用于控制CSF流动和管理颅内压力的系统和方法与流程

用于控制csf流动和管理颅内压力的系统和方法
1.优先权
2.本专利申请要求提交于2020年10月6日的名称为“流体管理和药物递送的系统、设备和方法(systems,devices,and methods of fluid management and drug delivery)”且发明人为gianna n.riccardi、william x siopes、marcie glicksman、anthony depasqua和kevin kalish的美国临时专利申请号63/088,401的优先权，该美国临时专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
3.相关申请
4.本专利申请涉及2021年9月29日提交的下列专利申请，该专利申请属于同一申请人和一些重叠的发明人。所有这三个专利申请的全部内容以引入方式并入本文。
5.·
美国申请号17/489,620；
6.·
美国申请号17/489,625；和
7.·
美国申请号17/489,633。
8.政府权利
9.无
技术领域
10.例示性实施方案总体上涉及医疗设备和方法，并且更特别地，例示性实施方案涉及用于管理蛛网膜下流体诸如脑脊液(“csf”)和/或可用于治疗神经变性病患的药物递送的设备和方法。


背景技术：

11.经由脑脊髓液进行的鞘内药物递送存在许多安全问题。特别地，如果其过度增加或过度降低颅内压力，则可对患者带来重大风险。


技术实现要素：

12.根据本发明的一个实施方案，一种与患者一起使用的csf管理方法和/或装置形成具有至少一个泵和导管的csf回路。该csf回路被配置为控制csf在患者身体中的流动。然后，该方法使用泵和导管使患者的csf以给定流率流过csf回路，并且当使csf流过csf回路时使用压力传感器监测患者的颅脊柱隔室中的颅内压力。为了安全的目的，该方法根据颅脊柱隔室中的所监测的颅内压力来控制csf回路中csf的给定流率。
13.该方法可设置高阈值压力值和/或低阈值。当设置高阈值时，该方法/装置可在检测到颅内压力等于或大于高阈值压力值时减小csf的给定流率。以对应的方式，当设置低阈值时，该方法/装置可在检测到颅内压力等于或大于高阈值压力值时减小csf的给定流率。为了提醒护理者，当颅内压力等于或大于高阈值压力值时或者当颅内压力等于或小于低阈值压力值时，该方法/装置可产生警报。为了使护理者保持知情，该方法/装置可产生输出信息以供显示器用来显示指示与颅内压力相关的信息的标记。
14.该方法/装置可接收压力阈值范围(例如，5mm hg至25mm hg或10mm hg至20mm hg)。该压力阈值范围在其高阈值压力值和低阈值压力值之间可具有介于10mm hg和20mm hg之间的差值。在这种情况下，当颅内压力在压力阈值范围内时，该方法/装置可通过将给定流率维持在规定值来控制给定速率。然而，当检测到颅内压力在压力阈值范围之外时，该方法/装置可将给定流率修改为不同的值。
15.csf回路优选地是闭合流体回路。例如，csf回路可包括进入患者体内的流体端口。在这种情况下，导管可与端口以可移除方式耦接。在其他位置中，该csf回路可进入患者解剖结构内的一个或多个容纳csf的隔室，包括侧脑室、腰椎硬膜囊、第三脑室、第四脑室和小脑延髓池中的一者或多者。
16.一些实施方案可使csf流动，当颅内压力介于高阈值压力值和低阈值压力值之间时，可将给定流率维持在基本上恒定的速率。此外，为了处理csf，csf回路可具有用于以可移除方式耦接的端口，该端口被配置为与筒以可移除方式耦接，该筒被配置为将csf与物质(例如，药物、治疗剂或类似物)混合以产生混合的csf/物质。该筒具有输出以将混合的csf/物质从筒中移走并移入导管中。
17.许多不同的具体实施可在csf回路中使用各种压力传感器。例如，csf回路可使用测压元件。因此，该方法/装置可通过接收来自测压元件的压力信号来进行监测。除其他外，压力信号可具有与颅内压力相关的信息。
18.根据另一个实施方案，csf管理系统具有包括导管和阀的csf回路。该csf回路被配置为与至少一个泵协调，控制患者的csf的流动，并且以可移除方式与患者的端口耦接。该系统还具有可操作地与导管耦接的压力传感器。该压力传感器被配置为在使csf流过csf回路时监测患者的颅脊柱隔室中的颅内压力。控制器被配置为控制泵以使csf以给定流率流过csf回路。该控制器还被配置为根据颅脊柱隔室中的所监测的颅内压力来控制csf回路中csf的给定流率。
19.本发明的例示性实施方案被实施为计算机程序产品，该计算机程序产品具有在其上具有计算机可读程序代码的计算机可用介质。该计算机可读代码可由计算机系统根据常规过程来读取和利用。
附图说明
20.本领域技术人员应当从下文参考下文紧接所概述的附图讨论的“具体实施方式”中更全面地理解本发明的各种实施方案的优点。
21.图1a示意性地示出了可与本发明的例示性实施方案一起使用的脑脊液回路。
22.图1b示意性地示出了根据例示性实施方案配置的外部导管。
23.图1c示出了根据例示性实施方案的高水平外科流程。
24.图2示出了根据本公开的一些实施方案的筒的示意图。
25.图3a示出了根据例示性实施方案的串联连接的多个筒的示意图。
26.图3b示出了根据例示性实施方案的并联连接的多个筒的示意图。
27.图4示意性地示出了根据例示性实施方案的csf流动系统中的可再装筒。
28.图5示意性地示出了根据例示性实施方案的装备有具有蓝牙天线的eeprom和/或pcb的可再装筒。
29.图6a示意性地示出了根据例示性实施方案的处于关闭位置的图4的可再装筒的阀。
30.图6b示意性地示出了根据例示性实施方案的处于打开位置的图4的可再装筒的阀。
31.图7示意性地示出了根据例示性实施方案的将流从腰椎导引到脑室。
32.图8示意性地示出了根据例示性实施方案的将流从脑室导引到腰椎。
33.图9示意性地示出了根据例示性实施方案的以脉动模式将流从腰椎导引到脑室。
34.图10a和图10b示意性地示出了根据例示性实施方案的双向泵回路，该双向泵回路实现在两个相反方向上(图10b是在脑中的右脑室和左脑室之间)的流动。
35.图11示意性地示出了根据例示性实施方案的另一个系统界面。
36.图12示意性地示出了根据例示性实施方案的耦接到csf循环管道的传感器元件和测压元件接口。
37.图13a提供了根据例示性实施方案的在闭环流动控制中所涉及的过程的概述，以关于高压阈值维持该过程。
38.图13b提供了根据例示性实施方案的在闭环流动控制中所涉及的过程的概述，以关于低压阈值维持该过程。
具体实施方式
39.例示性实施方案管理哺乳动物身体中的脑脊髓液(“csf”)的流动以最小化与未调控的或极端的颅内压力相关联的风险。为此，当此类压力延伸超过规定的压力范围时，csf管理系统直接地或间接地控制通过其csf回路的csf流动。因此，该系统包括流量控制器，该流量控制器控制csf回路中的各种功能部件，诸如一个或多个泵、阀和/或导管/管道，以根据所测量的或以其他方式确定的颅内压力来控制csf流率。
40.csf回路还可任选地包括可再装筒，该可再装筒可快速地连接到系统的其余部分和从系统的其余部分分离，而不必拆开各种系统部件。筒可包括能够调控流过csf回路中的导管/管道的流量的一个或多个阀，以及排出并防止过量空气进入系统的通气孔。该系统可以被配置为发送警报以引发颅内问题的警告。此外，该系统可具有流量控制器以主动地监测相关压力并且自动调节流率以便将csf流动维持在优选的速率并且防止阻塞或显著的流量减少。
41.下文讨论了例示性实施方案的细节。应注意，本公开描述某些示例性实施方案以提供对本文所公开的系统、设备和方法的结构、功能、制造和使用的原理的总体理解。这些实施方案的一个或多个示例在附图中示出。本领域技术人员将理解，本文具体描述并在附图中示出的系统、组合物和方法是非限制性的示例性实施方案，并且本公开的范围仅由权利要求限定。结合一个示例性实施方案示出或描述的特征可与其他实施方案的特征进行组合。此类修改和变化旨在被包括在本公开的范围内。
42.许多神经变性疾病与哺乳动物受试者蛛网膜下腔(sas)内脑脊液(csf)或其他流体(例如，间质液)中包含的生物分子(例如，毒性蛋白质)的积累有关。有问题的是，这些(例如，有毒的)生物分子可能会分泌并然后被csf运输到体内的其他细胞，该过程可能发生数年。例如，二肽重复蛋白(dpr)和/或tdp-43与肌萎缩侧索硬化症(als或lou gehrig病)、阿
尔茨海默病(ad)、额颞叶变性(ftd)、帕金森病(pd)、亨廷顿病(hd)、和进行性核上性麻痹(psp)(仅举几例)的病理学中的神经元死亡有关。因此，研究主要集中在去除有害dpr上。去除dpr和/或tdp-43的技术包括：从csf空间分流csf、稀释csf(例如，用人工流体)、将药物施用到csf、调节csf和/或操纵csf流动。
43.解决该问题的最新突破性技术包括改善csf和通过移除或降解特定(毒性)蛋白来治疗神经病患。
44.如各种实施方案所用的改善涉及用于改善哺乳动物受试者的蛛网膜下腔(sas)中的流体(例如脑脊液(csf)、间质液(isf)、血液等)的系统和方法，除非另外特别区分(例如仅称为csf)。代表性系统可完全地或部分地植入哺乳动物受试者的身体内(下文讨论)。在身体内，系统和/或其部件还可完全地或部分地植入sas内并经由端口16(例如，提供通向内部系统部件的选择性通路的医疗阀)暴露于外部。这些系统执行可能完全地在体内发生的过程或在体外发生的一些步骤。例示性实施方案改善了csf回路(下文讨论)。
45.出于说明目的，改善可包括改变流体的物理参数，以及消化、去除、固定、减少和/或改变以变得更可接受和/或使某些实体失活，该实体包括：目标分子、蛋白质、团聚体、病毒、细菌、细胞、配对物、酶、抗体、物质和/或它们的任何组合。例如，在一些实施方案和应用中，改善可以是指从血液、组织间液或其中所含的淋巴液或其他液体中去除毒性蛋白质或调理其一种或多种，以及这种去除对治疗影响各种身体功能的疾病或病症的影响(即，改善患者的临床状况)。此外，改善可通过以下任何一种进行：消化、酶消化、过滤、尺寸过滤、切向流过滤、逆流级联超滤、离心、分离、磁分离(包括与纳米颗粒等)、电物理分离(通过酶、抗体、纳米抗体、分子印迹聚合物、配体-受体复合物和其他电荷和/或生物亲和力相互作用的一种或多种进行)、光子方法(包括荧光激活细胞分选(facs)、紫外线(uv)灭菌和/或光镊)、光声相互作用、化学处理、热方法和它们的组合。有利地，本发明的各种实施方案或实施方式可降低毒性水平，并且在降低之后，则有助于随时间维持该降低的水平。
46.可以通过多种方式检测由目标生物分子的浓度所反映的改善程度。这些包括光学技术(例如，拉曼、相干斯托克斯和反斯托克斯拉曼光谱；表面增强拉曼光谱；金刚石氮空位磁力计；荧光相关光谱；动态光散射；等)，以及纳米结构(诸如碳纳米管、酶联免疫吸附测定、表面等离子体共振、液相色谱、质谱、环形邻位连接测定等)的使用。
47.改善可以包括使用处理系统(例如，uv辐射、ir辐射)以及物质，其特性使其适合用于改善。csf的改善或改善的csf(这些术语在本文中可互换使用)是指已部分、大部分或完全去除一种或多种目标化合物的已处理的csf体积。应当理解，本文所用的术语去除不仅可以指空间上的分离，如带走，还可以指通过隔离、固定或转化分子(例如，通过形状改变、变性、消化、异构化或翻译后修饰)以使其毒性更小、无毒或无关紧要而有效地去除。
48.术语“改善剂”通常是指能够改善流体的物质或过程，包括酶、抗体或抗体片段、核酸、受体、抗细菌、抗病毒、抗dna/rna、蛋白质/氨基酸、碳水化合物、酶、异构酶、具有高低生物特异性结合亲和力的化合物、适体、外泌体、紫外线、温度变化、电场、分子印迹聚合物、活细胞等。所并入的相关申请以及提交于2020年4月10日的pct申请号pct/us20/27683教导了改善的附加细节，这些申请的公开内容全文以引用方式并入本文。以类似方式，提交于2019年7月22日的pct申请号pct/us19/042880教导了另外的处理的细节，pct申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
49.为了控制在身体内(例如，通过脑室)的csf流动，例示性实施方案形成管理闭环中的流体流的csf回路/通道(由附图标记“10”标识)。例如，图1a示出了这种csf回路10的一个实施方案。在该示例中，定位在体内/身体内部的内部导管12(也称为“管道”或类似物)经由蛛网膜下腔流体地耦接在一起。为此，第一内部导管12将脑的规定区域(例如，脑室)流体地耦接到第一端口16，该第一端口本身被配置和定位成可由外部部件进入。以对应方式，第二导管将蛛网膜下腔的腰椎区域或下腹部与第二端口16耦接，该第二端口像第一端口16一样也被配置为进行定位并可由外部部件进入。
50.第一端口16和第二端口16可以是常规地用于此类目的的那些端口，诸如带阀鲁尔锁或可移除针。因此，第一内部导管12和第二内部导管12可被认为形成从第一端口16延伸到脑室、顺着脊柱/蛛网膜下腔向下延伸到腰椎并然后延伸到第二端口16的流体通道。可称为“内部csf回路部件”的这些内部部件通常由医院环境中的技术人员以外科方式植入。
51.csf回路10还具有外部部件(称为“外部csf回路部件”)。为此，外部csf回路部件包括至少两个流体管道14。具体地，外部csf回路部件包括第一外部流体管道14，该第一外部流体管道与第一端口16耦接以进入脑室。第一外部管道14的另一端与管理系统19耦接，该管理系统包括一个或多个csf泵(所有泵在图中一般地标识为附图标记“18”)、一个或多个用户界面/显示器20、一个或多个药物泵18和控制系统/控制器22。流体外部流体管道14可被实施为导管，并且因此该术语与术语“导管”可互换地使用并由相同附图标记14标识。
52.例示性地，该管理系统19由常规的支撑结构(例如，图1a中的医院输液架24)支撑。为了关闭csf回路10，第二外部导管14从同一csf管理系统19延伸并与第二端口16和管理系统19耦接。因此，该管理系统19和外部导管14形成用于使csf和治疗物质循环的闭合csf回路10的外部部分。
53.应当注意，csf回路10可具有在第一端口16和第二端口16与第一外部导管14和第二外部导管14的相应可移除连接之间的一个或多个部件。例如，第一端口16可具有与第一外部导管14耦接的适配器，或者具有流量传感器的另一个导管可耦接在这种外部导管14与端口16之间。因此，这仍可被认为是可移除连接，尽管这是间接流体连接。第一外部导管14的另一端以及第二外部导管14的对应端可存在对应布置。因此，连接可以是直接连接或间接连接。
54.第一外部导管12和第二外部导管14优选地被配置为具有与管理系统19的可移除连接/耦接，以及它们的相应端口16。可移除耦接的示例可包括螺纹配合、干涉配合、卡扣配合或本领域已知的其他已知可移除耦接。因此，可移除耦接或可移除连接不一定需要强制地断开、切断或以其他方式持久地断开端口16来进行这样的连接或断开。然而，一些实施方案可实现经由断开或其他方式与第一端口16和/或第二端口16断开，但是第一端口16和/或第二端口16应当保持完整以接收另一个外部导管14(例如，在移除的外部导管14的寿命结束时)。
55.图1b示意性地示出了第一外部管道/导管14和/或第二外部管道/导管14的更多细节。该图示出了与系统的其他部分一起操作的外部导管14的示例。如图所示，在该示例中，该系统接收任选的药物贮存器17(例如，一次性注射器)，该药物贮存器被配置为递送一定剂量的治疗物质(例如，药物)，该治疗物质经由导管14上的止回阀28和t形端口与导管14流体地耦接。另外，导管14与机械泵18耦接并还优选地包括具有引流器25的采样端口23，该引
流器用于将流朝向或远离采样端口23转向。采样端口23优选地具有采样端口流量传感器23a以用于跟踪样本。
56.一些实施方案可被实施为简单导管，该简单导管具有主体，该主体形成具有能够以可移除方式耦接的端(或仅一个能够以可移除方式耦接的端)的流体流孔。然而，例示性实施方案添加智能以使这些外部导管14中的一个或两个外部导管成为“智能”导管，从而有效地产生更智能的流动系统。例如，外部导管14中的任一个或两个外部导管可具有处理器、asic、存储器、eeprom(下文讨论)、fpga、rfid、nfc或被配置为出于安全、患者监测、导管使用或与管理系统19通信的目的而收集、管理、控制设备并存储信息来主动地控制csf回路10的流体动力学的其他逻辑(总体标识为附图标记“27”)。除其他外，管理系统19可被配置为与eeprom 27协调以根据在药物贮存器17的输出处经由止回阀28添加到csf回路10(下文讨论)的治疗物质输注流来控制csf流体流。
57.如图1b所示，外部导管14的一个实施方案具有可被实施来完成多种功能的电可擦除可编程只读存储器eeprom 27(或其他逻辑/电子器件)。除其他外，eeprom 27可确保csf回路10及其操作针对患者、治疗类型、具体疾病和/或治疗物质来进行定制/个性化。例如，响应于读取存储在eeprom 27中的信息，控制系统22可被配置为根据治疗物质控制流体流。
58.重要地，作为一次性设备，外部导管14的eeprom 27或其他逻辑可被配置为提供警报，并且/或者产生或引起一些标记(例如，消息、视觉指示、音频指示等)的产生，这些标记指示外部导管14已经达到其生命周期的终止，或者指示其生命周期剩余多少。例如，导管14的外部表面可具有标签，当eeprom 27和/或其他逻辑27确定外部导管14已经达到其整个使用寿命时，该标签变为红色。例如，外部导管14可被认为具有被实施为某种逻辑或eeprom 27的使用计，该使用计被配置为跟踪csf流体管道14的使用以帮助确保其不被使用超过其额定寿命。此外，逻辑或eeprom 27可向控制系统22注册以启动使用定时器来减少超过寿命的篡改或使用。
59.一些实施方案具有配备有无线接口(例如，蓝牙天线)或硬件连接的可印刷电路板(pcb)，该pcb被配置为与泵18和/或控制系统22通信。外部导管14可被配置为在某个时段之后超时，捕获数据，并且与控制系统22或其他导管外或导管上装置来回通信以共享系统规范和参数。智能流导管14可被设计有专有连接，使得可防止仿制品或筒26(下文讨论)的设计以确保csf回路10和伴随过程的安全和功效。
60.除了管理逻辑之外，外部导管14还可具有一组一个或多个流量传感器和/或一组一个或多个压力传感器。这些流量传感器中的两个流量传感器一般地示出为附图标记29，并且可位于它们在图1b中的位置上游或下游。例如，图1b中一般地示出的左传感器29可以是流量传感器、压力传感器或流量传感器和压力传感器两者。这对图1b中一般地示出的右传感器29也可说是如此。这些传感器优选地定位在身体上的端口16与剩余部件之间，如图所示。
61.当然，流量传感器29可被配置为检测通过导管主体的孔的流量，而压力传感器29可被配置为检测该主体的孔内的压力。除其他功能外，流量传感器29可监测通过管道孔的流体的流率和/或通过管道孔的总流体积。
62.导管14优选地被配置为在不同位置处具有不同硬度值。具体地，例示性实施方案可使用机械泵18，如上文所示和所述。泵18可沿导管14的在该泵的接口18a处与导管14接触
的那部分周期性地促成压缩力。在这种情况下的泵18的出口可以是导管14的接收邻近压缩导管部分(例如，与压缩导管部分相邻的部分)的输出的部分。为了高效地操作，例示性实施方案形成导管14以在该位置处具有特殊配置的硬度(例如，25肖氏硬度a至35肖氏硬度a)。直径对流动也是重要的，并且因此，本领域技术人员应当根据性能和硬度计/硬度确定适当直径。优选地，接触泵18的导管部分比导管14的剩余部分更软，但是两者可具有相同硬度。因此，导管优选地具有沿其长度的可变硬度并可甚至具有可变直径。
63.替代实施方案可提供开环csf流体回路10。例如，csf流体回路10可具有开放浴(未示出)，流体被添加到该开放浴并然后被移除。然而，本发明人预期闭环实施方案递送比开环csf流体回路10的结果更好的结果。
64.例示性实施方案作为一个或多个套件分配给保健设施和/或医院。例如，一种更包容性的套件可包括内部导管12和外部导管14。另一个例示性套件可仅包括内部导管12和端口16(例如，用于医院)，而第二套件可具有外部导管14和/或一次性注射器。其他示例性套件可包括外部导管14和其他部件，诸如管理系统19和/或csf处理筒1800。参见下文以了解也可以是该套件的一部分的csf回路10和外部部件的各种实施方案。
65.因此，当耦接时，这些泵18、阀(下文讨论，并且所有阀通常由附图标记28标识)、内部导管和外部导管14、以及其他部件可被认为是形成以规定的或受控的方式将csf导引到身体中的期望位置的流体管道/通道。应当注意，尽管讨论了具体位置和容纳csf的隔室，但是本领域技术人员应当认识到，可管理其他隔室(例如，侧脑室、腰椎硬膜囊、第三脑室、第四脑室和/或小脑延髓池)。可用套件进入两个侧脑室，而不是进入脑室和腰椎硬膜囊。在植入两个内部导管12的情况下，csf可在两个侧脑室之间循环，或者药物可同时地递送到两个脑室。
66.图1c示出了根据本发明的例示性实施方案的可结合图1a的csf回路10的高水平外科流程。应当注意，该过程从通常将用于完成外科流程的更长过程显著地简化。因此，该过程可具有本领域技术人员很可能使用的许多附加步骤。另外，步骤中的一些步骤可以与所示的不同的次序执行，或者同时执行。因此，本领域技术人员可适当地修改该过程。此外，如上文和下文所述，所述的物质、设备和结构中的许多物质、设备和结构仅是可使用的多种多样的不同物质和结构中的一种物质和结构。本领域技术人员可根据应用和其他约束选择适当物质和结构。因此，对具体物质、设备和结构的讨论不旨在限制所有实施方案。
67.该过程从步骤100处开始，该步骤是将内部导管12设置在患者体内。为此，步骤100使用标准导管和技术进入脑室和硬膜囊，由此提供通向csf的通路。然后，步骤102将进入导管12连接到腹膜导管12，该腹膜导管皮下隧穿到下腹部。然后，在步骤104处，将隧道式导管12连接到植入在腹部中的端口16。
68.此时，该过程设置体外循环设置(即，外部导管14，或者在一些实施方案中，“智能导管”)。为此，步骤106可准备体外循环设置14并将其连接到皮下进入端口16。优选地，该步骤使用体外循环设置，诸如由马萨诸塞州纽伯里波特的enclear therapies公司(enclear therapies,inc.of newburyport,ma)提供的体外循环设置，以及/或者上文讨论的外部导管14。该过程继续到步骤110，该步骤将输注管线或其他外部导管14连接到管理系统19，并且然后设置目标流率和时间。此时，设置完成，并且处理可开始(步骤112)。
69.然后，该过程从脑室移除内源csf。然后，可使该csf通过消化区域(例如，通过具有
具体消化物质的筒1800)，其中csf中的某些靶蛋白被消化。例如，筒1800可具有筒1800的内增压空间1830，该内增压空间填充有已经被压缩装满的多个(例如，多孔、色谱树脂)珠粒。为了防止成分进入筒1800或从中逸出，过滤膜可设置在筒1800的第一端处，并且第二过滤膜可设置在筒1800的第二端处。在一些应用中，改善剂可被装饰在珠粒上。
70.在一些应用中，筒1800可用色谱树脂(例如，琼脂糖、环氧甲基丙烯酸酯、氨基树脂等)压缩装满，该色谱树脂具有共价结合(即，固定)到三维树脂基质的蛋白酶。所选择的蛋白酶可被配置为借助蛋白水解降解来降解和/或移除目标毒性生物分子。树脂可以是一种多孔结构，其粒径通常在75微米至300微米之间，并且取决于具体等级，孔径通常在至之间。因此，在高水平下，筒1800具有从csf去除和/或基本上减轻毒性蛋白的存在的改善剂。
71.该实施方案和类似实施方案可认为这将是用于消化酶的输入。提供通向药物的通路的任何位置可被认为是用于药物的输入。在步骤116处，经处理的csf离开消化区域并经由csf回路10返回到腰椎硬膜囊。该过程在步骤118处结束，该步骤在处理完成时停止泵18。然后，可断开管理系统19并冲洗端口16。
72.例示性实施方案中的筒细节
73.图2示出了上述筒1800的一个实施方案。在一些实施方案中，筒1800可包括市售的色谱柱1805，诸如由马萨诸塞州沃尔瑟姆的repligen corporation制造的minichrom(11.3mm
×
5ml,rep-001)。筒1800可以具有第一端，第一盖1810以可移除方式附接至其上(例如，通过摩擦配合、拧上、搭扣等)，以及第二端，第二盖1815以可移除方式附接至其上(例如，通过摩擦配合、拧上、搭扣等)。盖1810、1815中的每一个可以包括开口，第一(例如，上游)管道1820或第二(例如，下游)管道1825可以通过该开口插入以提供到筒1800并通过筒的流体连通。在一些实施方案中，筒1800的内部增压空间1830可以填充有已经被压缩装满的多个(例如，多孔的、色谱树脂)珠粒1835。为了防止成分进入筒1800或从筒中逸出，第一过滤膜1838可设置在筒1800的第一端处，并且第二过滤膜1840可设置在筒1800的第二端处。在一些应用中，改善剂已被装饰在珠粒1835上。
74.在一些应用中，筒1800可用色谱树脂(例如，琼脂糖、环氧甲基丙烯酸酯、氨基树脂等)压缩装满，该色谱树脂具有共价结合(即，固定)到三维树脂基质的蛋白酶。所选择的蛋白酶能够借助蛋白水解降解来降解和/或移除目标毒性生物分子。树脂是一种多孔结构，其粒径通常在75微米至300微米之间，并且取决于具体等级，孔径通常在至之间。
75.为了保持筒1800的适当功能和无菌，筒制造过程应该被仔细管理。例如，筒1800的活性或蛋白酶消化靶蛋白的活性位点的可用性和树脂基质内微生物生长的抑制是重要的。在一些实施方式中，粒度可为约1纳米至50微米且孔径可为约8纳米至12纳米。在一些应用中，可能期望窄的孔径分布，而在其他应用中，可能期望宽的孔径分布。在又其他应用中，可能期望孔径的多峰分布。
76.在筒活性的情况，通常用缓冲溶液填充柱以进行保存。缓冲剂旨在抑制自催化并防止树脂基质可用表面积上的活性位点减少。已经成功实施的缓冲溶液的一个示例是具有20mm cac12的l0mm hcl，ph为2并且在4℃下储存，但是将理解的是，在一些实施方案中，该温度可在2℃至8℃的范围内。在一些变型中，缓冲液可包括：pbs 1x可用作固定缓冲液，乙
醇胺1m，ph7.5可用作封闭缓冲液，pbs 1x/0.05％ proclin 300可用作储存缓冲液，并且hbss可用作消化缓冲液。
77.在抑制微生物生长的情况下，通常在清洁(例如，符合iso 14644-1洁净室标准)或无菌的环境中组装类似的组件以避免引入微生物，然后进行灭菌过程，其使用经过验证的方法，诸如伽马辐射、x射线、uv、电子束、环氧乙烷、蒸汽或它们的组合。
78.可被控制以抑制微生物生长和/或影响酶自降解抑制的另一个变量是溶液的ph水平。ph为2的溶液可成功地实施；然而，ph在约3ph至约7.5ph范围内的溶液是可能的。
79.另一个可以控制以抑制微生物生长的变量是温度。色谱柱通常储存在2℃至8℃的温度范围内，该范围已被证明是有效的并被广泛接受。储存可保持在该温度范围内，直到筒1800准备好使用。
80.筒1800的制造可以在接近环境温度的清洁室(例如，iso 8级)环境中进行。在例示性实施方案中，该制造过程包括将树脂(带有固定的酶)填充到色谱柱1805上并包装在双层薄膜聚丙烯包装中。然后可以准备包装的筒1800用于消毒过程，其可以是伽马消毒。伽马灭菌已被确定为典型的灭菌技术，其主要由液体缓冲剂的存在驱动。环氧乙烷和蒸汽等技术可能不太可能充分穿透和渗透液体以达到必要的无菌水平。理想地，筒1800一生产就应冷藏，并在运输到灭菌处和从灭菌处运出期间保持冷藏。在筒1800完成灭菌过程之后，其可被运送(例如，冷藏后)到最终目的地，诸如合同制造商或库存存放区，在那里其可储存在2℃至8℃。
81.在使用中，筒1800可以从其温度受控的环境中取出并放置在护理点(poc)处。在poc处，筒1800可以从其无菌包装中取出并经受冲洗方案以洗掉缓冲溶液以及任何可能不需要的残留成分，例如未结合的酶。冲洗或洗涤减轻当经处理的csf返回受试者时残留/分离的胰蛋白酶或其他改善剂进入身体的风险。
82.冲洗方案可能需要使用不同体积冲洗溶液的多个冲洗程序。有利地，冲洗方案可确保可从筒1800洗脱的任何潜在的残留改善剂或酶(例如，胰蛋白酶)被冲洗掉。例如，在一些具体实施中，筒1800可用大约一个柱体积(即，1.0cv)的溶液(例如磷酸盐缓冲盐水(pbs))冲洗。pbs已被证明可以消除痕量的残留酶。可以使用更大体积的溶液来增加保证。例如，对于5ml柱1805，筒1800可用5cv至6cv(或25ml至30ml)冲洗。在一些变型中，为了更一致地流过多孔色谱树脂，可将筒1800的温度升高至高于环境温度。示例性冲洗方案可包括用6cv(或30ml)的pbs冲洗，然后第二次冲洗6cv或30ml的汉克斯平衡盐溶液(hbss)。
83.在一个实施方案中，如上所述，改善剂通过酶促消化来修改或降解存在于csf中的生物分子，并且在一些变型中，用于酶促消化的酶可以是蛋白酶。本领域技术人员将认识到，各种蛋白酶和树脂组合可与本实施方案一起使用以调整蛋白水解消化的特异性。蛋白酶的一些非限制性示例可包括(无论是否使用筒1800用于应用)：胰蛋白酶；弹性蛋白酶；组织蛋白酶；梭菌蛋白酶；钙蛋白酶，包括钙蛋白酶-2；胱天蛋白酶，包括胱天蛋白酶-1、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-6、胱天蛋白酶-7和胱天蛋白酶-8；m24同系物；人气道胰蛋白酶样肽酶；蛋白酶k；嗜热菌蛋白酶；asp-n肽链内切酶；糜蛋白酶；lysc；lysn；谷氨酰基肽链内切酶；葡萄球菌肽酶；arg-c蛋白酶；脯氨酸内肽酶；凝血酶；组织蛋白酶e、g、s、b、k、l1；组织类型a；肝素酶；粒酶，包括粒酶a；安眠蛋白α；胃蛋白酶；内胃蛋白酶；激肽释放酶-6；激肽释放酶-5；以及它们的组合。
84.在一些实施方案中，可使用多个筒1800来处理csf。多个筒1800可被放置成与csf流体路径连通以将目标csf暴露于多个筒1800。如图所示，多个筒1800可串联定位，如图3a所示，或并联定位，如图3b所示。串联布置的筒1800可实现目标分子的渐进消化，而并联布置的那些筒可结合治疗剂的递送来消化目标分子，如下文进一步讨论的。
85.多个筒1800中的每个筒可在其中具有不同的蛋白酶，其中每个筒1800被靶向以降解和/或去除一种或多种特定的目标毒性生物分子。例如，第一筒1800可具有消化tdp-43的特制酶，而第二筒1800可具有消化dpr的特制酶。
86.在一些实施方案中，多个筒1800可用于特定蛋白质的渐进消化，其中每个筒1800消化渐进量的蛋白质。即，当串联布置时，csf可在第一筒1800中经历消化并流到第二筒和/或后续筒1800，在该第二筒和/或后续筒中发生进一步消化，使得蛋白质进一步分解。这种渐进消化允许从csf中更完全地去除毒性生物分子，以确保从csf中完全去除或基本上完全去除毒性生物分子。虽然在例示性实施方案中示出了两个筒1800，但是本领域技术人员将认识到，在一些实施方案中可使用三个或更多个筒1800。这些筒1800可串联、并联或以其组合进行布置，例如，串联的两个筒1800与一个或多个附加筒1800并联。
87.如上所述，并联布置的筒1800可与治疗剂的递送相结合地消化目标分子。例如，在一些实施方案中，第一筒1800可从csf处理和/或去除毒性生物分子，而第二筒1800可在其中具有治疗剂。治疗剂可装饰筒1800内的珠粒和/或树脂，使得通过筒1800的流体可暴露于治疗剂。
88.在一些实施方案中，第二筒1800可被配置为从其洗脱治疗剂。例如，当清洁的csf离开第一筒1800时，第二筒1800可从第二筒1800洗脱以与离开第一筒1800的csf混合以向csf提供治疗效果。
89.各种实施方案可使用一个或多个医疗鲁尔锁连接器或旋转套环来将筒1800耦接到csf流体路径。例如，在标准色谱柱用作筒1800的情况下，这些医用鲁尔连接器可沿着流体路径定位以将一个或多个筒1800附接到该路径，如图3b中所示。然而，在筒1800需要更换的情况下，这会给临床医生带来麻烦，因为他们将需要松开鲁尔接头并小心以避免患者的csf从管线中溢出，从而允许空气进入管线、损害无菌性等。另选地，整个管组将需要更换，这是不令人期望的。
90.图4示出了可再装筒1800的示例性实施方案。可再充装筒1800可被切换到与csf循环管道连接和与之脱离连接，以允许清洁和/或更换筒1800。如图所示，可再装筒1800可包括一个或多个弹簧加载的连接阀。弹簧加载的连接阀可卡入或以其他方式被接收在托架32中，该托架具有通向csf循环管道的一个或多个开口，该一个或多个开口允许csf流过。可再装筒1800可包括一个或多个通气孔34，以防止在csf中形成气泡。一旦筒1800在消化目标分子方面不再有足够的活性或者被阻塞，连接阀就可从托架32断开，并且可再装筒1800可被断开。应当理解，csf通过循环管道的流动可在筒1800更换期间被停止和/或中断，以确保csf不会从系统19漏出。系统19可维持无菌，因为在用户和系统部件之间存在最少的手动交互。此外，使用阀来使流动停止确保了很少甚至没有csf泄漏到系统部件上。
91.以类似于外部导管14的方式，可再装筒1800可具有添加到其上的附加特征以产生智能流动系统。例如，筒1800可具有与上文针对外部导管14所述相同的功能。其可具有收集并存储信息的能力，以用于安全、患者监测或与控制系统22(也称为“流量控制器22”)通信
的目的，该控制系统被配置为控制csf回路10的流体动力学。
92.图5示出了具有电可擦除可编程只读存储器(eeprom)的筒1800的实施方案，该电可擦除可编程只读存储器可被实施以确保系统适合于患者或提供表明筒1800已经到达其生命周期终点的警报。在一些实施方案中，可以使用配备有能够与附近的控制器通信的蓝牙天线36的可印刷电路板(pcb)。系统19可被配置为在某个时段之后超时，捕获数据，并且与流量控制器22来回通信以共享系统规范和参数。智能流动系统可被设计有专有连接，使得可防止仿制品或其他筒1800的设计以确保系统19和伴随过程的安全和功效。
93.实际上，应注意，上文和下文所论述的各种实施方案中的流量控制器22能够以多种常规方式来实现，诸如通过跨一个或多个其他功能部件使用硬件、软件或硬件与软件的组合。例如，用于调节csf流率的逻辑(在下面讨论)可使用执行固件的多个微处理器来实现。作为另一示例，该提到的逻辑可使用一个或多个专用集成电路(即，“asic”)和相关软件或者asic、离散电子组件(例如，晶体管)和微处理器的组合来实现。事实上，在一些实施方案中，流量控制器22中的某些逻辑可分布在多个不同的机器上，而不必在相同的壳体或底盘内。
94.图6a至图6b示出了上文关于图4和图5讨论的筒1800的阀与csf循环管道之间的示例性关联的实施方案。如图所示，阀28可经由弹簧38(即，弹簧加载的)、柱塞和/或提升阀以可移除方式连接。该系统可被配置为用于与系统的其余部分快速连接。如图所示，图6a示出了处于关闭位置的阀28，而图6b示出了如由托架32致动的处于打开位置的阀28。在打开位置中，当可再装筒1800设置在托架32内时，csf可流过筒1800。当筒1800被断开时，阀28可弹回以允许柱塞抵靠系统的壁以关闭阀28并且防止流动，并且因此最小化和/或消除csf的泄漏。
95.监测硬件系统
96.本发明人开发了多种方式来调控csf通过系统的流动。图7至图11示出了若干示例性具体实施。在图7所示的实施方案中，csf回路10在管道/导管14上具有四个夹管阀28，从而使流体能够在相反流向之间振荡。为了从腰椎流动到脑室(图7)，打开夹管阀1和2，而关闭夹管阀3和4。相反地，为了将流向从脑室切换到腰椎(图8)，关闭夹管阀1和2，而打开夹管阀3和4。以该方式控制夹管阀28使流向能够振荡。夹管阀28在打开和关闭之间切换的频率可由用户设置，泵18的流率也可如此设置(例如，经由流量控制器22)。替代实施方案可将此类参数预编程到该系统中。
97.实际上，相同夹管阀配置(图9)可用于产生脉动流模式。例如，当从腰椎流动到脑室时，夹管阀3和4保持关闭，而夹管阀1和2以由用户设置的频率进行脉冲(即，在打开与关闭之间周期性地切换)。
98.设置夹管阀28打开和关闭的频率的能力使得能够实现一定范围的脉动效果。例如，阀28可保持关闭足够长以在流体管线中积累设置压力，而不是在打开和关闭夹管阀28之间迅速地切换。在打开夹管阀28之后不久，由于压力积累，可释放药物推注。
99.使用双向泵18代替使用夹管阀28(例如，图10a和图10b)也可产生流向振荡和脉动流模式。泵18可被编程为以由用户设置的频率切换流向。当在一个方向上流动时，泵18可被编程为通过以也由用户设置的频率启动和停止来进行脉冲。本领域技术人员可使用其他技术来提供双向流动。
100.各种实施方案可根据解剖结构和在处理中(例如，在csf回路10中)使用的设备的要求和结构来设置频率、流率和其他参数。在例示性实施方案中，实际的或计算的颅内压力驱动csf流率。其他要求可包括csf回路10中的导管14的直径、药物的物理性质、药物在局部区域处的相互作用、局部区域的性质和与处理相关的其他要求和参数。本领域技术人员可根据必需性质选择适当参数。
101.图11示意性地示出了根据例示性实施方案的另一个系统界面。具体地，无论是由夹管阀28、双向泵18还是其他装置控制递送参数，都可用界面(诸如图11所示的界面)和/或加载到该系统上的递送轮廓来手动地控制递送轮廓。与其他界面一样，该界面可以是固定的控制面板、显示设备上的图形用户界面、或者两者的组合。
102.如上文和下文所述，所述的物质、设备和结构中的许多物质、设备和结构仅是可使用的多种多样的不同物质和结构中的一种物质和结构。本领域技术人员可根据应用和其他约束选择适当物质和结构。因此，对具体物质、设备和结构的讨论不旨在限制所有实施方案。在以上列出的专利申请中提供了另外的细节，这些专利申请已经以引用方式并入本文。
103.在一些实施方案中，管理系统19/csf回路10监测患者的颅内压力(icp)。具体地，如本领域技术人员已知的，如果颅脊柱隔室内的颅内压力变得太高或太低，则患者可能变得严重受伤或甚至死亡。因此，为了避免在接近患者的csf时对患者造成不适或伤害，尤其是在自然csf流动正在增大的情况下，优选地监测icp以确保其不超过某一高阈值压力值(例如，在运行中的预设值或计算值)，或下降到某一低阈值压力值以下(例如，如同高阈值一样，在运行中的预设值或计算值)。虽然icp可能因患者而异，但其通常落在5mm hg与15mm hg之间的范围内；实际上，如本领域技术人员所理解的，icp是动态的并且具有振荡性质，因为它受到呼吸系统和循环系统的变化的影响，并且可落在5mm hg至15mm hg的这个典型范围之外。例如，在出现压力尖峰的情况下，存在引起急性脑积水的风险。此外，在压力突然下降的情况下，如果csf泄露并且无法保持脑悬浮(例如，脑干损害)，则存在引起脊柱头痛或在一些情况下严重损伤和可能死亡的风险。
104.为了防止这种潜在问题，系统/回路19/10优选地具有监测硬件，该监测硬件包括至少一个压力传感器(对于该特定压力传感器，由附图标记“42”标识，例如，测压元件)，该至少一个压力传感器能够通过连接到一次性管道/导管14上的兼容部件来测量icp。该兼容部件可包括传感器元件40，该传感器元件与csf流体直接接触并且能够与安装到监测硬件上的压力传感器42(例如，所提到的测压元件42)通信。例如，管道/导管14上的传感器元件40可与侧脑室的流体路径直接连通，如图12所示。图12示出了传感器元件40和测压元件接口44的实施方案，该传感器元件和测压元件接口被配置为附接到管道/导管14以与csf流体直接接触。传感器元件40可具有壳体46，该壳体具有向下延伸的部分以与测压元件42以可移除方式耦接(例如，卡扣配合)。除其他外，传感器元件40可包括柔性隔膜(例如，硅树脂隔膜)等，该柔性隔膜响应于压力刺激而弯曲。当csf流体流过csf管道/导管14时，csf在传感器上施加向外的力以提供压力信号/读数(即，产生表示管线中的压力的数据)。
105.监测硬件可包括具有处理器、存储器等的壳体46，具有嵌入式软件和图形用户界面(“gui”)。另选地，在一些实施方案中，gui可以是触摸屏。所获得的压力数据被收集、存储在数据库中，并且可被显示在监视器上，在该监视器上临床医生可观察到压力数据。显示器能够以各种采样频率、平均读数、最小读数、最大读数等来显示“实时”数据。
106.在一些实施方案中，该系统可具有一个或多个警报器，该一个或多个警报器被配置为提供关于icp的状态的警报。警报可通过测量随时间的输出来考虑csf流动的振荡性质。例如，在一些实施方案中，如果icp高于20mm hg长达5分钟的时段，则可激活第一警报器。当该警报器被触发时，可显示指示临床医生检查患者的位置并且确认传感器的位置与患者的脑室大致处于相同水平的消息。在一些实施方案中，如果icp高于25mm hg长达5分钟的时段，则可激活第二警报器。当该警报器被触发时，流动将被停止。使流动停止的一种方法可以是包含至少一个夹管阀28以与管道/导管14的外径界接，如上所述。当警报器被触发时，夹管阀28被致动并且流动被停止。
107.此外，如果icp低于0mm hg长达5分钟的时段，则可激活第三警报器。当该警报被触发时，流动将根据至少一个夹管阀28与管道/导管14的外径界接而停止，如上所述。当警报器被触发时，夹管阀28被致动并且流动被停止。本领域技术人员将认识到，一个或多个警报可以是听觉的、视觉的(例如，显示诸如红色、绿色或黄色等颜色)、文本的等等。
108.流量控制器
109.如本文所述，该系统优选地包括上文讨论的流量控制器22以根据icp来调控csf通过该系统的流动。csf抽吸和/或循环中遇到的常见问题可能是阻塞或流量显著减少之一，使得实现期望流率所需的压力会禁止或限制流动，这在流量控制系统中是重要的。这些阻塞可能是由于无数原因而发生，范围从已进入的流体隔室(例如，侧脑室)中csf的耗尽到由于解剖结构塌陷(例如，硬脑膜被拉入，从而覆盖流动孔)而导致的闭塞，再到组织(例如，脑实质)被卡在导管14的内径中等等。
110.在已进入的隔室中流体被耗尽的情况下，这种流动限制的潜在原因可能是系统csf流率由泵18驱动，其中该流率可被设置为超过自然人类csf产生速率的速率，该产生速率通常被报道为在5ml/小时至25ml/小时或0.08ml/小时至0.42ml/小时的范围内。在这种情况下，csf从该隔室的流出可能超过新产生的csf从脉络丛的流入速率。此外，在csf从第一位置移除并返回到第二位置的情况下，返回到第二位置的csf可能没有足够的时间来返回到第一位置的隔室并供应流体以便维持通畅。
111.图13a提供了根据例示性实施方案的在闭环流动控制中所涉及的过程的概述，以关于高压阈值维持该过程。图13b提供了根据例示性实施方案的在闭环流动控制中所涉及的过程的概述，以关于低压阈值维持该过程。这些过程一起维持对压力范围内的流动的管理。应当注意，这些过程从通常将用于闭环流动控制的更长过程显著地简化。因此，这些过程可具有本领域技术人员很可能使用的许多附加步骤。另外，步骤中的一些步骤可以与所示的不同的次序执行，或者同时执行。因此，本领域技术人员可适当地修改这些过程。此外，如上文和下文所述，所述的物质、设备和结构中的许多物质、设备和结构仅是可使用的多种多样的不同物质和结构中的一种物质和结构。本领域技术人员可根据应用和其他约束选择适当物质和结构。因此，对具体物质、设备和结构的讨论不旨在限制所有实施方案。
112.如图所示，图13a的过程开始于步骤1300，在该步骤中csf流率由流量控制器22设置。csf可被设置为基于典型的人csf产生速率(或待治疗哺乳动物的csf产生速率)或根据本领域技术人员认可的另一度量的流率。例如，当在规定的icp范围内时，流率可基本上恒定。这样，当icp在两个阈值之间变化时，csf流率可保持基本上恒定。另选地，流率可在规定的icp范围内根据一些基本的过程或原因(例如，药物递送)而变化；即，当在规定的ipc范围
内时，csf流率可基于与icp无关的变量而变化。例如，csf流速可在第一时间段期间具有第一速率，在第二时间具有第二速率，并且在第三时间具有第三速率。这些速率可预先被规定(例如，存储在存储器中)和/或通过在循环过程期间产生的动态信息(例如，在任一方向上的icp尖峰)来规定。
113.因此，步骤1302获得icp的测量结果。以类似于csf流率的方式，可连续地或周期性地测量icp。当所测量的icp低于高阈值压力值(例如，规定的或动态计算的值，步骤1304)时，则流率可保持恒定。相反，当流率等于或高于高阈值压力值时(步骤1306)，则可修改流率——在这种情况下，可将流率减小某一规定量。优选地，除了满足特定的高或低压力阈值之外，各种实施方案还要求所需区域之外的这些压力读数持续特定时间量(例如，5分钟或一些其他时间帧，如上所述)。这将使短期压力下降或尖峰的影响最小化。
114.对于低阈值压力值，优选地通过图13b实时地执行类似的过程。具体地，以对应的方式，在设置流率(步骤1310)和监测压力(步骤1312)之后，压力传感器42在步骤1314处测量icp。当所测量的icp高于低阈值压力值(例如，规定的或动态计算的值，步骤1316)时，则流率可保持恒定。相反，当流率等于或低于低阈值压力值时(步骤1318)，则可修改流率——在这种情况下，可将流率增加某一规定量。
115.本领域技术人员可选择合适的高和低阈值压力值。例如，范围可从0mm hg延伸至30mm hg、5mm hg至25mm hg、或10mm hg至25mm hg。其他范围可满足给定应用的需要。例如，高和低阈值之间的范围的大小可介于5mm hg至20mm hg之间，或介于10mm hg至20mm hg之间。其他实施方案可使用人工智能/机器学习算法或其他逻辑来基于由系统产生的信息计算动态icp范围和/或动态csf流率。
116.替代实施方案不直接测量icp。事实上，上述实施方案可能不被一些人认为是直接测量。相反，该读数可在颅脊柱隔室的所需区域的下游，并且因此提供足够的信息来计算或以其他方式确定icp。因此，对于一些实施方案，直接读数不是必需的。
117.压力传感器42优选地实时地直接与控制器22传送icp读数。该通信可以是通过各种手段，诸如通过无线(例如，蓝牙)连接或直接有线连接。因此，控制器22访问存储器以获取阈值和/或动态地将实际数据与可能波动的范围数据进行比较。当其检测到需要csf流率的变化时，其可访问具有规定的流率变化集合的存储器，或者可基于所计算的轨迹或其他逻辑而动态地改变流率。作为另一示例，一些实施方案可使用查找表来确定阈值和/或响应性csf流率。除了作为icp的函数之外，csf流率还可以是上文未讨论的其他变量的函数，诸如血压、患者温度、患者体重、先前已知的患者状况(例如，心脏状况)等。
118.因此，流量控制器22主动地监测管线中的压力并且经由泵18自动调节流率以便维持csf流量，确保安全的icp，并且旨在防止或减轻阻塞或流量显著减少的可能性。例如，如果流量控制器22最初被设置为特定流率并且所测量的压力超过高压阈值，则流量控制器22可经由泵18和/或阀28自动地减小流率，直到压力降回到设置点以下。如本文所述，管线内压力可以是实际颅内压力，或者是间接但相关的读数。这能够实现csf流动的优化而不引起阻塞。还应注意，csf流率可在泵输出处具有恒定压力，但可在csf回路10的不同部分中发生变化。在任何情况下，csf流率的增加通常意味着至少在泵18的出口处(即，无论是如图1b所示的管线泵18还是不接触csf回路10中的csf的机械泵18)。
119.因此，各种实施方案减轻了超过健康限制的icp的潜在破坏性影响。这将使得能够
额外使用csf回路10，包括用于减少毒性蛋白质和/或将药物递送到解剖结构的特定部分。
120.本发明的各种实施方案可至少部分地以任何常规计算机编程语言实施。例如，一些实施方案可以程序编程语言(例如，“c”)或面向对象编程语言(例如，“c++”)实施。本发明的其他实施方案可被实施为预配置、独立硬件元件和/或预编程硬件元件(例如，专用集成电路、fpga和数字信号处理器)或其他相关部件。
121.在替代实施方案中，所公开的装置和方法(例如，参见上文所述的各种流程图)可被实施为与计算机系统一起使用的计算机程序产品。这种具体实施可包括固定在有形、非暂态介质(诸如计算机可读介质(例如，磁盘、cd-rom、rom或固定磁盘))上的一系列计算机指令。该一系列计算机指令可体现本文先前关于系统描述的功能中的全部功能或部分功能。
122.本领域技术人员应当理解，这种计算机指令可以多种编程语言编写来与许多计算机架构或操作系统一起使用。此外，此类指令可存储在任何存储器设备诸如半导体、磁、光或其他存储器设备中，并且可使用任何通信技术诸如光、红外、微波或其他传输技术来进行传输。
123.在其他方式中，这种计算机程序产品可作为具有随附打印或电子文档(例如，紧缩套装软件)的可移动介质分发，用计算机系统预加载(例如，在系统rom或硬盘上)，或者通过网络(例如，互联网或万维网)从服务器或电子布告栏分发。实际上，一些实施方案可被实施在软件即服务模型(“saas”)或云计算模型中。当然，本发明的一些实施方案可被实施为软件(例如，计算机程序产品)和硬件两者的组合。本发明的其他实施方案被实施为完全硬件或完全软件。
124.上文所述的本发明的实施方案仅旨在是示例性的；许多变化和修改对本领域技术人员将显而易见。预期此类变化和修改在如所附权利要求中的任一项所定义的本发明的范围内。

技术特征：
1.一种用于与身体具有csf的患者一起使用的csf管理方法，所述患者还具有颅脊柱隔室，所述方法包括：形成具有至少一个泵和导管的csf回路，所述csf回路被配置为控制csf在所述患者身体中的流动；使用所述泵和所述导管使所述患者的csf以给定流率流过所述csf回路；当使csf流过所述csf回路时使用压力传感器监测所述患者的所述颅脊柱隔室中的颅内压力；以及根据所述颅脊柱隔室中的所监测的颅内压力来控制所述csf回路中csf的所述给定流率。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：设置高阈值压力值，进一步其中控制包括当检测到所述颅内压力等于或大于所述高阈值压力值时减小所述csf的所述给定流率。3.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：设置低阈值压力值，进一步其中控制包括当检测到所述颅内压力等于或小于所述低阈值压力值时增加所述csf的所述给定流率。4.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括当所述颅内压力等于或大于高阈值压力值时或当所述颅内压力等于或小于低阈值压力值时产生警报。5.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括接收在高阈值压力值和低阈值压力值之间具有10mm hg和20mm hg的差值的压力阈值范围，控制所述给定速率包括当所述颅内压力在所述压力阈值范围内时将所述给定流率维持在规定值，控制还包括当检测到所述颅内压力在所述压力阈值范围之外时将所述给定流率修改为不同的值。6.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括产生输出信息以供显示器用来显示指示与所述颅内压力相关的信息的标记。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述csf回路是闭合流体回路，进一步其中所述csf回路包括进入患者体内的流体端口，所述导管与所述端口以可移除方式耦接。8.根据权利要求1所述的方法，其中控制所述给定流率包括增加或减少泵输出以增加或减少所述给定流率。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述csf回路进入患者解剖结构内的一个或多个容纳csf的隔室，包括侧脑室、腰椎硬膜囊、第三脑室、第四脑室和小脑延髓池中的一者或多者。10.根据权利要求1所述的方法，其中使csf流动包括当所述颅内压力介于高阈值压力值和低阈值压力值之间时将所述给定流率维持在基本上恒定的速率。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述csf回路包括用于以可移除方式耦接的端口，所述端口被配置为与筒以可移除方式耦接，所述筒被配置为将csf与物质混合以产生混合的csf/物质，所述筒具有输出以将所述混合的csf/物质从所述筒移动到所述导管中。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述csf回路包括测压元件，监测包括接收来自所述测压元件的压力信号，所述压力信号包括与所述颅内压力相关的信息。
13.一种用于与身体具有csf的患者和通向所述患者的csf的端口一起使用的csf管理系统，所述患者还具有颅脊柱隔室，所述系统包括：csf回路，所述csf回路具有导管、阀并且被配置为与至少一个泵协调，所述csf回路被配置为控制所述患者的csf的流动并且与所述患者的端口以可移除方式耦接；压力传感器，所述压力传感器能够与所述导管可操作地耦接，所述压力传感器被配置为在使csf流过所述csf回路时监测所述患者的所述颅脊柱隔室中的所述颅内压力；和控制器，所述控制器被配置为控制所述泵以使所述csf以给定流率流过所述csf回路，所述控制器被配置为根据所述颅脊柱隔室中的所监测的颅内压力来控制所述csf回路中所述csf的所述给定流率。14.根据权利要求13所述的系统，其中所述控制器被配置为在检测到所述颅内压力等于或大于高阈值压力值时减小所述csf的所述给定流率。15.根据权利要求13所述的系统，其中所述控制器被配置为在检测到所述颅内压力等于或小于低阈值压力值时增加所述csf的所述给定流率。16.根据权利要求13所述的系统，所述系统还包括与所述控制器可操作地耦接的警报器，所述警报器被配置为在所述颅内压力等于或大于高阈值压力值时或在所述颅内压力等于或小于低阈值压力值时产生警报。17.根据权利要求13所述的系统，所述系统还包括与所述控制器可操作地耦接的显示器，所述显示器被配置为产生指示与所述颅内压力相关的信息的输出标记。18.根据权利要求13所述的系统，所述患者具有流体端口，所述导管具有用于与所述端口以可移除方式耦接的可移除耦接件。19.根据权利要求13所述的系统，其中所述控制器被配置为在所述颅内压力介于高阈值压力值和低阈值压力值之间时将所述给定流率维持在基本上恒定的速率。20.根据权利要求13所述的系统，其中所述csf回路包括筒和用于与所述筒以可移除方式耦接的端口，所述筒被配置为将csf与物质混合以产生混合的csf/物质，所述筒具有输出以将所述混合的csf/物质从所述筒移动到所述导管中。21.根据权利要求13所述的系统，其中所述csf回路包括测压元件，所述控制器能够与所述测压元件操作地耦接以接收来自所述测压元件的压力信号，所述压力信号包括与所述颅内压力相关的信息。22.根据权利要求13所述的系统，其中所述csf回路包括所述泵。23.一种在计算机系统上使用的计算机程序产品，所述计算机系统用于与身体具有csf的患者一起使用，所述患者还具有颅脊柱隔室，所述患者与具有至少一个泵和导管的csf回路耦接，所述csf回路被配置为控制csf在所述患者身体中的流动，所述计算机程序产品包括其上具有计算机可读程序代码的有形非暂时性计算机可用介质，所述计算机可读程序代码包括：用于管理所述泵以使所述患者的csf以给定流率流过所述csf回路的程序代码；用于当使csf流过所述csf回路时使用压力传感器监测所述患者的所述颅脊柱隔室中的颅内压力的程序代码；以及用于根据所述颅脊柱隔室中的所监测的颅内压力来控制所述csf回路中所述csf的所述给定流率的程序代码。
24.根据权利要求23所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括：用于设置高阈值压力值的程序代码，进一步其中用于控制的所述程序代码包括用于当检测到所述颅内压力等于或大于所述高阈值压力值时减小所述csf的所述给定流率的程序代码。25.根据权利要求23所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括：用于设置低阈值压力值的程序代码，进一步其中用于控制的所述程序代码包括用于当检测到所述颅内压力等于或小于所述低阈值压力值时增加所述csf的所述给定流率的程序代码。26.根据权利要求23所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括用于当所述颅内压力等于或大于高阈值压力值时或当所述颅内压力等于或小于低阈值压力值时产生警报的程序代码。27.根据权利要求23所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括用于接收压力阈值范围的程序代码，所述压力阈值范围在高阈值压力值和低阈值压力值之间具有介于10mm hg和20mm hg之间的差值，用于控制所述给定速率的所述程序代码包括用于当所述颅内压力在所述压力阈值范围内时将所述给定流率维持在规定值的程序代码，用于控制的所述程序代码还包括用于当检测到所述颅内压力在所述压力阈值范围之外时将所述给定流率修改为不同值的程序代码。28.根据权利要求23所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括用于产生指示与所述颅内压力相关的信息的输出标记的程序代码。29.根据权利要求23所述的计算机程序产品，其中用于管理所述泵的所述程序代码包括用于当所述颅内压力介于高阈值压力值和低阈值压力值之间时将所述给定流率维持在基本上恒定的速率的程序代码。30.根据权利要求23所述的计算机程序产品，其中用于监测的所述程序代码包括用于接收来自压力传感器的压力信号的程序代码，所述压力信号包括与所述颅内压力相关的信息。

技术总结
一种与患者一起使用的CSF管理方法和/或装置，该CSF管理方法和/或装置形成具有至少一个泵和导管的CSF回路。该CSF回路被配置为控制CSF在患者身体中的流动。然后，该方法使用泵和导管使患者的CSF以给定流率流过CSF回路，并且当使CSF流过CSF回路时使用压力传感器监测患者的颅脊柱隔室中的颅内压力。为了安全的目的，该方法根据颅脊柱隔室中的所监测的颅内压力来控制CSF回路中CSF的给定流率。力来控制CSF回路中CSF的给定流率。力来控制CSF回路中CSF的给定流率。


技术研发人员：G
受保护的技术使用者：因柯利尔疗法公司
技术研发日：2021.10.06
技术公布日：2023/8/24