西奥罗尼联合抗代谢化疗药物治疗乳腺癌的用途的制作方法

1.本发明涉及生物医药领域，具体涉及西奥罗尼联合抗代谢化疗药物治疗乳腺癌的用途。


背景技术：

[0002][0003]
乳腺癌的分型有两大类方法，一类是病理分型，二类是分子分型。
[0004]
乳腺癌病理分型，是通过在显微镜下观察肿瘤细胞特征，从而判断它的性质。按照这个系统，通常可以把乳腺癌分为非浸润性癌，早期浸润性癌，浸润性癌等。非浸润性癌属于早期，包括常见的原位导管癌，通常预后很好，相反，浸润性癌整体预后就要差一些，要想达到好的效果，通常需要比较综合的治疗。浸润性癌最常见，占了80％以上，它又可以再细分为浸润性导管癌，浸润性小叶癌等。
[0005]
分子分型，是指对乳腺癌进行基因和蛋白水平检测，根据基因突变和蛋白表达的特性来进行分组。乳腺癌的分子分型不止一种系统，最经典的是通过癌细胞是否表达er(雌激素受体)，pr(孕酮受体)和her2三种蛋白来分类。根据它们的阳性和阴性，形成了不同的组合，也带来了不同的乳腺癌亚型。比如：如果一个乳腺癌是er阳性或pr阳性，her2阴性(er+pr+her2-)，那么我们称它为激素受体阳性乳腺癌。如果一个乳腺癌是er阴性，pr阴性，但her2阳性(er-pr-her2+)，那么我们称它为her2阳性乳腺癌。如果一个乳腺癌是er阴性，pr阴性，her2阴性(er-pr-her2-)，那么我们称它为三阴性乳腺癌。
[0006]
5-10％的乳腺癌患者确诊时已发生远处转移，而接受治疗的早期患者中，仍有20-50％会出现复发转移。研究显示，晚期转移性乳腺癌患者中位生存期为2-3年，五年生存率仅25％，尤其是her2阴性的晚期乳腺癌，因缺乏有效的靶向治疗药物，其科学的治疗方案确立显得更加重要。
[0007]
hr阴性/her2阴性乳腺癌的治疗进展落后于其它分子亚型，迄今仅限于非转移性疾病的化疗，但该病理类型呈现高侵袭性，易发生远处转移。复发转移晚期乳腺癌一线、二线、后线化疗尚未确定最优方案，包括蒽环类药物、紫杉烷、和卡培他滨等，治疗采用单药化疗或联合化疗的方式。大量证据表明紫衫类和蒽环类药物优选作为一线治疗。后线治疗方案的选择应综合考量之前的治疗、药物毒性、共存疾病、病人意愿等。经多线化疗，患者疗效获益呈现逐渐递减趋势，如连续3个化疗方案无效或ecog评分≥3，不再考虑使用细胞毒药物，改用姑息治疗。免疫治疗是乳腺癌治疗的一个新兴领域，特别是针对没有特效靶向治疗的三阴性乳腺癌。研究表明pd-l1检查点抑制剂atezolizumab与纳米白蛋白结合型紫杉醇在一线联合使用可以延长患者的生存期。靶向治疗包括抗血管生成药，parp抑制剂等的应用，但仍处于临床探索阶段，亟待寻求新的方法用于化疗失败后该类乳腺癌的治疗。
[0008]
hr阳性/her2阴性乳腺癌是目前最常见的亚型。美国临床肿瘤学会(asco)关于her2阴性乳腺癌化疗和靶向治疗临床实践指南推荐，对于激素受体阳性晚期乳腺癌女性，除了有立即危及生命的病变(如有症状的内脏转移)或者对内分泌治疗产生耐药，应将内分
泌疗法作为一线标准治疗方案。但内分泌治疗容易出现原发或继发耐药，导致其应用受限。美国nccn指南指出，连续3个内分泌治疗方案无获益或出现有症状的内脏转移，则需考虑系统化疗。但大多数抗肿瘤药物同时又会诱发不良反应，影响病人生活质量，内分泌治疗耐药的分子机制和相关靶向药物研究是当前亟待解决的问题。现阶段，内分泌联合用药方案在内分泌耐药受试者中的研究包括联合cdk4/6抑制剂、联合pi3kα抑制剂、联合akt抑制剂、联合hdac抑制剂均能有效延长无进展生存期，在过去30年间提高了转移性疾病的生存率，对于激素受体阳性内分泌治疗耐药的受试者是一个新的契机。其它联合用药方案是否对内分泌耐药患者有效，是否可以为该部分人群提供一种新的治疗选择，这是领域内一个值得研究的课题。
[0009]
西奥罗尼是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研发的具全球专利保护的全新分子体，在国内外尚无适应症获批上市，是一个以多蛋白激酶为靶点的小分子抗肿瘤靶向药物，通过对vegfr/pdgfr/c-kit、aurora b、csf-1r靶点的高选择抑制活性，具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂、调控肿瘤炎性微环境等三通路抗肿瘤协同作用机制，发挥综合抗肿瘤作用；同时其高的靶标选择性也降低了因脱靶效应带来的副作用风险。
[0010]
cn200910223861.5公开了西奥罗尼化合物，其具体公开了一种萘酰胺的衍生物、其制备方法及应用。该类化合物同时具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与蛋白激酶活性异常或组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神经系统疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、代谢病、过敏、哮喘以及与激素相关的疾病。cn201610856945.2公开了西奥罗尼的的非溶剂化晶体a、b、c及其制备方法，还涉及含有所述晶体的药物组合物，以及所述晶体在制备用于治疗与蛋白激酶活性异常或组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病的药物中的应用。
[0011]
抗代谢化疗药物是指影响核酸生物合成的药物，它们的化学结构和核酸代谢的必需物质类似，可以通过特异性干扰核酸的代谢阻止细胞的分裂和增殖。常见的抗代谢化疗药物包括甲氨蝶玲，巯嘌呤，氟尿嘧啶，替加氟，替吉奥，阿糖胞苷，培美曲赛，雷替曲赛，卡培他滨，吉西他滨，氟达拉滨和羟基尿。其中，卡培他滨(capecitabine,cap)：化学名为5-脱氧-5-氟-n-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，其作为新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类药物，自身在体外不具备抗肿瘤活性，须在体内经肝内羧基酯酶转变为转变成5
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脱氧-5-氟胞苷(5
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dfcr)，才能作用于肿瘤细胞，而后经肝脏和肿瘤组织内高活性的胞苷脱氨基酶转化为5
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脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(5
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dfur，去氧氟尿苷)，最后激活肿瘤组织中高表达的胸腺嘧啶磷酸化酶转化为5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-fu)，5-fu作为活性成分才能发挥抗肿瘤功效。因此，在体外缺少肝细胞代谢环节的卡培他滨(cap)的抗肿瘤活性测试或机制研究中，可采用5
’‑
脱氧-5-氟胞苷(5
’‑
dfcr)或5-氟尿嘧啶(5-fu)替代cap作用于肿瘤细胞。目前，卡培他滨已获批单药或联合方案治疗结肠癌、乳腺癌、胃癌。
[0012]
晚期乳腺癌患者一线治疗根据hr受体和her2肿瘤标志物表达情况，有较明确的能够获益的系统内分泌治疗或化疗方案。但经过一线特别是多线治疗后，患者的受益率逐渐下降，毒性反应增加、耐受性降低，可选择治疗方案有限，常选择姑息治疗，以提高患者生存质量。因此，晚期乳腺癌治疗存在未能满足的临床需求。尤其是，针对发病率逐年上升、内分泌及靶向治疗无效、预后极差的三阴性乳腺癌患者对临床用药存在巨大需求。


技术实现要素：

[0013]
本发明的目的是提供一种在一线特别是多线治疗后能够有效预防和/或治疗晚期乳腺癌的药物联用组合物。
[0014]
为实现该目的，本发明提出了包含西奥罗尼或其衍生物与抗代谢化疗药物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防乳腺癌的药物中的用途，其中所述乳腺癌为晚期乳腺癌。
[0015]
优选的，其中所述乳腺癌包括晚期三阴性乳腺癌，进一步的，所述乳腺癌为既往经蒽环类或紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌。
[0016]
其中，所述西奥罗尼衍生物包括其可药用盐以及非溶剂化晶体a、b和c，所述抗代谢化疗药物包括甲氨蝶玲，巯嘌呤，氟尿嘧啶，替加氟，替吉奥，阿糖胞苷，培美曲赛，雷替曲赛，卡培他滨，吉西他滨，氟达拉滨和羟基尿，优选为卡培他滨。
[0017]
所述西奥罗尼或其衍生物的单位剂量为1-100mg，优选为5-50mg，进一步优选为1mg，5mg，10mg，15mg，20mg，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，55mg，60mg，65mg，70mg，75mg，80mg，90mg，100mg；所述抗代谢化疗药物的单位剂量为100-2500mg，优选为200-2000mg，进一步优选为100mg，150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg，550mg，600mg，650mg，700mg，750mg，800mg，850mg，900mg，950mg，1000mg，1100mg，1200mg，1300mg，1400mg，1500mg，1600mg，1700mg，1800mg，1900mg，2000mg，2100mg，2200mg，2300mg，2400mg，2500mg。
[0018]
其中所述药物为一线、二线、三线、四线、五线或六线用药物。
[0019]
本发明所述的药物组合物包括复方制剂或者药盒。
[0020]
药盒是指包括有治疗用药物的成套包装。通常药盒中提供各种药物的正确比例，并以能使那些昂贵的和难以获得的药物以最好和节省的形式包装，其中个药物具有精确的剂量，在治疗疾病时可成套使用。
[0021]
其中，所述复方制剂包括固体制剂和液体制剂。所述固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、散剂和栓剂，所述液体制剂包括口服液和注射剂。所述药盒为分别具有相同或不同规格的西奥罗尼或其衍生物和抗代谢化疗药物单位制剂，其中所述单位制剂分别置于单独容器中或者置于同一容器中。
[0022]
本发明在第二方面提供了一种药物组合物，其包含西奥罗尼或其衍生物与抗代谢化疗药物，所述抗代谢化疗药物包括甲氨蝶玲，巯嘌呤，氟尿嘧啶，替加氟，替吉奥，阿糖胞苷，培美曲赛，雷替曲赛，卡培他滨，吉西他滨，氟达拉滨和羟基尿。
[0023]
所述西奥罗尼衍生物包括其可药用盐以及非溶剂化晶体a、b和c。所述抗代谢化疗药物优选卡培他滨。
[0024]
所述西奥罗尼或其衍生物的单位剂量为1-100mg，优选为5-50mg，进一步优选为1mg，5mg，10mg，15mg，20mg，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，55mg，60mg，65mg，70mg，75mg，80mg，90mg，100mg；所述抗代谢化疗药物的单位剂量为100-2500mg，优选为200-2000mg，进一步优选为100mg，150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg，550mg，600mg，650mg，700mg，750mg，800mg，850mg，900mg，950mg，1000mg，1100mg，1200mg，1300mg，1400mg，1500mg，1600mg，1700mg，1800mg，1900mg，2000mg，2100mg，2200mg，2300mg，2400mg，2500mg。
[0025]
本发明同时还提供了治疗和/或预防晚期乳腺癌的方法，其中包括施用上述包含
西奥罗尼或其衍生物与抗代谢化疗药物的药物组合物的步骤。
[0026]
优选的，其中所述乳腺癌包括晚期三阴性乳腺癌，进一步的，所述乳腺癌为既往经蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌。
[0027]
本发明的有益效果：
[0028]
本发明通过体外肿瘤细胞存活率测试实验证明：西奥罗尼联合肿瘤靶向前药卡培他滨(cap)的抗肿瘤活性成分5
’‑
脱氧-5-氟胞苷(5
’‑
dfcr)或5-氟尿嘧啶(5-fu)可协同抑制人三阴性乳腺癌细胞hcc1395的细胞存活。实验结果表明，相比西奥罗尼或卡培他滨单药，西奥罗尼与卡培他滨(或其活性代谢产物)的药物组合物能够很好地协同治疗三阴性乳腺癌，为三阴性乳腺癌的治疗提供了一种更好的选择。
[0029]
本发明通过临床试验证明，西奥罗尼联合抗代谢化疗药物(如卡培他滨)在既往经蒽环类或紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者中疗效优异，安全性可控。
附图说明
[0030]
图1.西奥罗尼单独作用对人三阴性乳腺癌细胞系hcc1395的细胞活力抑制试验结果。
[0031]
图2.5
’‑
脱氧-5-氟胞苷(5
’‑
dfcr)或5-氟尿嘧啶(5-fu)单独作用对人三阴性乳腺癌细胞系hcc1395的细胞活力抑制试验结果。
[0032]
图3.西奥罗尼和5
’‑
脱氧-5-氟胞苷联合用药(5
’‑
dfcr)对人三阴性乳腺癌细胞系hcc1395的细胞活力抑制试验结果。
[0033]
图4.西奥罗尼和5-氟尿嘧啶(5-fu)联合用药对人三阴性乳腺癌细胞系hcc1395的细胞活力抑制试验结果。
具体实施方式
[0034]
以下进一步通过非限制性实例来说明本发明，其不旨在限制本发明所涵盖的范围。
[0035]
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。
[0036]
实施例一：测试药物或药物组合对细胞活力的影响
[0037]
一、试验材料
[0038]
人三阴性乳腺癌细胞系hcc1395购自美国模式培养物保藏中心(american type culture collection,atcc；crl-2324tm)，用含1％双抗(青链霉素，hyclone)及10％胎牛血清(gibco)的rpmi-1640培养液(hyclone)培养。
[0039]
西奥罗尼(chiauranib)来源于深圳微芯生物科技股份有限公司，5
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脱氧-5-氟胞苷(5
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dfcr)购自大连美仑生物技术有限公司(货号：mb7554)；5-氟尿嘧啶(5-fu)购自mce(medchemexpress)公司(货号：hy-90006)。将上述化合物分别溶于二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,dmso；购自生工生物工程(上海)股份有限公司(下简称“上海生工”)，货号：dn3039a)中，配置成30mm的贮备液，置于-20℃的冰箱中备用，使用时根据各项实验需要配置相应终浓度的工作液。
[0040]
二、主要实验试剂及仪器设备
[0041]
alamarbluetm cell viability reagent(invitrogen,dal1100)
[0042]
超净工作台(苏净安泰)
[0043]
co2细胞培养箱(rs biotech,galaxy s)
[0044]
倒置显微镜(广州市明美科技有限公司)
[0045]
denovix celldrop
tm fl细胞计数仪
[0046]
tecan spark
tm
多功能酶标仪
[0047]
三、实验方法：
[0048]
将对数生长期的人三阴性乳腺癌细胞系hcc1395细胞消化收集，按每孔10000个接种到96孔细胞培养板中(测试单药时接种体积为190μl，测试药物组合时接种体积为180μl)，并留出blank孔不接种细胞，只加入相同体积的培养液；在5％co2、37℃的条件下培养。培养过夜，待细胞贴壁后给药。
[0049]
给药前，首先用dmso将西奥罗尼、5
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dfcr或5-fu稀释成每孔终浓度的1000倍，再将西奥罗尼、5
’‑
dfcr或5-fu的dmso稀释液按1:50稀释到培养液中。
[0050]
测试西奥罗尼单药对细胞活力的影响时，按每孔终浓度0、1、2、4、8、16μm加入10μl相应西奥罗尼的dmso稀释液；测试5
’‑
dfcr或5-fu单药时，按每孔终浓度0、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μm加入10μl相应5
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dfcr或5-fu的dmso稀释液。测试药物组合时，根据单药测试结果，按每孔西奥罗尼终浓度0、4、8μm及每孔5
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dfcr终浓度0、1、3、10μm或每孔5-fu终浓度0、0.1、0.3、1μm分别加入相应的dmso稀释液各10μl，使西奥罗尼分别与5
’‑
dfcr或5-fu在细胞培养板中形成不同剂量的组合。
[0051]
四、数据处理和分析
[0052]
药物作用120小时后检测，将96孔培养板中的培养液吸出，每孔加入100μl检测液(含90μlpbs和10μl alamarbluetm cell viability reagent)。37℃孵育1～2小时，通过tecan spark
tm
多功能酶标仪读取每孔吸光度值(ex544/em590)。
[0053]
上述各剂量药物或药物组合均重复3次，根据blank孔的读数求平均值odblk(背景值)，各孔读数减去odblk后获得扣除背景值的各给药孔的odt及阴性对照孔(孔内加细胞和营养液，不给药)的odt0。求得阴性对照孔odt0的平均值odt0-a，各给药孔相对细胞存活率根据公式进行计算：相对细胞存活率(％)＝(odt
÷
odt0-a)
×
100％。
[0054]
五、实验结果与分析：
[0055]
如图1所示，西奥罗尼单药对人三阴性乳腺癌细胞hcc1395的细胞活力有一定抑制作用，其中4μm和8μm剂量的西奥罗尼对hcc1395细胞活力的抑制率分别接近25％和35％。
[0056]
如图2所示，5
’‑
dfcr单药对人三阴性乳腺癌细胞hcc1395的细胞活力有一定抑制作用，3μm以上剂量的5
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dfcr可能对hcc1395的细胞活力产生明确影响，3μm的5
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dfcr可对hcc1395细胞活力产生接近15％的抑制作用。而5-fu单独作用对人三阴性乳腺癌细胞hcc1395的细胞活力也有一定抑制作用，0.1μm以上剂量的5-fu能对hcc1395的细胞活力产生明确影响，0.1μm的5-fu可对hcc1395细胞活力产生接近20％的抑制作用。
[0057]
如图3所示，4μm或8μm剂量的西奥罗尼分别与1μm、3μm和10μm剂量的5
’‑
dfcr联合用药作用于人三阴性乳腺癌细胞hcc1395，测得的细胞相对活力数据表明，各剂量两药组合对hcc1395细胞活力的抑制率均高于相应剂量单药的抑制率。尤其地，当4μm剂量的西奥罗尼分别与3μm或10μm剂量的5
’‑
dfcr联合作用于hcc1395时，平均抑制率分别为47.9％和
64.6％，而本次实验中4μm剂量西奥罗尼单药的抑制率约为22.7％；8μm剂量的西奥罗尼分别与3μm或10μm剂量的5
’‑
dfcr联合作用于hcc1395时，平均抑制率分别为70.9％和79.0％，而本次实验中8μm剂量西奥罗尼单药的抑制率约为38.6％。综合本次实验中3μm和10μm剂量5
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dfcr单药的抑制率分别约为18.7％和32.5％进行分析，4μm或8μm剂量西奥罗尼联合5
’‑
dfcr用药对hcc1395的抑制作用均明显强于两药单独作用之和。
[0058]
如图4所示，4μm或8μm剂量的西奥罗尼分别与0.03μm、0.1μm和0.3μm剂量的5-fu联合用药作用于人三阴性乳腺癌细胞hcc1395，测得的细胞相对活力数据表明，各剂量两药组合对hcc1395细胞活力的抑制率均高于相应剂量单药的抑制率。尤其地，当4μm剂量的西奥罗尼分别与0.1μm或0.3μm剂量的5-fu联合作用于hcc1395时，平均抑制率分别为56.6％和80.0％，而本次实验中4μm剂量西奥罗尼单药的抑制率约为29.4％；8μm剂量的西奥罗尼分别与0.1μm或0.3μm剂量的5-fu联合作用于hcc1395时，平均抑制率分别为76.8％和82.6％，而本次实验中8μm剂量西奥罗尼单药的抑制率约为37.0％。综合本次实验中0.1μm和0.3μm剂量5-fu单药的抑制率分别约为21.3％和43.6％进行分析，4μm或8μm剂量西奥罗尼联合5-fu用药对hcc1395的抑制作用均强于两药单独作用之和。
[0059]
综上，实验结果表明：相比西奥罗尼单药或5
’‑
脱氧-5-氟胞苷(5
’‑
dfcr)单药，西奥罗尼联合5
’‑
脱氧-5-氟胞苷(5
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dfcr)对人三阴性乳腺癌细胞hcc1395的活力具有协同抑制作用；相比西奥罗尼单药或5-氟尿嘧啶(5-fu)单药，西奥罗尼联合5-氟尿嘧啶(5-fu)对人三阴性乳腺癌细胞hcc1395的活力具有协同抑制作用。
[0060]
实施例二：西奥罗尼胶囊联合卡培他滨在蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者中的多中心ii期临床试验
[0061]
一、试验目的
[0062]
1.主要目的：
[0063]
探索西奥罗尼联合卡培他滨在蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者中的初步疗效。
[0064]
2.次要目的：
[0065]
观察西奥罗尼联合卡培他滨在蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者中的安全性。
[0066]
分析西奥罗尼联合卡培他滨用药后的伴随药代动力学(pk)特征。
[0067]
3.探索性目的：
[0068]
探索潜在生物标志物与初步疗效的关系。
[0069]
二、入选标准
[0070]
必须符合以下所有条件方可入选：
[0071]
1.理解并自愿签署书面知情同意书。
[0072]
2.年龄：签署知情同意书时≥18周岁。
[0073]
3.性别：女性。
[0074]
4.组织学或细胞学确诊的三阴性乳腺癌患者。(定义为雌激素受体(er)、孕激素受体(pr)、人表皮生长因子受体2(her2)均为阴性)。
[0075]
5.入组前疾病状态为不可切除的局部晚期或转移性疾病，且经蒽环类和紫杉类治疗失败的患者*。
[0076]
6.根据recist1.1标准，至少有一个可测量的靶病灶，放疗或局部区域治疗的病灶必须有疾病进展的影像学证据方可视为靶病灶。
[0077]
7.ecog体力状态评分：0或1分。
[0078]
8.筛选时，实验室检查符合下列标准：
[0079]
血常规检查：血红蛋白(hb)≥90g/l、中性粒细胞绝对值(anc)≥1.5
×
109/l、血小板计数(plt)≥100
×
109/l；(评估前2周内未进行下述参数的纠正和支持治疗)
[0080]
生化检查：血清肌酐(cr)≤1.5
×
正常值上限(uln)；总胆红素(tbil)≤1.5
×
uln；谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)≤2.5
×
uln(肝脏转移病例：≤5uln)；
[0081]
凝血功能：国际标准化比率(pt-inr)《1.5。
[0082]
9.研究者判断，预期寿命至少有3个月。
[0083]
*注：
[0084]
紫杉类(蒽环类)治疗失败的定义：指紫杉类(蒽环类)药物解救治疗过程中发生疾病进展(至少完成两个周期治疗)，或辅助治疗结束后12个月内发生复发转移。
[0085]
对紫杉类存在禁忌症或不耐受的患者，如果接受紫杉类治疗至少1个周期且在该周期期间或结束时表现出禁忌症或不耐受，其它条件均符合的情况下，则允许参加研究。
[0086]
(其他条件均符合，但不能再使用蒽环类药物治疗，例如已经接受了累积剂量400mg/m2阿霉素或阿霉素同类物也允许入组。)
[0087]
三、样本量
[0088]
剂量探索阶段：每组3～6例，并在ii期推荐剂量组继续入组约7例受试者，总计16～25例。
[0089]
随机对照阶段：每组预计43例，两组合计86例。
[0090]
整个试验总计入组102～111例。
[0091]
四、试验总体设计
[0092]
本试验分为两个阶段，即剂量探索阶段和随机对照阶段。在剂量探索阶段开展伴随药代动力学研究，剂量探索阶段的第一个周期为dlt观察期。
[0093]
剂量探索阶段：
[0094]
固定卡培他滨1000mg/m2，西奥罗尼分3个剂量水平(25mg、35mg和50mg)，按照“3+3”剂量递增方式进行，只有前一个剂量水平被判定为安全后才进行西奥罗尼下一个剂量入组，每个剂量水平不超过6例受试者。在对不同西奥罗尼剂量与卡培他滨固定剂量进行安全性评估和有效性初步分析后，在初步确定的ii期推荐剂量组继续入组约7例受试者，然后进入随机对照试验阶段。所有受试者均治疗至肿瘤进展、死亡、出现不可耐受的毒性反应、撤销知情同意、失访或试验结束(以先发生者为准)。
[0095]
注：
[0096]
1)每个受试者只能参加一个剂量组的研究。
[0097]
2)同一剂量组的受试者允许同时入组。
[0098]
3)每个剂量组所有入组受试者第一治疗周期观察结束并评估为安全后，才可开始入组下一剂量组。
[0099]
随机对照阶段：
[0100]
在前一阶段的基础上，采用西奥罗尼推荐剂量(预期为50mg)与卡培他滨1000mg/
m2联合进行多中心、双盲、随机对照研究。
[0101]
试验包括筛选期、治疗期和随访期。
[0102]
入组受试者按1:1随机分配至西奥罗尼联合卡培他滨组(试验组)和安慰剂联合卡培他滨组(对照组)治疗至肿瘤进展、死亡、出现不可耐受的毒性反应、撤销知情同意、失访或试验结束(以先发生者为准)。从首次用药开始计算，每6周进行一次疗效评估。安全性评估每3周进行一次。
[0103]
受试者在结束试验药物治疗后进入随访期。
[0104]
安全性随访：受试者在末次使用试验药物后28天(
±
7天)进行一次安全性随访。
[0105]
疗效随访：针对非疾病进展原因提前结束试验药物治疗的受试者，继续按原计划进行肿瘤评估，直到疾病进展、死亡、撤回知情、失访、接受新的抗肿瘤治疗或试验结束(以先发生者为准)。
[0106]
生存随访：因疾病进展结束试验药物治疗的受试者直接进入生存随访；非疾病进展原因提前结束试验药物治疗的受试者在疗效随访结束后进入生存随访。从末次疗效评估的最早的影像学检查日开始计算，每12周(
±
7天)进行一次，可门诊随访或电话随访，至死亡、失访、撤销知情或试验结束。生存随访期间需要记录受试者接受的后续抗肿瘤治疗方案。
[0107]
五、试验治疗及给药方案
[0108]
试验药物：西奥罗尼胶囊，规格：5mg，25mg；西奥罗尼模拟胶囊；卡培他滨片，规格：0.15g，0.5g，以上试验药物由深圳微芯生物科技股份有限公司统一提供。
[0109]
卡培他滨片：1000mg/m2，餐后30分钟内口服，早、晚各1次，每21天为1个治疗周期，每个周期第1～14天用药，第15～21天停药。
[0110]
西奥罗尼胶囊(试验组)或西奥罗尼模拟胶囊(对照组)：25mg或35mg或50mg(根据各自组别服用相应剂量)，每日早上空腹口服，每日1次，连续用药。
[0111]
所有药物均治疗至肿瘤进展、死亡、出现不可耐受的毒性反应、撤销知情同意、失访或试验结束(以先发生者为准)。经研究者判断其中一种药物永久停药，单独使用另一种药物仍能临床获益时，允许另一种药物单独继续试验治疗。
[0112]
六、试验终点指标
[0113]
1.主要终点指标
[0114]
无进展生存期(pfs)：从随机开始(剂量探索阶段人群从首次服药开始)，至出现疾病进展或复发(依据recist1.1标准)或任何原因引起死亡的时间长度(以先发生者为准)。pfs数据收集至本方案规定的试验结束时间为止。
[0115]
2.次要终点指标
[0116]
客观缓解率(orr)：依据recist1.1标准，最佳反应达到完全缓解(cr)和部分缓解(pr)的受试者之和占分析集总人数的比例。
[0117]
临床获益率(cbr)：依据recist1.1标准，最佳反应达到完全缓解(cr)、部分缓解(pr)和疾病稳定时间(sd)≥24周的受试者之和占分析集总人数的比例。
[0118]
缓解持续时间(dor)：第一次出现缓解(cr或pr，以先发生者为准)到第一次出现疾病复发或进展的时间长度。
[0119]
总生存期(os)：从随机开始(剂量探索阶段人群从首次服药开始)，至因任何原因
引起死亡的时间。os数据收集至本方案规定的试验结束时间为止。
[0120]
安全性指标：不良事件的频率及严重程度、各项生命体征和实验室指标的变化。不良事件的严重程度按照ctcae 5.0标准判断。
[0121]
药代动力学参数。
[0122]
3.探索性指标
[0123]
潜在生物标志物与orr、pfs等的关系。
[0124]
七、疗效指标及评估
[0125]
疗效评估标准：
[0126]
由研究者依据recist1.1标准进行疗效评估。
[0127]
疗效评估频率和手段：
[0128]
基线期肿瘤评估可接受首次用药前28天内完成的影像学检查。
[0129]
从首次用药日开始，每6周进行一次肿瘤评估，直到疾病进展、死亡、撤回知情、失访、接受新的抗肿瘤治疗或试验结束(以先发生者为准)，无论是否提前结束试验药物治疗。计划的两次疗效评估间隔期内，任何时间怀疑疾病进展，研究者可决定增加额外的影像学检查。
[0130]
肿瘤影像学检查包括颈部、胸部、全腹、盆腔ct或mri，其他部位检查根据临床指征，有需要时进行。同一受试者的同一病灶在基线和后续评估测量应采用同样的技术和方法。八、数据统计分析
[0131]
分析集：
[0132]
意向性治疗人群(itt，intent to treat population)：包括所有随机化受试者。
[0133]
疗效可评价人群(res)：包括所有随机且至少有一次基线后疗效评估的受试者。
[0134]
安全数据集(ss，safety set)：入组后至少服用过一次试验药物，且有安全性指标记录的受试者。
[0135]
疗效分析：
[0136]
计算orr、cbr及其95％可信区间。采用kaplan-meier法估计pfs、dor、os的中位值及其95％可信区间，并估计12个月、18个月和24个月的生存率及其95％可信区间。
[0137]
安全性分析：
[0138]
安全性分析将在ss展开。不良事件统计将以描述性统计为主，将基于ctcae 5.0标准对不良事件、严重不良事件、不良反应、血液学毒性反应、重要不良事件等的发生情况进行描述。
[0139]
肿瘤生物标志物分析：
[0140]
以orr和pfs作为疗效指标，分析其与肿瘤标志物检测指标的关联性。
[0141]
八、试验结果
[0142]
西奥罗尼联合卡培他滨在既往经蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者中的疗效优异，安全性可控。
[0143]
以上对本发明进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不
脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

技术特征：
1.包含西奥罗尼或其衍生物与抗代谢化疗药物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防乳腺癌的药物中的用途，其中所述乳腺癌为晚期乳腺癌。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述乳腺癌包括晚期三阴性乳腺癌。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述乳腺癌为既往经蒽环类或紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌。4.根据权利要求1所述的用途，所述西奥罗尼衍生物包括其可药用盐以及非溶剂化晶体a、b和c。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗代谢化疗药物包括甲氨蝶玲，巯嘌呤，氟尿嘧啶，替加氟，替吉奥，阿糖胞苷，培美曲赛，雷替曲赛，卡培他滨，吉西他滨，氟达拉滨和羟基尿，优选为卡培他滨。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述西奥罗尼或其衍生物的单位剂量为1-100mg，优选为5-50mg，所述抗代谢化疗药物的单位剂量为100-2500mg，优选为200-2000mg。7.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物为一线、二线、三线、四线、五线或六线用药物。8.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物包括复方制剂或者药盒。9.根据权利要求8所述的用途，其中所述复方制剂包括固体制剂和液体制剂。10.根据权利要求9所述的用途，其中所述固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、散剂和栓剂，所述液体制剂包括口服液和注射剂。11.根据权利要求8所述的用途，其中所述药盒为分别具有相同或不同规格的西奥罗尼或其衍生物和抗代谢化疗药物单位制剂。12.根据权利要求11所述的用途，其中所述单位制剂分别置于单独容器中或者置于同一容器中。13.一种药物组合物，其包含西奥罗尼或其衍生物与抗代谢化疗药物，所述抗代谢化疗药物包括甲氨蝶玲，巯嘌呤，氟尿嘧啶，替加氟，替吉奥，阿糖胞苷，培美曲赛，雷替曲赛，卡培他滨，吉西他滨，氟达拉滨和羟基尿。14.根据权利要求13所述的药物组合物，所述西奥罗尼衍生物包括其可药用盐以及非溶剂化晶体a、b和c。15.根据权利要求13所述的药物组合物，所述抗代谢化疗药物优选卡培他滨。16.根据权利要求13-15任一项所述的药物组合物，其中所述西奥罗尼或其衍生物的单位剂量为1-100mg，优选为5-50mg，所述抗代谢化疗药物的单位剂量为100-2500mg，优选为200-2000mg。17.一种治疗和/或预防晚期乳腺癌的方法，其包括施用权利要求13-16任一项所述的药物组合物。18.根据权利要求17所述的方法，所述乳腺癌包括晚期三阴性乳腺癌；优选的，所述乳腺癌为既往经蒽环类或紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌。

技术总结
本发明涉及生物医药领域，具体涉及西奥罗尼联合抗代谢化疗药物治疗乳腺癌的用途。本发明提供了包含西奥罗尼或其衍生物与抗代谢化疗药物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防乳腺癌的药物中的用途。本发明通过体外肿瘤细胞存活率测试实验证明：西奥罗尼联合卡培他滨(CAP)的抗肿瘤活性成分5


技术研发人员：周游 鲁先平 宁志强 潘德思 王雨蝶 李丹丹
受保护的技术使用者：成都微芯药业有限公司
技术研发日：2023.03.06
技术公布日：2023/9/14