所述胶囊包含例如75mg或150mg的量(以二盐酸哌仑西平计)的二盐酸哌仑西平一水合物；以及15mg或30mg的量的盐酸多奈哌齐与药物载体混合。[0370]为了治疗低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默型痴呆)的预期用途，与多奈哌齐组合，将哌仑西平配制为药物组合物，其中所述哌仑西平与药物载体混合。为了所述治疗，也将多奈哌齐配制为药物组合物，其中所述多奈哌齐与药物载体混合。[0371]根据患者的年龄、体重和健康状况，向患者给药的剂量(即单剂量的活性成分的量)(每单位形式的量)可以有很大的变化。所述剂量包括给药25mg至600mg、25mg至300mg或75mg至300mg的哌仑西平(取决于患者的年龄和效力)、相当于5mg至80mg或5mg至60mg盐酸多奈哌齐的有效量的多奈哌齐或相当于23mg至70mg或25mg至80mg、通常25mg至60mg盐酸多奈哌齐的有效量的多奈哌齐(取决于患者的年龄)，根据每种活性成分的剂量强度，每日给药一次。[0372]上述药物组合物与用于任何给药途径的药物载体或载剂混合以进行配制。例如，所述药物组合物是用于口服、鼻内、透皮或直肠给药的药物剂量单位形式。[0373]这些单元形式是根据传统技术制造的。特别有利的制剂形式是片剂、多分片剂、多层片剂、包衣片、口腔崩解片、缓释片、硬胶囊或软胶囊、多隔室胶囊(通常为两隔室胶囊)、缓释胶囊、直肠给药的栓剂、透皮给药的贴剂、液体口服溶液、预定单位形式的糖浆或悬浮液、用于静脉输注的装置以及用于静脉内或皮下给药的小瓶。[0374]药物组合物可以口服单位形式(例如片剂或明胶胶囊)配制，其中哌仑西平、多奈哌齐或哌仑西平/多奈哌齐的固定剂量组合的活性成分与载体或载剂混合，所述载体或载剂可以包括稀释剂，例如纤维素、微晶纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖；润滑剂，如酸、硬脂酸钙或镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石；以及(如果需要)粘合剂，如硅酸镁铝、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮。[0375]所述口服单位形式可以是用蔗糖或各种聚合物包衣的片剂用于速释。或者，可以使用载体(例如丙烯酸以及甲基丙烯酸聚合物和共聚物；纤维素衍生物，例如羟丙基乙基纤维素；或其他通过逐渐释放预定量的活性成分而具有延长或延迟活性的合适的材料)制备所述片剂。例如，单位形式可以配制为片剂，其中哌仑西平为er制剂，例如与羟丙基甲基纤维素的混合进行配制或配制为薄膜包衣的微粒。er片剂的载体和载剂包括阻燃材料，例如丙烯酸以及甲基丙烯酸聚合物和共聚物；上述纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶；蜡；甘油酯或脂肪醇或其混合物。[0376]糖浆和口服分散片还可以包括甜味剂、润滑剂、掩味剂、粘合剂和着色剂。[0377]单位形式可配制成片剂，其中组分(a)和组分(b)各自为er制剂，例如二盐酸哌仑西平以及盐酸多奈哌齐各自与羟丙基甲基纤维素混合进行配制，或配制为薄膜包衣的微粒。多奈哌齐也可配制为基质型片剂，其包含所述与药物载体(包括亲水性聚合物)混合的多奈哌齐(例如，如us8,481,565描述的)，用于缓释。这些单位形式(a)和(b)旨在与口服单位形式(例如片剂或明胶胶囊)组合，以同时或顺序给药患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病或阿尔茨海默型痴呆)的患者，其中组分(a)与稀释剂和润滑剂配制成ir制剂，或配制成用于缓释的片剂或胶囊。[0378]可将哌仑西平制成药物组合物，其中所述哌仑西平与药物载体或载剂混合。多奈哌齐也可以配制在药物组合物中，其中所述多奈哌齐与药物载体或载剂混合。[0379]单独(同时或顺序)给药所述哌仑西平(以每单位形式的有效量)以及多奈哌齐(以每单位形式的有效量)的情况下，它们中的每一种可以包装在试剂盒中，所述试剂盒包含所述哌仑西平，其在容器中与药物载体或载剂混合；以及所述多奈哌齐在另一个单独的容器中与药物载体或载剂混合。[0380]在本发明的上述组合(包括固定剂量组合)中，在ir或er制剂中，每单位形式的哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物的剂量(以二盐酸哌仑西平计)为25mg至600mg，通常在ir制剂中为25mg至300mg、优选75mg至300mg，或在er制剂中为75mg至300mg、100mg至600mg、优选150mg至600mg或150mg至500mg。[0381]在另一个实施方案中，通过将哌仑西平与用于缓释片剂的载体混合(片剂a)，另外单独将多奈哌齐与用于速释的片剂混合(片剂b)，将片剂a和片剂b引入到用于口服给药的胶囊中，以配制本发明的组合物，如gb1204580或us2007/0224259(其全部内容援引加入本文)中所描述。所述实施方案的有利的组合物包含软明胶胶囊或硬明胶胶囊，其各自含有包含二盐酸哌仑西平一水合物的片剂a(以相当于25至250mg的二盐酸哌仑西平的量，并在er制剂中与药物载体混合)以及包含5至30mg多奈哌齐(以盐酸盐形式)(在ir制剂中与药物载体混合)的片剂b，所述组合物预定每日给药一次。[0382]还可以将(例如)二盐酸哌仑西平一水合物与含有一种或更多种高分子量脂肪酸酯(例如油酸乙酯、亚麻酸乙酯、三油酸甘油酯或吉法酯)混合以配制本发明的组合物，如jph01149729a中所述。[0383]所述实施方案优选的单位形式包括软明胶胶囊或硬明胶胶囊，其各自含有：[0384]包含与药物载体混合在er制剂中的二盐酸哌仑西平一水合物(以二盐酸哌仑西平计)(以5mg至300mg、150mg至600mg或150mg至500mg的量)的片剂a；以及[0385]包含与药物载体混合在ir制剂中25mg至80mg,、通常25至60mg的盐酸多奈哌齐的片剂b。所述单位形式预定每日给药一次。[0386]在另一的实施方案中，将本发明的组合物配制成双层片剂，每层释放其中所含的药物，相互没有任何干扰，例如如wo2006/089493(其全部内容援引加入本文)中所述。[0387]所述实施方案一种有利的组合物包含[0388]a层，其包含二盐酸哌仑西平一水合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)，与药物载体在er制剂中，以及[0389]b层，其包含与药物载体混合在ir制剂中的盐酸多奈哌齐(以5mg至80mg或5至60mg、通常10.01至60mg或25mg至30mg的量)，所述组合物预定每日给药一次。[0390]另外，本发明的组合物还可以配制成三层片剂，例如如ep2848261(其全部内容援引加入本文)中所述。在这种片剂中，在ir制剂中的外层中的一层释放哌仑西平，在er制剂中的中心层缓慢释放哌仑西平，在ir制剂或er制剂中的另一外层释放多奈哌齐剂量。[0391]所述实施方案一种有利的三层片剂包含[0392]a层，为包含在ir制剂中与药物载体混合的二盐酸哌仑西平一水合物(以相当于25mg的二盐酸哌仑西平的量)的组合物；[0393]b层(中心层)，为包含在er制剂中与药物载体混合的二盐酸哌仑西平一水合物(以相当于50mg的二盐酸哌仑西平的量)的组合物；以及[0394]c层，为包含23.01mg至40mg、通常25mg至30mg盐酸多奈哌齐的ir制剂的组合物，[0395]所述组合物预定每日给药一次。[0396]一种进一步有利的三层片剂包含[0397]a层，为包含与药物载体混合的二盐酸哌仑西平一水合物(以相当于25mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)的组合物；[0398]b层(中心层)，为仅包含安慰剂(惰性材料)的组合物；以及[0399]c层，为包含与药物载体混合的5mg至80mg的盐酸多奈哌齐，[0400]优选地，在所述进一步有利的三层片剂中，[0401]组合物的a层包含与药物载体混合的二盐酸哌仑西平一水合物(以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)；以及[0402]组合物的c层包含与药物载体混合的25mg至80mg的盐酸多奈哌齐。[0403]在另一个实施方案中，本发明的组合物配制为口服崩解片。所述实施方案的特别有利的组合物是口服崩解片，其包含[0404]-二盐酸哌仑西平一水合物，以相当于50至250mg的二盐酸哌仑西平的量；以及[0405]-5至50mg、通常12.5mg至40mg的盐酸多奈哌齐；[0406]其与用于口腔粘膜吸收的药物载体混合在ir制剂中，所述组合物预定每日给药一次或两次。[0407]典型的75-mg哌仑西平片剂含有78.18mg的二盐酸哌仑西平一水合物(对应75mg的二盐酸哌仑西平)、18mg的微晶纤维素(avicelph101)、9.6mg的玉米淀粉、6mg的聚乙烯吡咯烷酮、0.2mg的羟丙基纤维素、3.7mg的滑石、1.5mg的硬脂酸镁、3.7mg超支链淀粉以及微晶纤维素(avicelph102)，以达到总计123mg。[0408]典型的100-mg哌仑西平片剂含有104.24mg的二盐酸哌仑西平一水合物(对应100mg的二盐酸哌仑西平)、24mg的微晶纤维素(avicelph101)、12.8mg的玉米淀粉、8mg的聚乙烯吡咯烷酮、0.3mg的羟丙基纤维素、4.9mg的滑石、2mg的硬脂酸镁、4.9mg超支链淀粉以及微晶纤维素(avicelph102)，以达到总计164mg。[0409]典型的300-mg哌仑西平片剂含有312.73mg的二盐酸哌仑西平一水合物(对应300mg的二盐酸哌仑西平)、72mg的微晶纤维素(avicelph101)、38.5mg的玉米淀粉、24mg的聚乙烯吡咯烷酮、0.7mg的羟丙基纤维素、14.7mg的滑石、5.9mg的硬脂酸镁、14.7mg超支链淀粉以及微晶纤维素(avicelph102)，以达到总计490mg。[0410]治疗效果通过标准量表记录的与阿尔茨海默型痴呆相关的认知和其他神经行为障碍的减少程度来衡量。[0411]试剂盒[0412]本发明还提供含有药物的试剂盒或包装，所述药物包含本文所述的药物组合或药物组合物，并附有通过向有此需要的患者同时、顺序或单独给药所述制剂以将其用于治疗低胆碱能障碍的说明书。当哌仑西平和多奈哌齐必须以不同的剂型给药或以不同的剂量间隔给药时，试剂盒形式是特别有利的。[0413]在一个实施方案中，试剂盒或包装组合两个独立的包含单位形式组分(a)的单元，其中哌仑西平(通常以每单位形式相当于25mg至300mg或75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)与药物载体混合在ir制剂中；以及将其与多奈哌齐组合并用于治疗有此需要的患者的低胆碱能障碍的说明书。[0414]在另一个实施方案中，本发明的试剂盒是包含药物组合物(a)、药物组合物(b)以及将其用于通过将制剂同时、顺序或单独向有此需要的患者给药以治疗低胆碱能障碍的说明书的试剂盒，所述药物组合物(a)包含与药物载体混合在er制剂中的哌仑西平(以相当于75mg至600mg或75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)，所述药物组合物(b)包含在ir制剂中的多奈哌齐(以每单位形式相当于15mg至80mg、通常25mg至80mg的盐酸多奈哌齐的量)。[0415]在另一个实施方案中，本发明的试剂盒是包含药物组合物(a)、药物组合物(b)以及将其用于通过将制剂同时、顺序或单独向有此需要的患者给药以治疗低胆碱能障碍的说明书的试剂盒，所述药物组合物(a)包含与药物载体混合在er制剂中的哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物(通常以相当于75mg至300mg的二盐酸哌仑西平的量)，所述药物组合物(b)包含与药物载体混合在ir制剂或er制剂中的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(以每单位形式相当于选自如下范围的盐酸多奈哌齐的量，23.1mg至80mg、25mg至80mg以及25mg至60mg)。[0416]在一个特定的实施方案中，在包括在上述试剂盒中的药物组合物中，所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物是二盐酸哌仑西平一水合物，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐或溶剂合物是盐酸多奈哌齐，并且所述低胆碱能障碍是阿尔茨海默型痴呆。[0417]实施例[0418]以下实施例说明了本发明。[0419]实施例1[0420]对哌仑西平预防多奈哌齐对人胃肠道(gi)不良反应的能力进行测试。[0421]在接收单次口服剂量的盐酸多奈哌齐(以下称为“多奈哌齐”)并且口服或不服用单次剂量的二盐酸哌仑西平一水合物(以下称为“哌仑西平”)的人受试者中进行i期研究。这项研究是一项单中心、单盲的研究。[0422]本研究的目的是证明哌仑西平可以安全地减轻盐酸多奈哌齐(以下称为“多奈哌齐”)的胃肠道不良反应。以5至50mg的单剂量给药。[0423]参与者必须符合以下入选/排除标准才能参与研究：[0424]关键入选标准[0425]1.年龄在18岁至50岁(含)之间的健康男性或女性志愿者。[0426]2.从筛查期(screeningperiod)到研究访视结束(exitvisit)后14天，有生育潜力的女性必须同意禁欲或使用以下任何两种医学上可接受的避孕方式：激素避孕、带杀精凝胶的避孕套、带杀精凝胶的膈膜或宫颈帽或宫内节育器(iud)。男性伴侣做过输精管结扎术的女性必须同意使用医学上可接受的额外一种避孕方式。作为安全预防措施，受试者必须同意在最后一次访视后14天内采用上述节育方法。[0427]3.没有生育潜力女性，定义为手术不育(子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术后状态)或绝经后至少12个月，在研究期间不需要避孕。绝经后必须在筛查(screening)时通过血清fsh测试进行确认，原因必须记录在源文档中。[0428]4.受试者必须健康，这取决于他们的病史，包括个人和家庭精神病史、体检、心电图(ecg)、生命体征和实验室测试。只有在研究人员或指定人员认为异常不会给受试者的健康带来重大额外风险或干扰研究目标的情况下，才能将患有医学异常的受试者包括在内。[0429]5.受试者的体重指数必须在19到30kg/m2之间(均包含在内)。[0430]6.受试者必须签署知情同意书，表明他们理解研究的目的和程序，愿意参与研究并遵守研究程序和限制。[0431]7.受试者必须能够同时吞下多种药片。[0432]关键排除标准：[0433]排除受试者参加研究的标准如下：[0434]1.任何临床相关的急性或慢性疾病，可能会干扰受试者在试验期间的安全性，使他们面临不适当的风险或干扰研究目标。[0435]2.胃肠道、肝脏或肾脏疾病的病史或存在，或已知干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的其他疾病。[0436]3.药物滥用史、已知毒瘾或滥用药物或酒精测试呈阳性。[0437]4.目前使用强效cyp3a4抑制剂。[0438]5.有药物或其他严重过敏史。[0439]6.研究开始后3个月内使用中枢活性药物或影响外周胆碱能传导的药物进行治疗。[0440]7.当前或以前的吸烟者(在加入研究前1年或以上停止吸烟的受试者除外)，包括烟草制品。[0441]8.每日过量摄入含黄嘌呤的饮料。[0442]9.受试者不愿在研究期间减少长时间的高强度体育锻炼(从筛查访视到最后一剂研究药物)。[0443]10.乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体检测结果呈阳性。[0444]11.hiv1和2血清学阳性检测结果。[0445]12.在第1天入院前14天内使用任何处方药或非处方药。此外，在入院前(第1天)相当于药物半衰期5倍的时间内禁止使用任何具有中枢作用的药物，该时间应该超过14天。[0446]13.受试者在研究过程中不太可能合作，和/或在研究者看来不太可能顺从。[0447]14.紧急情况下无法联系的受试者。[0448]15.进入研究后30天内服用研究药物。[0449]参与研究后，参与者每天早上接受一次单次递增口服剂量的多奈哌齐。多奈哌齐的起始剂量为5mg，每天或每隔一天增加5mg，直至方案允许的最大剂量60mg或最高耐受剂量，以先到者为准。一旦受试者达到60mg多奈哌齐剂量或他/她的第一次不耐受剂量(“fid-1”)(以先到者为准)，停止向上剂量递增。fid定义为：[0450]-一(1)次呕吐，或[0451]-二(2)次干呕，或[0452]-持续一小时以上的一(1)次严重恶心(3级；定义为干扰日常生活活动或口服热量或液体摄入不足；管饲、全胃肠外营养或住院治疗的恶心)或[0453]-每4小时连续发生三(3)次中度恶心(2级；定义为主观症状，但不干扰日常生活活动)，或[0454]-一(1)次中度腹泻(2级；定义为比基线多4-6次排便)。[0455]当受试者单独服用多奈哌齐达到fid-1时，将受试者清理(washedout)7天，然后接受每日单次剂量从5mg开始的多奈哌齐，并以5mg的增量向上滴定，同时口服哌仑西平，直到受试者再次达到不耐受的剂量(fid-2)。哌仑西平最初为100mg(以二盐酸哌仑西平计)的剂量与多奈哌齐一起使用。当受试者达到fid-2时，他/她在第二天接受相同剂量的多奈哌齐和200mg剂量的哌仑西平(以二盐酸哌仑西平计)。如果fid-2的剂量限制性副作用未被拮抗，受试者在第二天接受相同剂量的多奈哌齐和更高剂量的300mg哌仑西平(以二盐酸哌仑西平计)。一旦拮抗fid-2的剂量限制性副作用，使用拮抗fid-2副作用的哌仑西平剂量恢复多奈哌齐的剂量递增，直到受试者再次达到不耐受的剂量(fid-3)。[0456]在每个研究日，在给药后对受试者的ae、生命体征和心电图进行长达8小时的随访。此外，在筛选和研究结束时，还进行了实验室小组讨论。[0457]所有受试者在研究期间均达到fid-1(多奈哌齐单独使用)。所有受试者的剂量限制毒性主要为呕吐。哌仑西平与多奈哌齐同时给药可防止胃肠道不良事件的发生，从而能够安全地提高多奈哌齐的剂量。[0458]总之，结果表明，哌仑西平与多奈哌齐联合给药减轻单独使用多奈哌齐报告的胃肠道不良反应，并能够安全地提高多奈哌齐剂量。[0459]总而言之，哌仑西平能够使人安全地服用一定剂量的多奈哌齐，否则在单独给药多奈哌齐时是不耐受的。[0460]实施例2[0461]制备二盐酸哌仑西平一水合物与盐酸多奈哌齐的组合的速释片。制备八种不同强度的盐酸多奈哌齐片剂。片剂含有与75、100、200或300mg(以二盐酸哌仑西平计)的二盐酸哌仑西平一水合物结合的5、10、15、20、30、40、50或60mg盐酸多奈哌齐。片剂强度的多样性是为了使剂量滴定能够达到每位患者的“最佳”剂量，即受试者在可接受的副作用下获得最大认知益处的剂量。[0462]实施例3[0463]通过湿法制粒将哌仑西平-多奈哌齐固定剂量组合配制为片剂，所述片剂包含以下的药物组合物[0464][0465]将计算量的二盐酸哌仑西平一水合物和盐酸多奈哌齐与计算份的乳糖一水合物、一部分微晶纤维素(19份)、玉米淀粉和高度分散的二氧化硅混合。用4％羟丙基纤维素水溶液，将充分混合的粉末湿法制粒，然后在干燥炉中干燥。将干颗粒与剩余部分(0.62)的微晶纤维素以及硬脂酸镁混合。将由此获得的组合物压制并使用包含滑石以及羟丙甲纤维素的膜进行包衣，以提供重量为197mg的包衣片剂，其含有78.18mg二盐酸哌仑西平一水合物和25mg盐酸多奈哌齐。[0466]实施例4[0467]通过如实施例3所述的操作，制备重量为400mg的包衣片剂，其具有以下组成：二盐酸哌仑西平一水合物156.36mg(对应150mg二盐酸哌仑西平)、60mg盐酸多奈哌齐、93mg乳糖、49mg玉米淀粉、39.24mg微晶纤维素(38份加1.24份)、1.00mg高度分散的二氧化硅、5.00mg羟丙基纤维素以及1.40mg硬脂酸镁。[0468]实施例5[0469]通过如实施例3所述的操作，制备重量为750mg的包衣片剂，其具有以下组成：二盐酸哌仑西平一水合物372.72mg(对应300mg二盐酸哌仑西平)、60mg盐酸多奈哌齐、180mg乳糖、96mg玉米淀粉、39.24mg微晶纤维素(72份加2.48份)、10mg高度分散的二氧化硅、10.00mg羟丙基纤维素以及2.80mg硬脂酸镁。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.一种选择性外周m1受体拮抗剂，其与日剂量相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的多奈哌齐或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合，用于治疗低胆碱能障碍，所述选择性外周m1受体拮抗剂选自哌仑西平及其药学上可接受的盐或溶剂合物。2.根据权利要求1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于5mg至60mg盐酸多奈哌齐的日剂量给药。3.根据权利要求1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的日剂量为相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐。4.根据权利要求1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐日剂量为相当于23.01mg至80mg或25mg至80mg盐酸多奈哌齐。5.根据权利要求1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述哌仑西平以及所述多奈哌齐各自配制在药物组合物中，所述药物组合物分别包含与药物载体混合的哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及与药物载体混合的多奈哌齐或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求5使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中，分别地，-所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于25mg至600mg二盐酸哌仑西平的量与药物载体混合配制在药物组合物中；以及-所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的量与药物载体混合配制在药物组合物中。7.根据权利要求6使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。8.根据权利要求6使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于23.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在于所述组合物中。9.根据权利要求5使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中，分别地，-所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的量与药物载体混合配制在药物组合物中；以及-所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量与药物载体混合配制在药物组合物中。10.根据权利要求5-9中任一项使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述组合物为剂量单位形式，并且所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量为每单位形式。11.根据权利要求1使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述哌仑西平以及所述多奈哌齐均配制在药物组合物中，所述药物组合物包含药物载体以及所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的固定剂量组合。12.根据权利要求1-11中任一项使用的选择性外周m1受体拮抗剂，其中所述低胆碱能
障碍为阿尔茨海默病。13.一种抗低胆碱能障碍的组合，其包含-选择性外周m1受体拮抗剂，其选自哌仑西平及其药学上可接受的盐和溶剂合物；以及-多奈哌齐或其药学上可接受的盐。14.选择性外周m1受体拮抗剂与多奈哌齐或其药学上可接受的盐组合在制备用于治疗低胆碱能障碍的药物中的用途，所述选择性外周m1受体拮抗剂选自哌仑西平及其药学上可接受的盐和溶剂合物。15.一种治疗低胆碱能障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药选择性外周m1受体拮抗剂与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的组合，所述外周m1受体拮抗剂选自哌仑西平及其药学上可接受的盐和溶剂合物。16.一种药物组合物，其包含-选择性外周m1受体拮抗剂，其选自哌仑西平及其药学上可接受的盐和溶剂合物；以及-多奈哌齐或其药学上可接受的盐；与药物载体混合。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中-所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于25mg至600mg二盐酸哌仑西平的量存在；以及-所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于5mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于15mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于23.01mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物以相当于75mg至300mg二盐酸哌仑西平的量存在；以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以相当于25mg至80mg盐酸多奈哌齐的量存在。21.根据权利要求17-20中任一项所述的组合物，其中所述组合物为剂量单位形式，并且所述哌仑西平或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量以及所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量为每单位形式。

技术总结
本发明提供多奈哌齐用于阿尔茨海默型痴呆姑息治疗的疗效的改进，通过使用选择性外周M1拮抗剂(例如，优选哌仑西平)，抵消其外周剂量限制性不良作用，从而能够安全地提高多奈哌齐的剂量，进而提高疗效。特别地，本发明的目的是，通过安全地给药剂量提高的多奈哌齐与哌仑西平的组合，用作外周抗毒蕈碱药物，至少减缓患有低胆碱能障碍(例如阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病或轻度认知损伤)患者的痴呆的进展。这样的组合可以在其他多奈哌齐的组合失败的情况下实现所述的安全治疗。的情况下实现所述的安全治疗。


技术研发人员：K
受保护的技术使用者：K
技术研发日：2021.09.22
技术公布日：2023/8/24