一种烯丙基芳胺类化合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种烯丙基芳胺类化合物、一种制备烯丙基芳胺类化合物的方法以及一种烯丙基芳胺类化合物应用于药品制备中。


背景技术：

2.芳基烯丙基胺类化合物是一类重要的化学骨架，它广泛存在并应用于药物活性分子及天然产物的结构中。其合成方法一直是化学工作者关注的重点。其结构特点为连接在氮原子两端的基团一端为芳基，另一端为烯丙基。这样的结构特性使芳基烯丙基胺成为一类重要的平台化合物，其后续可转化修饰生成结构更复杂、具有更高附加值的目标化合物，具有巨大的发展空间。因此，芳基烯丙基胺类化合物的合成一直备受关注。
3.以往芳基烯丙基胺化反应广泛使用的合成方法以烯丙基氯和乌洛托品为反应原料，以碘化钾为催化剂合成烯丙基胺。该方法对反应体系要求严格，溶剂的选择比较苛刻，且氯仿的回收也是一大难题，产品转化率低。此外，另一种常见的合成方法为：以烯丙基氯和液氨为原料，以氯化亚铜为催化剂合成烯丙基胺。但是由于反应体系中一般需要使用硫代异氰酸丙烯酯与盐酸在回流装置中反应，将反应物浓缩结晶再加液碱蒸出烯丙胺，制备工序比较繁琐，操作复杂、反应时间较长，并且大量副产物的生成会导致目标产物选择性和产率降低。随着后来的发展，逐渐形成了以过渡金属催化烯丙基取代反应的新方法。此类反应大多反应便捷，适用于很多烯丙基亲电试剂与各种亲核试剂进行交叉偶联反应，进而完成烯烃的功能化反应，使其成为有用的分子基序。
4.然而总体来说，这些方法都存在一些不足，如贵金属催化剂，成本高，难以普及推广。
5.因此开发廉价金属催化剂，降低反应成本，使其具备较大规模制备的潜力，值得进一步研究；此外，已知反应往往需高温高压条件，否则反应效果不佳，因此开发高效的催化剂，使反应能在更温和的条件下进行、减少能耗，也非常有意义；并且上述方法很多底物范围有限，因而开发底物实用范围较广的催化方法，也是研究中需要考虑的问题。


技术实现要素：

6.针对上述缺陷，本发明提供一种烯丙基芳胺类化合物，该烯丙基芳胺类化合物通过廉价钯催化剂，能够在缓和的条件下进行高效、便捷的合成，该芳基烯丙基胺类衍生物用于药物的开发应用。
7.一种烯丙基芳胺类化合物，该烯丙基芳胺类化合物的结构通式为结构(1)所示：
[0008][0009]
其中，r取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、苯基、取代苯基、吡啶基、乙烯基。
[0010]
该烯丙基芳胺类化合物通过以下的反应方程式制备而成：
[0011][0012]
其中，r取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、苯基、取代苯基、吡啶基、乙烯基。
[0013]
本发明还提供一种上述烯丙基芳胺类化合物的制备方法。
[0014]
一种制备烯丙基芳胺类化合物的方法，该制备烯丙基芳胺类化合物的方法采用钯催化芳基酚类化合物与乙烯基碳酸乙烯酯合成。
[0015]
在本发明的一个或多个具体的实施方式中，该制备烯丙基芳胺类化合物的方法包括以下步骤：
[0016]
s1：将芳基胺类化合物、乙烯基碳酸乙烯酯、钯催化剂、添加剂混合，然后加入有机溶剂，搅拌均匀后反应，反应后得混合液；
[0017]
s2：将s1所得的混合液浓缩蒸发，得粗品；
[0018]
s3：将s2粗品用萃取，干燥，过滤，浓缩，层析分离纯化得到产物。
[0019]
在本发明的一个或多个具体的实施方式中，所述s1中，反应温度为70℃，反应时间为15h。
[0020]
在本发明的一个或多个具体的实施方式中，所述芳基酚类化合物与乙烯基碳酸乙烯酯的摩尔比为1：1.5。
[0021]
在本发明的一个或多个具体的实施方式中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
[0022]
在本发明的一个或多个具体的实施方式中，所述钯催化剂的加入量为芳基酚类底物摩尔量的5％。
[0023]
在本发明的一个或多个具体的实施方式中，所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)。
[0024]
在本发明的一个或多个具体的实施方式中，所述s3中，萃取的萃取方法为：向粗品中加入水和乙酸乙酯的混合溶液，搅拌均匀后静置至完全分层，然后分离有机层和水层，水和乙酸乙酯的混合溶液中水与乙酸乙酯的体积比为1～2：1。
[0025]
在本发明的一个或多个具体的实施方式中，所述s3中，层析为柱层析，柱层析处理所用的柱子为硅胶柱，层析溶液为石油醚和乙酸乙酯按10：1～5：1的体积比混合的混合液。
[0026]
本发明的还提供一种上述的烯丙基芳胺类化合物的应用。
[0027]
上述的烯丙基芳胺类化合物应用于药品制备中。
[0028]
发明原理及有益效果：
[0029]
本发明采用原料易得的芳基胺类底物和乙烯基碳酸乙烯酯作为反应物，价格便宜的过渡金属钯作为催化剂，无水乙腈作为溶剂，反应温度较温和，反应副产物仅为二氧化碳，绿色环保。
[0030]
本发明反应条件缓和，衍生范围广，丰富了芳基烯丙基胺类化合物的结构多样性。本发明中的合成方法解决了传统反应条件苛刻、操作复杂、底物局限、步骤繁琐以及底物的
官能团不耐受等问题，为芳基烯丙基胺类化合物的合成开辟了新路径。
具体实施方式
[0031]
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
[0032]
一种烯丙基芳胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0033]
s1：在反应管中加入：0.20mmol芳基胺类底物、0.30mmol乙烯基碳酸乙烯酯、0.01mmol[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)和2ml无水乙腈，然后于70℃反应15h，得到含产物的混合液。
[0034]
s2：将s1所得的混合液浓缩蒸发，去除溶剂，得粗品。
[0035]
s3：将s2粗品用水和乙酸乙酯(体积比1:1)，萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)分离纯化得到产物。
[0036]
以下实施例按上述s1-s3的方法制备烯丙基芳胺类化合物。
[0037]
实施例1
[0038]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0039][0040]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝4:1。
[0041]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-4-(苯基氨基)丁-2-烯-1-醇(英文名为：(e)-4-(phenylamino)but-2-en-1-ol)，重量为27mg，收率85％，纯度99.5％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0042][0043]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.22
–
7.14(m,2h),6.72(t,j＝7.5hz,1h),6.62(d,j＝7.8hz,2h),5.92
–
5.82(m,2h),4.16(d,j＝5.2hz,2h),3.79(d,j＝5.0hz,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ142.11,134.66,128.20,126.65,118.73,116.85,116.61,111.61,63.89,56.43.esi-hrms(m/z):calcd for c
10h14
no[m+h]
+
:164.1075；found:164.1078.
[0044]
实施例2
[0045]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0046][0047]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝2:1。
[0048]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-4-(间甲苯氨基)丁-2-烯-1-醇(英文名为：(e)-4-(m-tolylamino)but-2-en-1-ol)，重量为28mg，收率79％，纯度98.7％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0049][0050]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.59(d,j＝7.4hz,1h),6.52
–
6.51(m,2h),5.92
–
5.85(m,2h),4.16
–
4.15(m,2h),3.83
–
3.72(m,2h),2.28(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ146.07,138.12,130.53,128.15,127.31,118.37,113.43,109.80,61.99,45.05,20.58.esi-hrms(m/z):calcd for c
11h16
no[m+h]
+
:178.1232；found:178.1229.
[0051]
实施例3
[0052]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0053][0054]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝2:1。
[0055]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-4-([1,1'-联苯]-3-基氨基)丁-2-烯-1-醇(英文名为：(e)-4-([1,1'-biphenyl]-3-ylamino)but-2-en-1-ol)，重量为34mg，收率71％，纯度98.5％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0056][0057]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.56
–
7.55(m,2h),7.41(t,j＝7.7hz,2h),7.35
–
7.30(m,1h),7.27
–
7.24(m,1h),6.99(d,j＝7.6hz,1h),6.90(s,1h),6.68(dd,j＝7.1,0.9hz,1h),6.03
–
5.86(m,2h),4.16
–
4.15(m,2h),3.89
–
3.78(m,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ146.31,141.46,140.45,130.78,128.65,127.62,127.02,126.23,126.13,116.62,111.72,111.51,61.94,45.14.esi-hrms(m/z):calcd for c
16h18
no[m+h]
+
:240.1388；found:240.1387.
[0058]
实施例4
[0059]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0060][0061]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝2:1。
[0062]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-4-((4-氟苯基)氨基)丁-2-烯-1-醇(英文名为：(e)-4-((4-fluorophenyl)amino)but-2-en-1-ol)，重量为29mg，收率81％，纯度98.7％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0063][0064]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.01(t,j＝8.0hz,1h),6.84
–
6.82(m,1h),6.76
–
6.75(m,1h),6.55
–
6.53(m,1h),5.92
–
5.76(m,2h),4.19
–
4.11(m,2h),3.77
–
3.73(m,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ147.86,130.51,129.48,126.78,122.23,119.55,114.64,110.91,61.89,44.29.esi-hrms(m/z):calcd for c
10h13
nof[m+h]
+
:182.0981；found:182.0984.
[0065]
实施例5
[0066]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0067][0068]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝2:1。
[0069]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-4-((4-溴苯基)氨基)丁-2-烯-1-醇(英文名为：(e)-4-((4-bromophenyl)amino)but-2-en-1-ol)，重量为33mg，收率70％，纯度99.1％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0070][0071]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.27
–
7.25(m,2h),6.60
–
6.49(m,2h),5.93
–
5.75(m,2h),4.15(dd,j＝5.1,1.2hz,2h),3.75(dd,j＝5.3,1.2hz,2h).
[0072]
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ145.11,130.97,130.76,126.64,115.82,114.10,108.96,61.87,44.84.esi-hrms(m/z):calcd for c
10h13
nobr[m+h]
+
:242.0181；found:242.0183.
[0073]
实施例6
[0074]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0075][0076]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝2:1。
[0077]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-4-((3-溴苯基)氨基)丁-2-烯-1-醇(英文名为：(e)-4-((3-bromophenyl)amino)but-2-en-1-ol)，重量为37mg，收率78％，纯度99.1％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0078][0079]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.01(t,j＝8.0hz,1h),6.83
–
6.81(m,1h),6.75
–
6.74(m,1h),6.53
–
6.51(m,1h),5.87
–
5.78(m,2h),4.17
–
4.10(m,2h),3.75
–
3.73(m,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ147.97,130.43,129.47,126.84,122.21,119.43,114.56,110.83,61.87,44.21.esi-hrms(m/z):calcd for c
10h13
nobr[m+h]
+
:242.0181；found:242.0179.
[0080]
实施例7
[0081]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0082][0083]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝2:1。
[0084]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-2-((4-羟基丁-2-烯-1-基)氨基)苄腈(英文名为：(e)-2-((4-hydroxybut-2-en-1-yl)amino)benzonitrile)，重量为26mg，收率71％，纯度98.3％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0085][0086]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.44
–
7.33(m,2h),6.74
–
6.64(m,2h),5.98
–
5.76(m,2h),4.18(d,j＝4.4hz,2h),3.88(d,j＝4.9hz,2h).
[0087]
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ148.91,133.23,131.73,130.92,125.80,116.85,115.78,109.89,94.87,61.80,43.60.esi-hrms(m/z):calcd for c
11h13
n2o[m+h]
+
:189.1028；found:189.1031.
[0088]
实施例8
[0089]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0090][0091]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝5:4。
[0092]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-4-((4-羟基丁-2-烯-1-基)氨基)苄腈(英文名为：(e)-4-((4-hydroxybut-2-en-1-yl)amino)benzonitrile)，重量为23mg，收率62％，纯度98.6％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0093][0094]
:the crude product was purified via flash chromatography,eluting with petroleum ether/ethyl acetate()to give a colorless oil(mg,％).1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝8.7hz,2h),6.63(d,j＝8.6hz,2h),5.97
–
5.71(m,2h),4.17(dd,j＝4.8,1.1hz,2h),3.83(dd,j＝5.4,1.1hz,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ149.40,132.72,131.24,125.51,119.19,111.94,98.73,61.70,44.02.esi-hrms(m/z):calcd for c
11h13
n2o[m+h]
+
:189.1028；found:189.1030.
[0095]
实施例9
[0096]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0097][0098]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝1:1。
[0099]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-5-((4-羟基丁-2-烯-1-基)氨基)-2-甲基苄腈(英文名为：(e)-5-((4-hydroxybut-2-en-1-yl)amino)-2-methylbenzo nitrile)，重量为32mg，收率80％，纯度98.8％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0100][0101]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.81
–
6.80(m,1h),6.76(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),5.92
–
5.77(m,2h),4.16
–
6.15(m,2h),3.76(dd,j＝5.3,1.2hz,2h),2.40(s,3h).
13
cnmr(150mhz,cdcl3)δ144.46,130.78,129.97,129.77,126.35,117.62,117.30,114.65,esi-hrms(m/z):calcd for c
12h15
n2o[m+h]
+
:203.1184；found:203.1182.
[0102]
实施例10
[0103]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0104][0105]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝3:1。
[0106]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-4-((2-溴-4-甲基苯基)氨基)丁-2-烯-1-醇(英文名为：(e)-4-((2-bromo-4-methylphenyl)amino)but-2-en-1-ol)，重量为43mg，
收率86％，纯度98.9％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0107][0108]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.26
–
7.25(m,1h),6.98
–
6.96(m,1h),6.55(d,j＝8.2hz,1h),5.87
–
5.84(m,2h),4.16
–
4.15(m,2h),3.81(dd,j＝5.0,1.2hz,2h),2.22(s,3h).
[0109]
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ141.23,131.75,130.18,127.94,127.08,126.67,110.74,108.74,61.94,44.44,18.99.esi-hrms(m/z):calcd for c
11h15
nobr[m+h]
+
:256.0337；found:256.0340.
[0110]
实施例11
[0111]
本实施例中，s1的芳基胺类底物结构式为：
[0112][0113]
本实施例中，石油醚/乙酸乙酯＝2:1。
[0114]
本实施例中，s3分离纯化得到产物为(e)-4-((3,5-二溴苯基)氨基)丁-2-烯-1-醇(英文名为：(e)-4-((3,5-dibromophenyl)amino)but-2-en-1-ol)，重量为49mg，收率77％，纯度98.7％，结构式及相应谱图数据分别为：
[0115][0116]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ6.99
–
6.98(m,1h),6.69
–
6.68(m,2h),5.90
–
5.77(m,2h),4.20
–
4.13(m,2h),3.74(dd,j＝5.4,0.8hz,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ148.29,131.05,125.82,122.44,122.08,113.77,61.77,44.32.esi-hrms(m/z):calcd for c
10h12
nobr2[m+h]
+
:319.9286；found:319.9283.
[0117]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种烯丙基芳胺类化合物，其特征在于，该烯丙基芳胺类化合物的结构通式为结构(3)所示：其中，r取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、苯基、取代苯基、吡啶基、乙烯基。2.根据权利要求1所述的烯丙基芳胺类化合物，其特征在于，所述烯丙基芳胺类化合物通过以下的反应方程式制备而成：其中，r取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、苯基、取代苯基、吡啶基、乙烯基。3.一种制备权利要求1所述的烯丙基芳胺类化合物的方法，其特征在于，该制备烯丙基芳胺类化合物的方法采用钯催化芳基胺类化合物与乙烯基碳酸乙烯酯合成。4.根据权利要求3所述的制备烯丙基芳胺类化合物的方法，其特征在于，该制备烯丙基芳胺类化合物的方法通过以下的反应方程式制备而成：其中，r取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、苯基、取代苯基、吡啶基、乙烯基。5.根据权利要求3或4任一所述的制备烯丙基芳胺类化合物的方法，其特征在于，该制备烯丙基芳胺类化合物的方法包括以下步骤：s1：将芳基胺类化合物、乙烯基碳酸乙烯酯、钯催化剂、添加剂混合，然后加入有机溶剂，搅拌均匀后反应，反应后得混合液；s2：将s1所得的混合液浓缩蒸发，得粗品；s3：将s2粗品用萃取，干燥，过滤，浓缩，层析分离纯化得到产物。6.根据权利要求5所述的制备烯丙基芳胺类化合物的方法，其特征在于：所述s1中，反应温度为70℃，反应时间为15h。7.根据权利要求5-6任一所述的制备烯丙基芳胺类化合物的方法，其特征在于，所述芳基胺类化合物与乙烯基碳酸乙烯酯的摩尔比为1：1.5。8.根据权利要求5-7任一所述的制备烯丙基芳胺类化合物的方法，其特征在于，所述有
机溶剂为无水乙腈；和/或所述钯催化剂的加入量为芳基胺类底物摩尔量的5％；和/或所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)。9.根据权利要求5-8任一所述的制备烯丙基芳胺类化合物的方法，其特征在于，所述s3中，萃取的萃取方法为：向粗品中加入水和乙酸乙酯的混合溶液，搅拌均匀后静置至完全分层，然后分离有机层和水层，水和乙酸乙酯的混合溶液中水与乙酸乙酯的体积比为1～2：1；和/或所述s3中，层析为柱层析，柱层析处理所用的柱子为硅胶柱，层析溶液为石油醚和乙酸乙酯按10：1～5：1的体积比混合的混合液。10.一种权利要求1或2所述的烯丙基芳胺类化合物应用于药品制备中。

技术总结
本发明公开了一种烯丙基芳胺类化合物及其制备方法和应用，该烯丙基芳胺类化合物的结构通式为结构(3)所示，其中，R取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、苯基、取代苯基、吡啶基、乙烯基。与现有的相比，本发明烯丙基芳胺类化合物通过廉价钯催化剂，能够在缓和的条件下进行高效、便捷的合成，该芳基烯丙基胺类衍生物用于药物的开发应用。该芳基烯丙基胺类衍生物用于药物的开发应用。该芳基烯丙基胺类衍生物用于药物的开发应用。


技术研发人员：林世博 叶永琴 赵笑天 刘春 向岚 陈希 李轩豪 何利惠
受保护的技术使用者：成都市第二人民医院
技术研发日：2023.06.25
技术公布日：2023/9/20