作为雄激素受体和磷酸二酯酶双重抑制剂的新颖化合物的制作方法

作为雄激素受体和磷酸二酯酶双重抑制剂的新颖化合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求提交于2020年12月11日的美国临时申请第63/124,615号的优先权权益，其全部内容在此通过引用并入本文。


背景技术：

3.雄激素受体(ar)是参与调节多种靶器官内的正常生长和发育的类固醇-荷尔蒙家族的成员。ar抑制剂和拮抗剂可用于各种治疗应用。恩杂鲁胺(enzalutamide)和阿帕鲁胺(apalutamide)是可用于治疗癌症的ar拮抗剂化合物。
4.磷酸二酯酶(pde)涵盖了通过许多刺激参与调节细胞camp及/或环状gmp(cgmp)含量的金属磷酸水解酶的大家族。已研发出选择性抑制pde(例如，pde5)的催化活性的化合物以用于治疗多种疾病。pde5是将cgmp特异性水解为5'-gmp的cgmp结合酶。pde5抑制剂增加cgmp水平。
5.具有作为ar抑制剂或拮抗剂和pde5抑制剂的双重活性的化合物将用于对两个靶标的抑制都感兴趣的重叠治疗适应症。


技术实现要素：

6.本公开提供了雄激素受体(ar)抑制剂和磷酸二酯酶5(pde-5)抑制剂化合物和包含所述化合物的组合物。所述化合物可提供用于抑制或拮抗雄激素受体和用于抑制pde-5的双重功能。本公开还提供了使用所述化合物和组合物在生物体系或样本中抑制ar和pde-5的方法。还提供了制备所述化合物和组合物和所述化合物的合成前体的方法。
7.在第一方面中，本发明提供了式(i)的化合物：
[0008][0009]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0010]
l为连接部分；
[0011]
r1和r2是独立地选自-h、任选地经取代的(c
1-c6)烷基、任选地经取代的(c
3-c6)环烷基、任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基和任选地经取代的(c
2-c4)烯基；
[0012]
每个r
13
选自-h、任选地经取代的(c
1-c6)烷基和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；
[0013]
每个r
14
选自-h、-cn、-oh、-nh2、-no2、卤素、任选地经取代的(c
1-c5)烷基、任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基、任选地经取代的(c
1-c5)烷氧基、任选地经取代的(c
3-c6)环烷基和任选地经取代的(c
2-c4)烯基；
[0014]
x1为n或cr
14
；
[0015]
x2和x3独立地选自n和cr
13
；
[0016]
y1和y2独立地选自n和c，其中y1和y2中的一个为n；
[0017]
m为0至2；且
[0018]
n为1至4。
[0019]
在第二方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：式(i)的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0020]
在第三方面中，本发明提供了一种调节雄激素受体和/或抑制pde-5活性的方法，所述方法包括使包含所述雄激素受体和/或pde-5的生物体系或样本与有效量的式(i)的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或其立体异构体或其药学上可接受的盐接触。在所述调节方法的一些实施方案中，所述方法包括抑制或拮抗所述雄激素受体。在另一实施方案中，所述方法包括抑制pde-5活性。在所述调节方法的一些实施方案中，所述方法包括在所述生物体系或样本中抑制所述雄激素受体和抑制pde-5。
具体实施方式
[0021]
4.1ar和pde-5抑制剂化合物
[0022]
如上文所概述，本公开提供了具有例如作为雄激素受体(ar)和pde-5抑制化合物的双重活性的化合物。
[0023]
一般而言，包含经取代的1,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或经取代的咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮的双环核心结构的化合物通过i)1,3-亚苯基、2,4-吡啶基或2,6-吡啶基和ii)诸如经取代的2-硫代咪唑啶-4-酮基、脲基或硫脲基的多种连接部分共价附接至多种经氰基取代的芳基上。
[0024]
更具体地，在第一方面中，本发明提供式(i)的化合物：
[0025]
[0026]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0027]
l为连接部分；
[0028]
r1和r2独立地选自-h、任选地经取代的(c
1-c6)烷基、任选地经取代的(c
3-c6)环烷基、任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基和任选地经取代的(c
2-c4)烯基；
[0029]
每个r
13
选自-h、任选地经取代的(c
1-c6)烷基和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；
[0030]
每个r
14
选自-h、-cn、-oh、-nh2、-no2、卤素、任选地经取代的(c
1-c5)烷基、任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基、任选地经取代的(c
1-c5)烷氧基、任选地经取代的(c
3-c6)环烷基和任选地经取代的(c
2-c4)烯基；
[0031]
x1为n或cr
14
；
[0032]
x2和x3独立地选自n和cr
13
；
[0033]
y1和y2独立地选自n和c，其中y1和y2中的一个为n；
[0034]
m为0至2；且
[0035]
n为1至4。
[0036]
在式(i)的一些实施方案中，所述化合物是式(ia)的化合物：
[0037][0038]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，
[0039]
其中：
[0040]
每个r
13
选自-h、卤素和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；且
[0041]
r4和每个r
14
独立地选自-h、-cn、-oh、-nh2、-no2、卤素、任选地经取代的(c
1-c5)烷基和任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基。
[0042]
在式(i)-(ia)的一些实施方案中，-l-为-a-b-，其中：
[0043]-a-选自共价键、任选地经取代的(c
6-c
12
)芳基或(c
3-c
12
)杂芳基、任选地经取代的-(c
3-c
12
)杂芳基-(c
1-c5)亚烷基-、任选地经取代的3元至6元杂环、-nhc(o)r
5-、且
[0044]-b-选自共价键、任选地经取代的3元至6元杂环、-nhc(o)r
5-、-o-、-s-、-nr
11-、
[0045]
其中：
[0046]r11
为h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基；
[0047]
r5选自-oh、-(c
1-c5)烷基、-(c
1-c5)卤烷基和任选地经取代的(c
1-c5)亚烷基；
[0048]
r6和r7各自独立地为-h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基；或r6和r7与其所附接的氮原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元杂环；
[0049]
z1选自o和s；且
[0050]-a-和-b-中的至少一个不为共价键。
[0051]
在式(ia)的一些实施方案中，-a-为
[0052]
在式(i)-(ia)的一些实施方案中，所述化合物是式(iia)的化合物或式(iib)的化合物：
[0053][0054]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0055]
r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；且
[0056]-b-选自共价键和任选地经取代的3元至6元杂环。
[0057]
在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或卤素。在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或-f。在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，每个r
14
为-h。在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，每个r
14
为-f。在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，至少一个r
14
为-f。
[0058]
在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，z1为s。在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，z1为o。
[0059]
在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，r6和r7与其所附接的氮原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元杂环。
[0060]
在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，所述化合物是式(iiia)的化合物或式(iiib)的化合物：
[0061][0062]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0063]
r8和r9独立地选自-h和任选地经取代的(c
1-c3)烷基，或r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环；且
[0064]
z1为o或s。
[0065]
在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或卤素。在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或-f。在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，每个r
14
为-h。在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，每个r
14
为-f。在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，至少一个r
14
为-f。
[0066]
在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，z1为s。在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，z1为o。
[0067]
在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，-b-为共价键且所述化合物是式(iva)的化合物或式(ivb)的化合物：
[0068][0069]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0070]
在式(iva)或(ivb)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或卤素。在式(iva)或(ivb)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或-f。在式(iva)或(ivb)的一些实施方案中，每个r
14
为-h。在式(iva)或(ivb)的一些实施方案中，每个r
14
为-f。在式(iva)或(ivb)的一些实施方案中，至少一个r
14
为-f。
[0071]
在式(iva)或(ivb)的一些实施方案中，z1为s。在式(iva)或(ivb)的一些实施方案中，z1为o。
[0072]
在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，-b-为任选地经取代的4元至6元杂环。
[0073]
在式(iiia)或(iiib)的一些实施方案中，所述化合物是式(va)的化合物或式(vb)的化合物：
[0074][0075]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中p和q独立地为1或2。
[0076]
在式(va)或(vb)的一些实施方案中，-b-选自
[0077][0078]
在式(va)或(vb)的一些实施方案中，r8为-h。在式(va)或(vb)的另一实施方案中，r9为-h。
[0079]
在式(va)或(vb)的一些实施方案中，r9为任选地经取代的(c
1-c3)烷基。在式(va)
或(vb)的另一实施方案中，r9为-ch3。
[0080]
在式(va)或(vb)的一些实施方案中，r8和r9各自独立地为任选地经取代的(c
1-c3)烷基。在式(va)或(vb)的另一实施方案中，r8和r9各自为-ch3。
[0081]
在式(va)或(vb)的一些实施方案中，z1为s。在式(va)或(vb)的一些实施方案中，z1为o。
[0082]
在式(va)或(vb)的一些实施方案中，-a-选自
[0083][0084]
在式(va)或(vb)的一些实施方案中，r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元杂环至6元杂环。在式(va)或(vb)的一些实施方案中，r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的4元或5元碳环或4元或5元杂环。在式(va)或(vb)的另一实施方案中，任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基和任选地经取代的四氢呋喃。
[0085]
在式(va)或(vb)的一些实施方案中，-a-选自
[0086][0087]
在式(va)或(vb)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或卤素。在式(va)或(vb)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或-f。在式(va)或(vb)的一些实施方案中，每个r
14
为-h。在式(va)或(vb)的一些实施方案中，每个r
14
为-f。在式(va)或(vb)的一些实施方案中，至少一个r
14
为-f。
[0088]
在式(iia)或式(iib)的一些实施方案中，r6和r7各自独立地为-h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基。在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，r6和r7各自为-h。
[0089]
在式(iia)或(iib)的一些实施方案中，所述化合物是式(via)的化合物或式(vib)的化合物：
[0090][0091]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0092]
在式(via)或(vib)的一些实施方案中，z1为s。在式(via)或(vib)的一些实施方案中，z1为o。
[0093]
在式(via)或(vib)的一些实施方案中，-b-为共价键。
[0094]
在式(via)或(vib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或卤素。在式(via)或(vib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或-f。在式(via)或(vib)的一些实施方案中，每个r
14
为-h。在式(via)或(vib)的一些实施方案中，每个r
14
为-f。在式(via)或(vib)的一些实施方案中，至少一个r
14
为-f。
[0095]
在式(via)或(vib)的一些实施方案中，所述化合物是式(viia)的化合物或式(viib)的化合物：
[0096][0097]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0098]
在式(ia)的一些实施方案中，-b-为其中r
11
为-h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基。
[0099]
在式(ia)的一些实施方案中，所述化合物是式(viiia)的化合物或式(viiib)的化合物：
[0100][0101]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c5)烷氧基。
[0102]
在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，-a-为任选地经取代的3元杂环至6元杂环。在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，-a-为任选地经取代的氮杂环丁烷、任选地经取代的吡咯烷、任选地经取代的哌啶、任选地经取代的哌啶-2-酮或任选地经取代的吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，-a-环经由任选地经取代的3元杂环至6元杂环(例如，任选地经取代的氮杂环丁烷、任选地经取代的吡咯烷、任选地经取代的哌啶、任选地经取代的哌啶-2-酮或任选地经取代的吡咯烷-2-酮)的n原子连接至相邻的4-氰基苯基或2-氰基吡啶基-5-基环。
[0103]
在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，-a-为
[0104][0105]
其中：
[0106]r12
选自-h、-oh、任选地经取代的(c
1-c3)烷基和任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基；且
[0107]
r、s和t独立地为0或1。
[0108]
在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，-a-选自：
[0109][0110]
在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，-a-为共价键。
[0111]
在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或卤素。在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或-f。在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，每个r
14
为-h。在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，每个r
14
为-f。在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，至少一个r
14
为-f。
[0112]
在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，所述化合物是式(ixa)的化合物或式(ixb)的化合物：
[0113][0114]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0115]
在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，-a-为任选地经取代的-(c
3-c
12
)杂芳基-(c
1-c5)亚烷基-(例如，其中-a-的-(c
3-c
12
)杂芳基-和/或-(c
1-c5)亚烷基-是各自任选地经取代的)。
[0116]
在式(viiia)或(viiib)的一些实施方案中，-a-为在式(i)-(ia)的一些实施方案中，-l-为-a-b-，其中-a-为任选地经取代的3元杂环至6元杂环。在一些实施方案中，-a-为任选地经取代的吡咯烷-2-酮。
[0117]
在一些实施方案中，-a-选自
[0118][0119]
在式(ia)的一些实施方案中，所述化合物是式(xa)的化合物或式(xb)的化合物：
[0120][0121]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0122]
b如上文所定义；
[0123]
r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；且
[0124]r12
选自-h和任选地经取代的(c
1-c3)烷基。
[0125]
在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，r
12
为-h。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，r
12
为任选地经取代的(c
1-c3)烷基。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，r
12
为乙基。
[0126]
在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，-b-选自-o-、-s-、-nh-、-so
2-和-nhso
2-。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，-b-为-o-。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，-b-为-s-。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，-b-为-so
2-。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，-b-为-nhso
2-。
[0127]
在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或卤素。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或-f。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，每个r
14
为-h。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，每个r
14
为-f。在式(xa)或(xb)的一些实施方案中，至少一个r
14
为-f。
[0128]
在式(i)-(ia)的一些实施方案中，-l-为-a-b-，其中-a-为-nhc(o)r
5-。在-a-的一些实施方案中，r5为在一些实施方案中，所述化合物是式(xia)的化合物或式(xib)的化合物：
[0129][0130]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基。
[0131]
在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，-b-选自-o-、-s-、-so
2-和-nhso
2-。在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，-b-为-o-。在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，-b-为-s-。在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，-b-为so
2-。在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，-b-为-nhso
2-。
[0132]
在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或卤素。在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，每个r
14
独立地为-h或-f。在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，每个r
14
为-h。在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，每个r
14
为-f。在式(xia)或(xib)的一些实施方案中，至少一个r
14
为-f。
[0133]
在本文中所描述的式(i)至(xib)的任一实施方案中，r1为任选地经取代的(c
1-c6)烷基。在本文中所描述的式(i)至(xib)的任一实施方案中，r1为任选地经取代的(c
1-c3)烷基。在本文中所描述的式(i)至(xib)的任一实施方案中，r1为-ch3。
[0134]
在本文中所描述的式(i)至(xib)的任一实施方案中，r2为任选地经取代的(c
1-c6)烷基。在本文中所描述的式(i)至(xib)的任一实施方案中，r2为任选地经取代的(c
1-c3)烷基。在本文中所描述的式(i)至(xib)的任一实施方案中，r2为正丙基。
[0135]
在本文中所描述的式(i)至(xib)的任一实施方案中，r3为任选地经取代的(c
1-c3)烷氧基。在本文中所描述的式(i)至(xib)的任一实施方案中，r3为乙氧基。
[0136]
在所述化合物的多个实施方案中，每个r
14
和r4为任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基或卤素。在另一实施方案中，r
14
和r4各自为-cf3、-f或-cl。
[0137]
在所述化合物的一些实施方案中，x1、x2和x3各自为ch。
[0138]
在所述化合物的一些实施方案中，x1为n。在另一实施方案中，x2和x3各自为ch。
[0139]
在所述化合物的一些实施方案中，x2为n。在另一实施方案中，x1和x3各自为ch。
[0140]
在所述化合物的一些实施方案中，x3为n。在另一实施方案中，x1和x2各自为ch。
[0141]
在一些实施方案中，所述化合物是式(ivc)的化合物或式(ivd)的化合物：
[0142][0143]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r
14
为-h或卤素。
[0144]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，r
14
为-h或-f。在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，r
14
为-h。在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，r
14
为-f。
[0145]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，x1为ch且r
14
为-f。在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，x1为n且r
14
为-f。在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，x1为cr
14
且各r
14
为-h。在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，x1为n且r
14
为-h。
[0146]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，r8和r9各自独立地为-h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基。在另一实施方案中，r8和r9各自独立地为-ch3。
[0147]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，所述化合物选自：
[0148][0149]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0150]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，为
[0151]
在一些实施方案中，所述化合物选自
[0152][0153]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0154]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环(例如，4元或5元碳环或4元或5元杂环)，所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基、和任选地经取代的四氢呋喃。
[0155]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，为
[0156]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0157][0158]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0159]
在一些实施方案中，所述化合物是式(iva)的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0160]
x1为ch或n；
[0161]
每个r
14
独立地为-h或卤素；且
[0162]
r8和r9各自独立地为h或(c
1-c3)烷基(例如，r8和r9各自为-ch3)，或r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至5元碳环或任选地经取代的4元或5元杂环(例如，环戊烷环丁烷、环戊烷、氧杂环丁烷或四氢呋喃)。
[0163]
在一些实施方案中，所述化合物是式(ivc)的化合物：
[0164][0165]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0166]
x1为ch或n；
[0167]r14
为-h或卤素；且
[0168]
r8和r9各自独立地为h或(c
1-c3)烷基(例如，r8和r9各自为-ch3)，或r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至5元碳环或任选地经取代的4元或5元杂环(例如，环戊烷环丁烷、环戊烷、氧杂环丁烷或四氢呋喃)。
[0169]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0170][0171]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0172]
在一些实施方案中，所述化合物为
[0173][0174]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0175]
在一些实施方案中，所述化合物为
[0176][0177]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0178]
在一些实施方案中，所述化合物为
[0179][0180]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0181]
在一些实施方案中，所述化合物为
[0182][0183]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0184]
在一些实施方案中，所述化合物为
[0185][0186]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0187]
在一些实施方案中，所述化合物为
[0188][0189]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0190]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，为
[0191]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0192][0193]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0194]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，为
[0195]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0196][0197]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0198]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，x2为n且x3为ch，或x2为ch且x3为n。在另一实施方案中，r8和r9各自为任选地经取代的(c
1-c3)烷基。在另一实施方案中，r8和r9各自独立地为-ch3。
[0199]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0200][0201]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0202]
在式(ivc)或(ivd)的一些实施方案中，r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环(例如，4元或5元碳环或4元或5元杂环)，所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基和任选地经取代的四氢呋喃。
[0203]
在一些实施方案中，所述化合物选自
[0204][0205]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0206]
在一些实施方案中，所述化合物是式(vc)的化合物：
[0207][0208]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0209]
在式(vc)的一些实施方案中，r8和r9各自独立地为任选地经取代的(c
1-c3)烷基。在式(vc)的另一实施方案中，r8和r9各自为-ch3。
[0210]
在式(vc)的一些实施方案中，所述化合物选自：
[0211][0212]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0213]
在式(vc)的一些实施方案中，r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环(例如，4元或5元碳环或4元或5元杂环)，所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基和任选地经取代的四氢呋喃。
[0214]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0215][0216]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0217]
在一些实施方案中，所述化合物是式(viic)的化合物：
[0218][0219]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0220]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0221][0222]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0223]
在一些实施方案中，所述化合物是式(viiic)的化合物：
[0224][0225]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0226]
在式(viiic)的一些实施方案中，-a-为
[0227][0228]
其中：
[0229]r12
选自-h、-oh、任选地经取代的(c
1-c3)烷基和任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基；且
[0230]
r、s和t独立地为0或1。
[0231]
在式(viiic)的一些实施方案中，r4为-cf3。
[0232]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0233][0234]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0235]
在一些实施方案中，所述化合物是式(ixc)的化合物或式(ixd)的化合物：
[0236][0237]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0238]
在式(ixc)或(ixd)的一些实施方案中，r4为-cf
3-或-cl。
[0239]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0240][0241]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0242]
在一些实施方案中，化合物是式(viiid)的化合物：
[0243][0244]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0245]
在式(viiid)的一些实施方案中，r4为-cl。
[0246]
在一些实施方案中，所述化合物为
[0247][0248]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0249]
在一些实施方案中，所述化合物是式(xic)的化合物：
[0250][0251]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0252]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0253][0254]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0255]
在一些实施方案中，所述化合物是式(xc)的化合物：
[0256][0257]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或医药学上可接受的盐。
[0258]
在式(xc)的一些实施方案中，-b-选自-nh-、-o-、-s-和-so
2-。
[0259]
在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0260][0261]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0262]
在一些实施方案中，所述化合物由表1中的一个化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐形式的结构表示。
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269]
[0270]
[0271]
[0272][0273]
应当理解，本文中所描述的化合物(例如，式(i)-(xic)化合物，如表1的化合物)的盐、溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体的所有变体均包含于本发明内。
[0274]
4.1.1经同位素标记的类似物
[0275]
本公开还包括经同位素标记的化合物，其与本文中所描述的那些化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子所替换(“同位素体”)。本公开的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。可并入本文中所描述的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2h(“d”)、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
c1。例如，本文中所描述的化合物可具有一个或多个被氘替换的h原子。
[0276]
除非另有说明，否则本文中所描述的化合物旨在包括仅因一个或多个同位素富集的原子的存在而不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替换或碳被富含
13
c或
14
c的碳替换之外，具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。
[0277]
在一些实施方案中，某些经同位素标记的化合物，诸如那些经3h和
14
c标记的化合物，可用于化合物和/或基质组织分布测定。氚化(3h)和碳-14(
14
c)同位素因其易于制备和可检测性而可以是特别优选的。此外，用较重的同位素诸如氘的取代可提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需求降低，并因此在某些情况下可以是优选的。经同位素标记的化合物一般可通过类似于与本文中所公开的那些的程序，例如，在实施例部分中，通过同位素标记的试剂取代无同位素标记的试剂来制备。
[0278]
在一些实施方案中，本发明中所公开的化合物为如本文中所描述的化合物中的任一个或其盐的氘化类似物。式(i)-(xic)中的任一个化合物的氘化类似物为其中一个或多个氢原子被氘取代的化合物。在一些实施方案中，氘化类似物为式(i)-(xic)中的任一个化合物，其包括氘化r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
或r
14
基团。在式(i)-(xic)中
的任一个化合物的氘化类似物的某些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
和r
14
独立地选自包括至少一个氘原子的任选地经取代的(c
1-c6)烷基、任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基、任选地经取代的(c
1-c6)亚烷基-杂环烷基、任选地经取代的单环或双环的碳环和任选地经取代的单环或双环的杂环。
[0279]
经氘取代的化合物是使用诸如描述于以下中的多种方法合成的：dean,dennis c.；editor.recent advances in the synthesis and applications of radiolabeled compounds for drug discovery and development.[刊载于：curr.,pharm.des.,2000；6(10)]2000,110 pp；george w.；varma,rajender s.the synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates,tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和evans,e.anthony.synthesis of radiolabeled compounds,j.radioanal.chem.,1981,64(1-2),9-32。
[0280]
氘化起始材料可容易地获得，且经过本文中所描述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和结构单元可购自化学供应商，例如aldrich chemical co。
[0281]
4.1.2氟化类似物
[0282]
在一些实施方案中，本公开中所公开的化合物为如本文中所描述的化合物中的任一个或其盐的氟化类似物。式(i)-(xic)中的任一个化合物的氟化类似物为其中一个或多个氢原子或取代基被氟原子取代的化合物。在一些实施方案中，氟化类似物为式(i)-(xic)中的任一个化合物，其包括氟化的r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
或r
14
基团。在式(i)-(xic)中的任一个化合物的氟化类似物的某些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
和r
14
独立地选自包括至少一个氟原子的任选地经取代的(c
1-c6)烷基、任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基、任选地经取代的(c
1-c6)亚烷基-杂环烷基、任选地经取代的单环或双环的碳环、任选地经取代的单环或双环的杂环、任选地经取代的芳基和任选地经取代的杂芳基。在式(i)-(xic)中的任一个化合物的氟化类似物的一些实施方案中，脂族或芳族c-h键的氢原子被氟原子替换。在式(i)-(xic)中的任一个化合物的氟化类似物的一些实施方案中，任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基的至少一个氢被氟原子替换。在式(i)化合物的氟化类似物的一些实施方案中，羟基取代基(-oh)或胺基取代基(-nh2)被氟原子替换。
[0283]
4.1.3盐、溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体形式
[0284]
在一些实施方案中，本文中所描述的化合物还包括那些化合物的结晶和非晶形形式、药学上可接受的盐和那些化合物的具有相同类型的活性的活性代谢物，包括例如所述化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和非晶形形式，以及其混合物。
[0285]
在一些实施方案中，本文中所描述的化合物以前药形式存在。目标化合物的任何方便的前药形式可例如根据rautio等人(“prodrugs:design and clinical applications”,nature reviews drug discovery 7,255-270(february 2008))所描述的方案和方法来制备。
[0286]
本文中所描述的化合物可以溶剂化物，尤其是水合物的形式存在，且除非另外规定，否则意指所有此类溶剂化物和水合物。水合物可在制造化合物或包含化合物的组合物的过程中形成，或可由于化合物的吸湿性，水合物可随时间推移而形成。本发明技术的化合
物还可以有机溶剂化物的形式存在，包括dmf、醚和醇溶剂化物等。任何具体溶剂化物的鉴别和制备均在合成有机化学或药物化学领域的普通技术人员的技能范围内。
[0287]
在一些实施方案中，本文中所描述的化合物以溶剂化物的形式存在。
[0288]
在一些实施方案中，当溶剂化物的溶剂组分为水时，本文中所描述的化合物以水合物的形式存在。
[0289]
在一些实施方案中，本文中所描述的化合物具有一或多个手性中心。应当理解，若未明确地指示绝对的立体化学，则每个手性中心可独立地是r-构型或s-构型或其混合物。
[0290]
除非明确地指示特定立体化学，否则意指化合物的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，如从描述中显而易见的，本文中所描述的化合物包括在任何或所有不对称原子处的富集或拆分的光学异构体。r-对映异构体和s-对映异构体的外消旋混合物，和包含r-对映异构体和s-对映异构体的富含对映体的立体异构混合物，以及单独的光学异构体可被分离或合成，以便基本上不含其对映异构体伙伴或非对映异构体伙伴，且这些立体异构体均在本发明技术的范围内。
[0291]
在一些实施方案中，本文中所描述的化合物以盐的形式存在。
[0292]
在一些实施方案中，所述化合物或其前药形式是以药学上可接受的盐的形式提供的。
[0293]
术语“药学上可接受的盐”是指对于施用于受试者而言可接受的盐。应当理解，此类具有抗衡离子的盐对于给定剂量方案将具有可接受的哺乳动物安全性。此类盐还可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱和药学上可接受的无机酸或有机酸，且可包含有机抗衡离子和无机抗衡离子。本文中所描述的化合物的中性形式可通过使所述化合物与碱或酸接触并分离所得盐而转化为相应的盐形式。
[0294]
对于治疗用途，本公开的化合物的盐可以是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化中。
[0295]
本发明的组合物中所包括的本质上呈碱性的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为那些形成无毒酸加成盐的酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐的酸。含有胺官能团或含氮杂芳基的化合物本质上可呈碱性的且可与任何数量的无机酸和有机酸反应以形成相应的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐形式(例如，如本文中所描述)。在一些实施方案中，所述酸加成盐为无机酸盐。在一些实施方案中，所述酸加成盐为有机酸盐。
[0296]
本发明的组合物中所包括的本质上呈酸性的化合物能够与多种药学上可接受的阳离子形成碱式盐(base salt)。
[0297]
本发明的组合物中所包括的包括碱性或酸性部分的化合物也可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可含有酸性基团和碱性基团两者；例如一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，所述化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱式盐存在。
[0298]
应当理解，本发明旨在包括盐、溶剂化物、水合物、前药和立体异构体的所有变化形式。
[0299]
4.1.4前药
[0300]
本公开的多个方面包括了本文中所描述的化合物中的任一种的前药形式。主体化
合物的任何方便的前药形式可例如根据rautio等人(“prodrugs:design and clinical applications”,nature reviews drug discovery 7,255-270(february 2008))所描述的策略和方法来制备。
[0301]
术语“前药”是指在活体内通过一些生理或化学过程转化为生物学活性药物的剂。在一些实施方案中，当在生理ph值下受生物体系作用时，前药转化为所需的药物形式。在一些实施方案中，当受生物体系作用时，前药经酶转化为所需的药物形式。
[0302]
本文中所描述的化合物中的任一种的前药形式可用于例如提供具体的治疗益处，这是由于所得化合物在体内半衰期的延长或所需活性剂量的减少。
[0303]
前药在一些情况下可以是有用的，因为它们比母体药物更容易施用。它们可例如通过口服施用而被生物可用，而母体药物则并不能。前药也可具有优于母体药物的在药物组合物中改良的溶解度。
[0304]
本公开的化合物的前药形式或衍生物通常在化合物的合适的不稳定位点处包含前部分(promoiety)取代基。前部分是指当前药在活体内转化为药物时，可通过酶反应或化学反应去除的基团。
[0305]
在一些实施方案中，前部分是经由酯键附接于所述化合物或药物的羟基基团或羧酸基团的基团(例如，任选地经取代的c1-6烷酰基或任选地经取代的c1-6烷基)。
[0306]
4.2化合物合成
[0307]
本公开的化合物可根据本领域中已知的标准方法合成[参见例如morrison and boyd in“organic chemistry”,6th edition,prentice hall(1992)]。本公开的一些化合物和/或中间物可购买获得、为文献中已知的，或可由本领域技术人员使用标准程序容易获得的。本公开的一些化合物可使用本文中所描述的方案、实施例或中间物合成。在未充分描述化合物、中间物或其变体的合成的情况下，本领域技术人员可认识到，反应时间、试剂的当量数和/或温度可自本文中所描述的反应中修改，以制备所提出的化合物或中间物或其变体，且可能有必要或需要使用不同的处理和/或纯化技术来制备此类化合物、中间物或变体。
[0308]
合成的化合物可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过核磁共振(nmr)光谱法和/或质谱法来验证其结构是否正确。
[0309]
在多种实施方案中，如本文中所描述的化合物由表1中的化合物中的一个的结构来表示。本发明旨在包括表1中的任一个化合物，或其盐、单一立体异构体、立体异构体的混合物和/或其同位素标记的形式。
[0310]
4.3药物组合物
[0311]
本公开的化合物可包括在包括一种或多种此类化合物和至少一种赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)的组合物中。此类组合物可包括pde-5和/或雄激素受体的抑制剂化合物(例如，如本文中所描述)。
[0312]
本文中所描述的化合物可用于在需要抑制pde-5和/或雄激素受体的多种治疗应用中向有需要的受试者施用的药物组合物中。在一些实施方案中，本公开的化合物可被配制为药物组合物。
[0313]
因此，在第二方面中，本公开提供了药物组合物，其包含至少一种本文中所描述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0314]
术语“药物组合物”旨在包括适合于向受试者(例如哺乳动物，尤其是人类)施用的组合物。一般而言，“药物组合物”为无菌的，且优选不含能够在受试者体内引起不期望的反应的污染物(即，药物组合物中的化合物为药物级的)。药物组合物可经设计以通过多种不同的施用途径向有需要的受试者或患者施用，所述施用途径包括口服、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、气管内、肌内、皮下等。
[0315]
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的稀释剂”、“药学上可接受的载剂”、和“药学上可接受的佐剂”可互换使用，并且是指除本文中所描述的本发明化合物以外的并具有对患者基本上无毒性且无炎性的性质的任何成分(例如，可悬浮或溶解活性化合物的载体(vehicle)或任何其他方便的药学上可接受的载剂、赋形剂、稀释剂、佐剂或添加剂)。短语“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多种此类赋形剂、稀释剂、载剂和/或佐剂。赋形剂可包括例如：抗黏剂、抗氧化剂、结合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(色素)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、配药(dispensing)剂或分散(dispersing)剂、甜味剂和水合用水。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的如本文中所描述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药。
[0316]
药物组合物可根据任何方便的方法配制，且可制备成用于经口施用的多种形式，诸如片剂、丸剂、散剂、胶囊、糖浆、悬浮液、乳剂和微乳剂，或制备成用于非经口施用的形式，例如滴眼剂或用于肌内、静脉内或皮下施用的制剂。在一个实例中，药物组合物可经由眼睛以滴眼剂形式施用。在一个实例中，药物组合物可为眼用组合物，例如滴眼剂组合物。
[0317]
在一些实施方案中，药物组合物经配制用于经口递送。在将药物组合物以用于经口施用的形式制备的情况下，可使用的添加剂或载剂的实例包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂和稀释剂。在将本发明的药物组合物制备为注射剂的情况下，可使用的添加剂或载剂的实例包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、假糖溶液、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂和乳化剂。
[0318]
在一些实施方案中，药物组合物配制为用于对有此需要的受试者进行肠胃外施用。在一些肠胃外的实施方案中，药物组合物配制为用于对有此需要的受试者进行静脉内施用。在一些非经肠实施方案中，药物组合物配制为用于对有此需要的受试者进行皮下施用。
[0319]
4.4调节雄激素受体(ar)和磷酸二酯酶5(pde-5)的方法
[0320]
本公开的方面包括通过与化合物接触而调节生物体系或样本中的雄激素受体和/或pde-5的方法，所述化合物通过i)调节雄激素受体，和ii)调节pde-5展现出双重功能性。在一些实施方案中，如本文中所描述的化合物抑制生物体系或样本中的雄激素受体。在另一实施方案中，如本文中所描述的化合物抑制生物体系或样本中的pde-5。
[0321]
在某些实施方案中，所述生物体系或样本为体外的。在一些情况下，所述样本为细胞样本。
[0322]“雄激素受体”或“核受体亚家族3、c组、成员4”或“nr3c4”为一种类型的核受体，其通过结合雄激素荷尔蒙(包括细胞质中的睾酮和二氢睾酮)中的任一种并且随后易位至细胞核中来活化。
[0323]
磷酸二酯酶5(pde-5)为磷酸二酯酶。pde-5的抑制阻抑了cgmp的分解，这随后可引起pkg的活性增加以及cgmp的浓度增加。增加pkg的活性可随后引起许多生物学上重要靶标的磷酸化、平滑肌松弛和血流量的增加。
[0324]
本公开提供了具有有效pde-5抑制活性的化合物。可使用体外酶分析来评估这些化合物。例如，实验部分中实施例3的表3展示了体外pde-5分析中示例性化合物的ic
50
值。
[0325]
本公开还提供了对雄激素受体(ar)具有抑制和拮抗活性的化合物。可使用细胞分析来评估这些化合物。例如，实验部分中实施例4的表4展示了体外ar报告子分析中示例性化合物的ic
50
值。如实施例4中所说明，所测试化合物展现出优良的抗ar的拮抗活性，其具有与恩杂鲁胺(enzalutamide)和阿帕鲁胺(apalutamide)相比更有效或相当的ic
50
值。此外，实验部分中实施例5的表5展示了示例性化合物在体外放射性配体结合分析中的结合亲和力。如实施例5中所说明，与恩杂鲁胺和阿帕鲁胺相比，示例性化合物展现出更好的或相当的结合亲和力和ar抑制。
[0326]
本公开的方面包括使用本文中所描述的pde-5和ar抑制剂化合物来抑制pde-5和ar两者的方法。此类方法可包括通过使生物体系与本公开的化合物(例如，具有根据表1的那些化合物或其药学上可接受的盐中的任一个的结构的ar和pde-5抑制剂化合物)接触来抑制生物体系中ar和pde-5的方法。
[0327]
在一些实施方案中，抑制ar和pde-5的方法包括使包含ar和pde-5的生物体系或样本与有效量的如本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐或如本文中所描述的药物组合物中的任一种接触以抑制ar和pde-5。在某些实施方案中，所述生物体系或样本为体外的。所述生物体系可包括但不限于细胞、组织、器官、体液、生物体、非哺乳动物受试者和哺乳动物受试者(例如，人类)。
[0328]
ar和pde-5抑制剂可抑制样本中ar和pde-5的活性，例如如通过实施例3和4中所描述的ar或pde-5抑制分析进行评估。根据此类方法的ar和pde-5抑制剂可各自具有小于5000nm，例如1000nm或更小、200nm或更小、100nm或更小或20nm或更小的ar和pde-5抑制的ic
50
值(例如，通过实施例3至4的分析所评估的)。生物体系可包括受试者(例如，人类受试者)。
[0329]
在所述方法的一些实施方案中，所述ar和pde-5抑制剂(例如，式(i)的化合物)展现出了双重功能性。在一些实施方案中，如本文中所描述的化合物的双重功能性为抑制ar和抑制pde-5。
[0330]
在一些实施方案中，本公开提供了抑制生物体系(例如，受试者)中的ar和pde-5活性的方法。在一些情况下，在生物体系(例如，受试者)中被抑制的ar活性的百分比可为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。在一些情况下，在生物体系(例如，受试者)中被抑制的pde-5活性的百分比可为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。
[0331]
在一些情况下，ar和pde-5活性的这种水平的抑制和/或最大抑制可通过施用后约1小时至施用后约3小时、施用后约2小时至施用后约4小时、施用后约3小时至施用后约10小时、施用后约5小时至施用后约20小时或施用后约12小时至施用后约24小时来实现。ar和/
或pde-5活性的抑制可持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4个天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少8周、至少3个月、至少6个月或至少1年的时间。在一些情况下，这种水平的抑制可通过每日施用来达成。这种每日施用可包括施用至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少2个月、至少4个月、至少6个月、至少1年或至少5年。在一些情况下，可对受试者终身施用本公开的化合物或组合物。
[0332]
在一些实施方案中，本公开的化合物可用于评估ar和pde-5抑制的分析中。在一些情况下，化合物可包括在药物开发方法中。在一些实施方案中，本公开的方法包括使用本公开的ar和pde-5抑制化合物来评估其他化合物对ar和pde-5的抑制。此类方法可包括将ar和pde-5抑制化合物与一或多个可检测标记(例如，荧光染料)结合并在其他化合物的存在下测量ar和pde-5两者的解离(通过可检测标记检测)。可检测标记可包括荧光化合物。
[0333]
4.5可治疗适应症
[0334]
本公开的方面包括使用本文中所公开的化合物和/或组合物治疗目标可治疗适应症的方法。术语“可治疗适应症”是指可通过一些形式的治疗或其他治疗干预(例如，通过施用ar和pde-5抑制剂)缓解、稳定、改善、治愈或以其他方式解决的任何症状、病况、病症或疾病。与异常ar和/或pde-5生物活性相关的可治疗适应症在本文中称作“ar和/或pde-5相关适应症”。在一些实施方案中，本公开的方法可包括通过施用本文中所公开的化合物和/或组合物(例如，ar和pde-5抑制剂化合物)治疗ar和/或pde-5相关适应症。
[0335]
在一个实施方案中，本发明的方法包含将ar和pde-5抑制剂作为单一活性成分或组合物来。本发明的ar和pde-5抑制剂适用于：a)良性前列腺增生、前列腺癌；b)乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；和/或c)降低前列腺癌的发生率、阻止前列腺癌或使前列腺癌消退。
[0336]
本发明的范围内还包括了用于治疗乳腺癌、用于延缓乳腺癌的进展和用于预防和治疗乳腺癌的复发和/或乳腺癌转移的方法，其包含将选择性雄激素受体调节剂与一种或多种治疗剂联合施用。
[0337]
术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和类似用语是指病理过程的减轻或缓解。在本公开的上下文中，只要涉及下文所列举的其他病况中的任一个，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和类似用语是指缓解或减轻至少一种与此类病况相关的症状，或减缓或逆转此类病况的进展或预期进展。
[0338]
术语“个体”和“受试者”可互换使用且是指需要治疗疾病的受试者。更具体地，是指人类或非人类灵长类动物、小鼠、犬、猫、马、牛、兔、大鼠或其他哺乳动物。
[0339]
在一些实施方案中，在施用如本文中所描述的组合物或化合物之后，受试者中的目标可治疗适应症的一种或多种症状减轻或缓解。
[0340]
在一些实施方案中，所述方法包括口服施用本发明的化合物或组合物。施用剂量可根据目的而定以有效预防或治疗所讨论的个体或患者的量口服或非口服施用。当口服施用时，可施用该化合物使得每1kg体重施用0.01mg至1000mg，更具体地，0.1mg至300mg的活性成分，且当非口服施用时，可施用该化合物使得每1kg体重施用0.01mg至100mg，更具体地，0.1mg至50mg的活性成分。所述剂量可一次性施用或经多次施用。对于具体个体或患者的施用剂量应基于多种相关因素来决定，例如体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间间隔、施用方法和疾病的严重程度，且可由专家适当地增加或减少。上述施用剂量无意以任
何方式限制本发明的范围。具有相关领域普通技术的医师或兽医可容易地决定并开出药物组合物的有效所需剂量。例如，医师或兽医可以低于达到目标治疗效果所需的水平开始，逐渐增加本发明的化合物在药物组合物中的剂量直至达到预期效果。
[0341]
本公开的化合物和组合物可单独施用、与根据本公开的另一实例的化合物联合施用或与至少一种其他治疗剂同时、单独或按顺序伴随施用。
[0342]
4.5.1 ar相关适应症
[0343]
与ar活性和/或功能障碍相关的可治疗适应症在本文中被称作“ar相关适应症”。在一些实施方案中，本公开的方法可包括通过施用本文中所公开的化合物和/或组合物(例如，ar和pde5调节剂化合物)来治疗ar相关适应症。
[0344]
在一些实施方案中，如通过实施例4和5所说明的，施用本公开的化合物可引起ar活性的显著变化。
[0345]
4.5.2 pde-5相关适应症
[0346]
本公开的方面包括使用本文中所公开的化合物和/或组合物治疗目标可治疗适应症的方法。与pde5活性和/或功能障碍相关的可治疗适应症在本文中被称作“pde5相关适应症”。在一些实施方案中，本公开的方法可包括通过施用本文中所公开的化合物和/或组合物(例如，pde5和ar抑制剂化合物)来治疗pde5相关适应症。
[0347]
pde5抑制剂为一类特征明确的具有多种活性的剂。宿主细胞中的人磷酸二酯酶5(pde5)抑制分析可用以评估本公开的化合物抑制靶pde5的能力。在一些实施方案中，如通过实施例3所说明的，施用本公开的化合物可引起pde5活性的显著变化。
[0348]
4.6定义
[0349]
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。
[0350]
应当理解，本文中提供的定义无意相互排斥。因此，一些化学部分可能落入一个以上术语的定义内。
[0351]
如本文中所使用的，符号是指包括单键或双键的共价键。
[0352]
术语“c
x-c
y”当与诸如烷基、烯基或炔基的化学部分结合使用时，旨在包括链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“c
1-c6烷基”是指经取代或未经取代的饱和烃基，包括含有1至6个碳的直链烷基和支链烷基。在一些实施方案中，术语“(c
x-cy)亚烷基”是指在亚烷基链中具有x至y个碳的经取代或未经取代的亚烷基链。例如，“(c
x-cy)亚烷基”可选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中的任一个为任选地经取代的。
[0353]
术语“烷基”是指无支链饱和烃链或支链饱和烃链。在一些实施方案中，如本文中所使用的，烷基具有1至20个碳原子((c
1-c
20
)烷基)、1至10个碳原子((c
1-c
10
)烷基)、1至8个碳原子((c
1-c8)烷基)、1至6个碳原子((c
1-c6)烷基)或1至5个碳原子((c
1-c5)烷基)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。在命名具有具体数量碳的烷基残基时，可包括具有所述数量碳的所有几何异构体。例如，“丁基”可包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，且“丙基”可包括正丙基和异丙基。除非本说明书中另有具体说明，否则烷基链任选地被一或多个取代基(如本文中所描述的那些取代基)所取代。
[0354]
术语“亚烷基”是指将分子的其余部分连接到自由基的直二价烃链，其仅由碳及氢
组成，不含不饱和度，且优选地具有1至20个碳原子((c
1-c
20
)亚烷基)、1至10个碳原子((c
1-c
10
)亚烷基)、1至6个碳原子((c
1-c6)亚烷基)或1至5个碳原子((c
1-c5)亚烷基)。实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链通过单键附接至分子的其余部分且通过单键附接至自由基。亚烷基链与分子的其余部分和与自由基的附接点分别通过末端的碳。除非本说明书中另有特定说明，否则亚烷基链任选地被一或多个取代基(如本文中所描述的那些取代基)所取代。实例包括亚甲基(-ch
2-)、亚乙基(-ch2ch
2-)、亚丙基(-ch2ch2ch
2-)、2-甲基亚丙基(-ch
2-ch(ch3)-ch
2-)、亚己基(-(ch2)
6-)等。
[0355]
术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，包括直链、支链和环状烯基。在一些实施方案中，烯基具有2-10个碳原子(c
2-10
烯基)。在另一个实施方案中，烯基在链中具有2-4个碳原子(c
2-4
烯基)。示例性烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基-丁烯基和癸烯基。烷基烯基为结合至如本文中所定义的烯基的如本文中所定义的烷基。烯基可以是未经取代的或通过可用的碳原子被一或多个上文所定义的烷基基团所取代。
[0356]
术语“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子，且具有至少1个且优选1至2个炔属(c≡c-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。此类炔基的实例包括但不限于乙炔基(c≡ch)和炔丙基(ch2c≡ch)。
[0357]
术语“芳基”是指具有至少一个烃芳环的单环或多环基团，其中所述至少一个烃芳环的所有环原子均为碳。芳基可包括具有单个芳环的基团(例如，苯基)和多个稠合芳环的基团(例如，萘基、蒽基)。芳基还可包括具有与一或多个非芳烃环稠合的一或多个芳烃环的基团(例如，芴基；2,3-二氢-1h-茚；1,2,3,4-四氢萘)。在某些实施方案中，芳基包括具有与非芳环稠合的芳烃环的基团，其中非芳环包含至少一个独立地选自由n、o和s组成的组的环杂原子。例如，在一些实施方案中，芳基包括具有与非芳环稠合的苯基环的基团，其中非芳环包含至少一个独立地选自由n、o和s组成的组的环杂原子(例如，色原烷(chromane)；硫色原烷；2,3-二氢苯并呋喃；吲哚啉)。在一些实施方案中，如本文中所使用的芳基具有6至14个碳原子((c
6-c
14
)芳基)或6至10个碳原子((c
6-c
10
)芳基)。在芳基包括稠环的情况下，芳基可通过稠环的任何原子在价数准许的情况下连接至本文中所描述的式的一个或多个取代基或部分。
[0358]
术语“环烷基”是指单环或多环的饱和烃。在一些实施方案中，环烷基具有3至20个碳原子((c
3-c
20
)环烷基)、3至8个碳原子((c
3-c8)环烷基)、3至6个碳原子((c
3-c6)环烷基)或3至5个碳原子((c
3-c5)环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个碳原子，其具有单个或多个环状环，包括稠环、桥联环和螺环体系。适合的环烷基的实例包括但不限于金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、八氢戊烯基、八氢-1h-茚、十氢萘、立方烷、双环[3.1.0]己烷和双环[1.1.1]戊烷等。
[0359]
术语“碳环”是指饱和环、不饱和环和或芳环，其中所述环的每个原子均为碳。碳环包括3元至10元单环的环、6元至12元双环的环和6元至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。在示例性实施方案中，芳环(例如，苯基)可与饱和环或不饱和环(例如，环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。在价数准许的情况下，双环碳环包括饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合。双环碳环包括环大小，诸如4-5稠环体系、5-5稠环体系、5-6稠环体系、6-6稠环体系、5-7稠环体系、6-7稠环体系、5-8稠环体系和6-8稠环体系的任何组rb-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)；且其中每个ra、rb和rc独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；且其中每个ra、rb和rc在价数准许的情况可任选地被以下取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、亚氨基、肟基、肼基、-rbora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)。
[0367]
术语“异构体”是指包含相同数目和类型的原子、基团或组分但具有不同的原子结构排列和连接性的两种或更多种化合物。
[0368]
术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种，其容易自一种异构体形式转化为另一种异构体形式且以平衡状态存在。
[0369]“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明设想了各种立体异构体和其混合物，且包括“对映异构体”，对映异构体是指分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
[0370]
本公开的化合物的单个对映异构体和非对映异构体可由含有不对称或立体对称中心的市售起始材料以合成方式制备，或通过制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法(resolution method)来制备。此类拆分方法通过以下进行示例：(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过再结晶或层析分离所得非对映异构体混合物，并从助剂中释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液相层析管柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(4)使用立体选择性化学或酶试剂进行动力学拆分。外消旋混合物也可通过众所周知的方法，如手性气相层析或使化合物在手性溶剂中结晶而拆分成其各自的对映异构体。立体选择性合成，即单一反应物在新的立构中心形成过程中或在原有立构中心的转化过程中形成立体异构体的不相等混合物的化学或酶反应，这是本领域众所周知的。立体选择性合成包括了对映选择性转化和非对映选择性转化两者。参见例如carreira and kvaerno,classics in stereoselective synthesis,wiley-vch:weinheim,2009。
[0371]
由碳-碳双键周围的取代基排列或环烷基或杂环周围的取代基排列产生的几何异构体也可存在于本公开的化合物中。符号＝表示可为如本文中所描述的单键、双键或参键的键。碳-碳双键周围的取代基指定为“z”或“e”构型，其中术语“z”和“e”根据iupac标准使用。除非另外规定，否则描述双键的结构包括“e”和“z”异构体两者。
[0372]
碳-碳双键周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示位于双键同一侧的取代基而“反式”表示位于双键相对侧的取代基。碳环周围的取代基的排列也可被称为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环平面同一侧的取代基，术语“反式”表示在环平面相对侧的取代基。取代基位于环平面的同一侧和相对侧上两者的化合物的混合物被称为“顺式/反式”。
[0373]
在描述要素的上下文中，单数形式的不定冠词(“a”,“an”)和定冠词(“the”)和类
似指示物应理解为涵盖单数和复数，除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文中另外指示，否则本文中对数值范围的列举仅旨在用作单独提及属于所述范围内的每个独立值(包括所述范围的上限和下限)的简写方法，且每个独立值被并入至本说明书中，如同其在本文中单独列举一般。除非本文中另外指示或另外与上下文明显矛盾，否则本文中所描述的所有方法可以任何适合的顺序执行。除非另有说明，否则本文中所提供的任何和所有实例或示例性语言(即“例如”)的使用仅旨在更好地说明实施方案，而无意对权利要求的范围进行限制。
[0374]
在一些实施方案中，除非另外具体说明，否则在数值的前使用术语“约”时，本公开也包括具体数值本身。除非另外指示或推断，否则如本文中所使用的，术语“约”是指标称值的
±
10％的变化。除非另有说明或从上下文中理解，否则当提供关于组合物中组分或物质的量的百分比时，所述百分比应理解为基于重量的百分比。
[0375]
除非另有说明或自上下文中理解，否则若提供分子量(例如，聚合物的分子量)而非绝对值，则所述分子量应理解为平均分子量。
[0376]
应当理解，步骤顺序或用于执行某些动作的顺序并不重要，只要本公开保持可操作性即可。此外，可同时进行两个或更多个步骤或动作。
[0377]
不在两个字母或符号之间的连接号(
“‑”
)符号是指取代基的键合点或附接点。例如，-nh2通过氮原子附接。
[0378]
术语“活性剂”、“药物”、“药理学活性剂”和“活性药物成分”可互换使用以指代在向受试者施用时通过局部或全身性作用或两者诱导所需药理学或生理学作用的化合物或组合物。
[0379]
术语“个体”、“宿主”和“受试者”可互换地使用且是指动物，包括但不限于：人类和非人类灵长类动物，包括猿猴和人类；啮齿动物，包括大鼠和小鼠；牛科动物；马科动物；绵羊；猫科动物；犬科动物；及其类似者。“哺乳动物”意谓任何哺乳动物物种中的一个或多个成员，且包括例如犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、绵羊、啮齿目等和灵长类，即非人类灵长类动物和人类。非人类动物模型，即哺乳动物、非人类灵长类动物、鼠类、兔类等可用于实验研究。
[0380]“患者”是指人类受试者。
[0381]
术语“治疗(treating/treatment)”等是指获得所需药理学和/或生理学作用，如减少疾病或病症的一或多种症状。所述作用就完全或部分预防疾病或其症状而言可为预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于所述疾病的不良影响而言可为治疗性的。如本文中所使用的，“治疗”涵盖了对哺乳动物，特别是人类的疾病的任何治疗，包括：(a)预防可能易患疾病但尚未诊断为患有所述疾病的受试者中疾病或疾病症状的发生(即，包括可能与原发性疾病相关或由原发性疾病引起的疾病)；(b)抑制疾病，即遏制其发展；和(c)缓解疾病，即使疾病消退(即，减少疼痛或其他症状)。
[0382]
术语“改善”或其任何语法变化(例如，改善(ameliorate/ameliorating/amelioration)等)包括但不限于延迟疾病或病况(例如，腹泻、菌血症和/或内毒素血症)发作或降低疾病或病况的严重程度。如本文中所使用的，改善并不要求症状完全消失。
[0383]
短语“治疗有效量”是指当向哺乳动物或其他受试者施用以治疗疾病、病况或病症时，足以影响对所述疾病、病况或病症的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、
疾病及其严重程度，和待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
[0384]
一般而言，对某元素(如氢或h)的提及或描绘旨在包括所述元素的所有同位素。例如，若r基团定义为包括氢或h，则其也包括氘和氚。因此，包含诸如氚、
14
c、
32
p和
35
s的放射性同位素的化合物在本发明技术的范围内。基于本文的公开内容，用于将此类标记插入本发明技术的化合物中的程序对本领域技术人员来说是显而易见的。
[0385]
4.7示例性实施方案
[0386]
如本文中所描述，本文提及本发明化合物、组合物和方法的多个实施方案。所描述的多个实施方案旨在提供多个说明性实施例，且不应被解释为对替代物的描述。相反，应当注意，本文中所提供的对多个实施方案的描述可具有重叠范围。本文中所论述的实施方案仅为说明性的且并不旨在限制本发明技术的范围。
[0387]
尽管有所附权利要求书，但本公开的方面通过以下条项进行说明。
[0388]
条项1.式(i)的化合物：
[0389][0390]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0391]
l为连接部分；
[0392]
r1和r2独立地选自-h、任选地经取代的(c
1-c6)烷基、任选地经取代的(c
3-c6)环烷基、任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基和任选地经取代的(c
2-c4)烯基；
[0393]
每个r
13
选自-h、任选地经取代的(c
1-c6)烷基和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；
[0394]
每个r
14
独立地选自-h、-cn、-oh、-nh2、-no2、卤素、任选地经取代的(c
1-c5)烷基、任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基、任选地经取代的(c
1-c5)烷氧基、任选地经取代的(c
3-c6)环烷基和任选地经取代的(c
2-c4)烯基；
[0395]
x1为n或cr
14
；
[0396]
x2和x3独立地选自n和cr
13
；
[0397]
y1和y2独立地选自n和c，其中y1和y2中的一个为n；
[0398]
m为0至2；且
[0399]
n为1至4。
[0400]
条项2.如条项1所述的化合物，其中所述化合物是式(ia)的化合物：
[0401][0402]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0403]
每个r
13
选自-h、卤素和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；且
[0404]
r4和每个r
14
独立地选自-h、-cn、-oh、-nh2、-no2、卤素、任选地经取代的(c
1-c5)烷基和任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基。
[0405]
条项3.如条项1或2所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-l-为-a-b-，其中：
[0406]-a-选自共价键、任选地经取代的(c
6-c
12
)芳基或(c
3-c
12
)杂芳基、任选地经取代的-(c
3-c
12
)杂芳基-(c
1-c5)亚烷基-、任选地经取代的3元杂环至6元杂环、-nhc(o)r
5-、
[0407]
且
[0408]-b-选自共价键、任选地经取代的3元杂环至6元杂环、-nhc(o)r
5-、-o-、-s-、-nr
11-、
[0409]
其中：
[0410]r11
为h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基；
[0411]
r5选自-oh、-(c
1-c5)烷基、-(c
1-c5)卤烷基和任选地经取代的(c
1-c5)亚烷基；
[0412]
r6和r7各自独立地为-h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基；或r6和r7与其所附接的氮原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元杂环；
[0413]
z1选自o和s；且
[0414]-a-和-b-中的至少一个不为共价键。
[0415]
条项4.如条项3所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为
[0416]
条项5.如条项4所述的化合物，其中所述化合物是式(iia)的化合物或式(iib)的化合物：
[0417][0418]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0419]
r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；且
[0420]-b-选自共价键和任选地经取代的3元至6元杂环。
[0421]
条项6.如条项5所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r6和r7与其所附接的氮原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元杂环。
[0422]
条项7.如条项6所述的化合物，其中所述化合物是式(iiia)的化合物或式(iiib)的化合物：
[0423][0424]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0425]
r8和r9独立地选自-h和任选地经取代的(c
1-c3)烷基，或r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环；且
[0426]
z1为o或s。
[0427]
条项8.如条项7所述的化合物，其中b为共价键且化合物是式(iva)的化合物或式(ivb)的化合物：
[0428][0429]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0430]
条项9.如条项7所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-b-为任选地经取代的4元至6元杂环。
[0431]
条项10.如条项9所述的化合物，其中所述化合物是式(va)的化合物或式(vb)的化合物：
[0432][0433]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中p和q独立地为1或2。
[0434]
条项11.如条项9至10中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-b-为
[0435][0436]
条项12.如条项7至11中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8为-h。
[0437]
条项13.如条项7至12中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r9为-h。
[0438]
条项14.如条项7至12中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r9为任选地经取代的(c
1-c3)烷基。
[0439]
条项15.如条项7至11中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9各自独立地为任选地经取代的(c
1-c3)烷基。
[0440]
条项16.如条项7至15中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中z1为s。
[0441]
条项17.如条项16所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-选自：
[0442][0443]
条项18.如条项7至11中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环。
[0444]
条项19.如条项18所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基和任选地经取代的四氢呋喃。
[0445]
条项20.如条项18所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-选自
[0446][0447]
条项21.如条项5所述的化合物，其中r6和r7各自为-h且所述化合物是式(via)的化合物或式(vib)的化合物：
[0448][0449]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0450]
条项22.如条项21所述的化合物，其中-b-为键且所述化合物是式(viia)的化合物或式(viib)的化合物：
[0451][0452]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0453]
条项23.如条项3所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-b-为且r
11
为-h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基。
[0454]
条项24.如条项23所述的化合物，其中所述化合物是式(viiia)的化合物或式(viiib)的化合物：
[0455][0456]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c5)烷氧基。
[0457]
条项25.如条项23或24所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为任选地经取代的3元至6元杂环。
[0458]
条项26.如条项25所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为
[0459][0460]
其中：
[0461]r12
选自-h、-oh、任选地经取代的(c
1-c3)烷基和任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基；且
[0462]
r、s和t独立地为0或1。
[0463]
条项27.如条项26所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-选自：
[0464][0465]
条项28.如条项23或24所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为共价键。
[0466]
条项29.如条项28所述的化合物，其中所述化合物是式(ixa)的化合物或式(ixb)的化合物：
[0467][0468]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0469]
条项30.如条项23或24所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为任选地经取代的-(c
3-c
12
)杂芳基-(c
1-c5)亚烷基-。
[0470]
条项31.如条项30所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为
[0471]
条项32.如条项3所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为任选地经取代的3元至6元杂环。
[0472]
条项33.如条项32所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，
或其药学上可接受的盐，其中-a-为
[0473][0474]
其中：
[0475]r12
选自-h、-oh、任选地经取代的(c
1-c3)烷基和任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基；且
[0476]
r、s和t独立地为0或1。
[0477]
条项34.如条项33所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-选自
[0478][0479]
条项35.如条项33所述的化合物，其中所述化合物是式(xa)的化合物或式(xb)的化合物：
[0480][0481]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
[0482]
r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；且
[0483]r12
为-h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基。
[0484]
条项36.如条项35所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r
12
为乙基。
[0485]
条项37.如条项32至36中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-b-为-o-、-s-、-nh-、-so
2-或-nhso
2-。
[0486]
条项38.如条项3所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为-nhc(o)r
5-。
[0487]
条项39.如条项38所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r5为
[0488]
条项40.如条项39所述的化合物，其中所述化合物是式(xia)的化合物或式(xib)的化合物：
[0489][0490]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基。
[0491]
条项41.如条项38至40中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-b-选自-o-、-s-、-so
2-和-nhso
2-。
[0492]
条项42.如条项1至41中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地经取代的(c
1-c6)烷基。
[0493]
条项43.如条项42所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r1为-ch3。
[0494]
条项44.如条项1至43中任一项所述的化合物，其中r2为任选地经取代的(c
1-c6)烷基。
[0495]
条项45.如条项44所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r2为正丙基。
[0496]
条项46.如条项1至45中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r3为任选地经取代的(c
1-c3)烷氧基。
[0497]
条项47.如条项46所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r3为乙氧基。
[0498]
条项48.如条项1至47中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中每个r
14
和r4为任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基或卤素。
[0499]
条项49.如条项48所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中每个r
14
和r4为-cf3、f或-cl。
[0500]
条项50.如条项1至49中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中x1、x2和x3各自为ch。
[0501]
条项51.如条项1至49中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中x1为n。
[0502]
条项52.如条项51所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中x2和x3各自为ch。
[0503]
条项53.如条项1至49中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中x2为n。
[0504]
条项54.如条项53所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中x1和x3各自为ch。
[0505]
条项55.如条项1至49中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或
立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中x3为n。
[0506]
条项56.如条项55所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中x1和x2各自为ch。
[0507]
条项57.如条项8所述的化合物，其中所述化合物是式(ivc)的化合物或式(ivd)的化合物：
[0508][0509]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐；其中r
14
为-h或卤素(例如，-f)。
[0510]
条项58.如条项57所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9各自独立地为h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基(例如，-ch3)。
[0511]
条项59.如条项58所述的化合物，其中所述化合物选自
[0512][0513]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0514]
条项60.如条项58所述的化合物，其中
[0515]
为
[0516]
条项61.如条项60所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
[0517][0518]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0519]
条项62.如条项57所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环(例如，4元或5元碳环或4元或5元杂环)，所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基和任选地经取代的四氢呋喃。
[0520]
条项63.如条项62所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中为
[0521]
条项64.如条项63所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0522][0523]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0524]
条项65.如条项60至64中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0525][0526]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0527]
条项66.如条项62所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中
[0528]
为
[0529]
条项67.如条项66所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0530][0531]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0532]
条项68.如条项62所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中
[0533]
为
[0534]
条项69.如条项68所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0535][0536]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0537]
条项70.如条项8所述的化合物，其中所述化合物是式(ivc)的化合物：
[0538][0539]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0540]
x1为ch或n；
[0541]r14
为-h或卤素；且
[0542]
r8和r9各自独立地为h或(c
1-c3)烷基(例如，r8和r9各自为-ch3)，或r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至5元碳环或任选地经取代的4元或5元杂环(例如，环戊烷环丁烷、环戊烷、氧杂环丁烷或四氢呋喃)。
[0543]
条项71.如条项70所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0544][0545]
或其药学上可接受的盐。
[0546]
条项72.如条项8所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中x2为n且x3为ch，或x2为ch且x3为n。
[0547]
条项73.如条项72所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9各自为任选地经取代的(c
1-c3)烷基(例如，-ch3)。
[0548]
条项74.如条项73所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0549][0550]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0551]
条项75.如条项72所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环(例如，4元或5元碳环或杂环)，所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基和任选地经取代的四氢呋喃。
[0552]
条项76.如条项75所述的化合物，其中所述化合物为
[0553][0554]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0555]
条项77.如条项10所述的化合物，其中所述化合物是式(vc)的化合物：
[0556][0557]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0558]
条项78.如条项77所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9各自为任选地经取代的(c
1-c3)烷基(例如，-ch3)。
[0559]
条项79.如条项78所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0560]
[0561]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0562]
条项80.如条项77所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环(例如，4元或5元碳环或4元或5元杂环)，所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基和任选地经取代的四氢呋喃。
[0563]
条项81.如条项80所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0564][0565]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0566]
条项82.如条项22所述的化合物，其中所述化合物是式(viic)的化合物：
[0567][0568]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0569]
条项83.如条项82所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0570][0571]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0572]
条项84.如条项24所述的化合物，其中所述化合物是式(viiic)的化合物：
[0573]
[0574]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0575]
条项85.如条项84所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为
[0576][0577]
其中：
[0578]r12
选自-h、-oh、任选地经取代的(c
1-c3)烷基和任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基；且
[0579]
r、s和t独立地为0或1。
[0580]
条项86.如条项85所述的化合物，其中-a-选自：
[0581][0582]
条项87.如条项85或86所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r4为-cf3。
[0583]
条项88.如条项87所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0584]
[0585]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0586]
条项89.如条项29所述的化合物，其中所述化合物是式(ixc)的化合物或式(ixd)的化合物：
[0587][0588]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0589]
条项90.如条项89所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r4为-cf
3-或-cl。
[0590]
条项91.如条项90所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0591][0592]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0593]
条项92.如条项24所述的化合物，其中所述化合物是式(viiid)的化合物：
[0594][0595]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0596]
条项93.如条项92所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r4为-cl。
[0597]
条项94.如条项92或93所述的化合物，其中-a-为任选地经取代的-(c
3-c
12
)杂芳基-(c
1-c5)亚烷基-。
[0598]
条项95.如条项94所述的化合物，其中所述化合物为
[0599][0600]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0601]
条项96.如条项41所述的化合物，其中所述化合物是式(xic)的化合物：
[0602][0603]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0604]
条项97.如条项96所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0605][0606]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0607]
条项98.如条项36所述的化合物，其中所述化合物是式(xc)的化合物：
[0608][0609]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0610]
条项99.如条项98所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-b-选自-nh-、-o-、-s-和-so
2-。
[0611]
条项100.如条项99所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0612][0613]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0614]
条项101.如条项1所述的化合物，其中所述化合物为表1的化合物，或其药学上可接受的盐。
[0615]
条项102.一种药物组合物，其包含：
[0616]
如条项1至101中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或其立体异构体，或其药学上可接受的盐；和
[0617]
至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0618]
条项103.一种用于调节雄激素受体和/或抑制pde-5之用途的化合物，其中所述化合物为如条项1至101中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0619]
条项104.一种用于调节雄激素受体和/或抑制pde-5之用途的药物组合物，其中所述药物组合物是如条项102所述。
[0620]
条项105.一种调节雄激素受体和/或抑制pde-5的方法，所述方法包括使包含所述雄激素受体和/或所述pde-5的生物体系与有效量的如条项1至100中任一项所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或其立体异构体或其药学上可接受的盐接触。
[0621]
条项106.如条项105所述的方法，其中所述生物体系包含于体外样本中。
[0622]
条项107.如条项105或106所述的方法，其中所述所述方法包括抑制雄激素受体。
[0623]
条项108.如条项105至107中任一项所述的方法，其中所述方法包括抑制pde-5。
[0624]
5.实施例
[0625]
提供以下实施例以说明本发明，且不以任何方式解释为限制本发明技术的范围。任何功能上等同的方法均在本发明技术的范围内。根据前述的描述和附图，除本文中所描述的修改之外，本发明技术的多种修改对于本领域技术人员将变得显而易见。此类修改落在所附权利要求的范围内。
[0626]
除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度为单位。已努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。
[0627]
在以下实施例中，若并未定义缩写，则其具有其普遍接受的含义。
[0628]
aq.＝含水的
[0629]
lc-ms＝液相层析-质谱法
[0630]
ms＝质谱法
[0631]
thf＝四氢呋喃
[0632]
nahco3＝碳酸氢钠
[0633]
cs2co3＝碳酸铯
[0634]
nah＝氢化钠
[0635]
o/n＝过夜
[0636]
hatu＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯
[0637]
r.t.＝室温
[0638]
lah＝氢化锂铝
[0639]
dcm＝二氯甲烷
[0640]
dmf＝二甲基甲酰胺
[0641]
dmso＝二甲亚砜
[0642]
diea＝二异丙基乙胺
[0643]
equiv.＝当量
[0644]
etoac或ea＝乙酸乙酯
[0645]
etoh＝乙醇
[0646]
edci＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺
[0647]
g＝克
[0648]
h＝小时
[0649]
hcl＝盐酸
[0650]
hplc＝高效液相层析
[0651]
hoac＝乙酸
[0652]
hobt＝羟基苯并三唑
[0653]
m＝摩尔
[0654]
meoh＝甲醇
[0655]
mg＝毫克
[0656]
ml＝毫升
[0657]
mmol＝毫摩尔
[0658]
mp＝熔点
[0659]
m/z＝质荷比
[0660]
nacl＝氯化钠
[0661]
na2co3＝碳酸钠
[0662]
nmr＝核磁共振
[0663]
naoh＝氢氧化钠
[0664]
na2so4＝硫酸钠
[0665]
ppm＝百万分之一
[0666]
tfa＝三氟乙酸
[0667]
tlc＝薄层层析
[0668]
tsoh＝对甲苯磺酸
[0669]
uv＝紫外线
[0670]
wt％＝重量百分比
[0671]
μm＝微摩尔
[0672]
通用合成方法
[0673]
通过hplc/ms分析证实最终化合物，且测定其纯度以重量计为》90％。1h和
13
c nmr光谱记录于cdcl3(残余内标chcl3＝δ7.26)、dmso-d6(残余内标cd3socd2h＝δ2.50)、甲醇-d4(残余内标cd2hod＝δ3.31)或丙酮-d6(残余内标cd3cocd2h＝δ2.05)中。所报告的化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位，且偶合常数(j)以赫兹(hz)为单位。自旋多重性报告为s＝单峰，bs＝宽单峰，bm＝宽多重峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，dd＝双峰的双峰，ddd＝双峰的双峰的双峰，dt＝三重峰的双峰，td＝双峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，且m＝多重峰。
[0674]
用梯度洗脱进行hplc-ms分析。用硅胶柱在正相和反相两者中进行中压液相层析(mplc)。
[0675]
实施例1-中间化合物的合成
[0676]
本文中描述了可用于制备多种本公开的最终化合物的若干示例性中间化合物或合成子的合成和表征的细节。应当理解，将所描述的合成方法和中间化合物与通常可获得的起始材料组合可容易地适于合成多种式(i)-(xic)的化合物，包括表1的化合物中的任一个。
[0677]
合成中间化合物51
[0678][0679]
步骤1：
[0680]
向5-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(500mg，1.40mmol)于etoh(10ml)和h2o(2ml)中的溶液中添加fe(391mg，7.00mmol)和nh4cl(748mg，13.99mmol)，在60℃搅拌反应混合物1h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩滤液。通过柱层析纯化残余物以得到5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(430mg，93.88％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝328.2(m+1,esi+)。
[0681]
步骤2：
[0682]
向5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(430mg，1.31mmol)和2-溴-2-甲基丙酸(658mg，3.94mmol)于i-proh(10ml)中的溶液中添加tea(399mg，3.94mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(100ml)中且用ea(30ml
×
3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到2-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(400mg，73.65％产率)，为白色固体。ms:m/z＝414.3(m+1,esi+)。
[0683]
步骤3：
[0684]
向2-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸(370mg，894.87μmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加socl2(1g，8.41mmol)，在60℃搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物且将残余物倒入水(30ml)中且用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到中间化合物51，2-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(150mg，39.27％产率)，为白色固体。ms:m/z＝428.4(m+1,esi+)。
[0685]
合成中间化合物52
[0686][0687]
步骤1：
[0688]
将4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(5g，12.17mmol)于h2o(50ml)中的混合物于70℃搅拌3h。过滤反应混合物且在减压下干燥滤饼以得到4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸(4.45g，93.18％产率)，为白色固体。ms:m/z＝393.1(m+1,esi+)。
[0689]
步骤2：
[0690]
在-50℃向发烟硝酸(20ml)和dcm(20ml)中逐份添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸(4.45g，11.34mmol)的混合物，使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应混合物倒入冰水(100ml)中并用dcm(20ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(1.05g，25.91％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝358.2(m+1,esi+)。
[0691]
步骤3：
[0692]
向2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(1.10g，3.08mmol)于etoh(10ml)和h2o(2ml)中的溶液中添加fe(516mg，9.23mmol)和nh4cl(540mg，9.23mmol)，在70℃搅拌反应混合物3h。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。通过柱层析纯化残余物以得到2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(980mg，97.25％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝328.2(m+1,esi+)。
[0693]
步骤4：
[0694]
向2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(980mg，2.99mmol)和2-溴-2-甲基丙酸(1g，5.99mmol)于i-proh(10ml)中的溶液中添加tea(909mg，8.98mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用etoac(30ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(430mg，34.74％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝414.2(m+1,esi+)。
[0695]
步骤5：
[0696]
向2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(300mg，725.57μmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加socl2(259mg，2.18mmol)，在70℃搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物并将残余物倒入水(30ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到中间化合物52，2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(278mg，89.63％产率)，为黄色固体的。ms:m/z＝428.3(m+1,esi+)。
[0697]
合成中间化合物53
[0698][0699]
步骤1：
[0700]
向5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(2.5g，7.64mmol)和1-溴环丁烷-1-羧酸(2.05g，11.45mmol)于i-proh(30ml)中的溶液中添加tea(2.32g，22.91mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。在减压下浓缩反应混合物并通过柱层析纯化残余物，以得到1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(1.5g，46.17％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝426.2(m+1,esi+)。
[0701]
步骤2：
[0702]
向1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(1.5g，3.53mmol)于meoh(30ml)中的溶液中添加socl2(2.10g，17.63mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物并将残余物倒入水(30ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到中间化合物53，1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(1g，64.51％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝440.2(m+1,esi+)。
[0703]
合成中间化合物54
[0704][0705]
步骤1：
[0706]
向2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4
(3h)-酮(3.2g，9.77mmol)和1-溴环丁烷-1-羧酸(3.5g，19.55mmol)于i-proh(40ml)中的溶液中添加tea(2.97g，29.32mmol)，在90℃搅拌反应混合物16h。减压浓缩反应混合物并通过柱层析纯化残余物，以得到1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(2g，48.09％产率)，为白色固体。ms:m/z＝426.1(m+1,esi+)。
[0707]
步骤2：
[0708]
向1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(2g，4.70mmol)于meoh(30ml)中的溶液中添加socl2(1.68g，14.10mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物并将残余物倒入水(30ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到中间化合物54，1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(1g，48.40％产率)，为白色固体。ms:m/z＝440.2(m+1,esi+)。
[0709]
合成中间化合物55
[0710][0711]
步骤1：
[0712]
向2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(500mg，1.53mmol)和2-溴乙酸(255mg，1.83mmol)于i-proh(10ml)中的溶液中添加tea(464mg，4.58mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，通过柱层析纯化残余物以得到(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)甘氨酸(400mg，67.95％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝386.1(m+1,esi+)。
[0713]
步骤2：
[0714]
向(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)甘氨酸(400mg，1.04mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加socl2(617.36mg，5.19mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，通过柱层析纯化残余物以得到中间化合物55，(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)甘氨酸甲酯(350mg，84.43％产率)，为黄色油状物。ms:m/z＝400.1(m+1,esi+)。
[0715]
合成中间化合物56
[0716][0717]
步骤1：
[0718]
向2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(500mg，1.53mmol)和2-溴丙酸(280mg，1.83mmol)于i-proh(10ml)中的溶液中添加tea(464mg，4.58mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，通过柱层析纯化残余物以得到(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)丙氨酸(360mg，59.01％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝400.1(m+1,esi+)。
[0719]
步骤2：
[0720]
向(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)丙氨酸(360mg，901μmol)于meoh(8ml)中的溶液中添加socl2(536mg，4.51mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，通过柱层析纯化残余物以得到中间化合物56，(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)丙氨酸甲酯(310mg，83.19％产率)，为黄色油状物。ms:m/z＝414.1(m+1,esi+)。
[0721]
合成中间化合物57
[0722][0723]
向2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(1g，3.05mmol)和二氢呋喃-3(2h)-酮(525.93mg，6.11mmol)于二噁烷(30ml)中的溶液中添加tmscn(453.60mg，4.58mmol)和zncl2(83.08mg，610.91μmol)，在50℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温并倒入水(80ml)中，用ea(30ml
×
3)萃取，通过盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥且浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到中间化合物57，3-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)四氢呋喃-3-甲腈(1.09g，84.46％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝423.2(m+1,esi+)。
[0724]
合成中间化合物58
[0725][0726]
步骤1：
[0727]
在0℃向环戊烷甲酸(10g，86.12mmol)与红p(red p)(1.33g，43.06mmol)的混合物中逐份添加br2(27.56g，172.24mmol)，此后，在60℃搅拌反应混合物6h。将反应混合物用ea(200ml)稀释并用盐水(100ml
×
2)洗涤，有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩，通过柱层析纯化残余物以得到1-溴环戊烷-1-羧酸(12g，粗物质)，为黄色油状物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.91(s,1h),2.31-2.22(m,2h),2.21-2.11(m,2h),1.89-1.83(m,2h),1.78-1.72(m,2h)。
[0728]
步骤2：
[0729]
向2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(800mg，2.44mmol)和1-溴环戊烷-1-羧酸(943.43mg，4.89mmol)于i-proh(15ml)中的溶液中添加tea(741.82mg，7.33mmol)，在80℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温且倒入水(100ml)中并用ea(40ml
×
3)萃取，通过盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥且浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环戊烷-1-羧酸(336mg，31.29％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝440.1(m+1,esi+)。
[0730]
步骤3：
[0731]
向1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环戊烷-1-羧酸(336mg，764.49μmol)于meoh(8ml)中的溶液中逐份添加socl2(2ml)，在70℃下搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物且将残余物倒入水(30ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到中间化合物58，1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯(140mg，40.38％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝454.2(m+1,esi+)。
[0732]
合成中间化合物59
[0733][0734]
步骤1：
[0735]
向2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(25g，139.6mmol)于dmf(200ml)中的溶液中逐份添加nbs(27.3g，153.5mmol)，在25℃搅拌所得混合物16h。将反应混合物倒入水(800ml)中并用ea(200ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(800ml)和盐水(800ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(27.5g，76.6％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32(dd,1h),6.94(t,1h),5.81(br s,2h)。
[0736]
步骤2：
[0737]
向4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(27.5g，107)于thf(200ml)中的溶液中添加ac2o(30g，294mmol)，在60℃搅拌所得混合物16h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到n-(4-溴基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(30g，93.4％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝301.8(m+1,esi+)。
[0738]
步骤3：
[0739]
向n-(4-溴基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(30g，100mmol)于dmf(100ml)中的溶液中添加cucn(17.8g，200mmol)，在150℃搅拌所得混合物16h。将反应混合物冷却至室温且倒入水(800ml)中并用ea(200ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(800ml)和盐水(800ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到n-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(19g，77％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝246.9(m+1,esi+)。
[0740]
步骤4：
[0741]
向n-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(19g，77mmol)于etoh(100ml)中的溶液中添加5m hcl(100ml)，在80℃搅拌所得混合物2h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到4-氨基-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(12.8g，80％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝205.1(m+1,esi+)。
[0742]
步骤5：
[0743]
向三光气(triphosgene)(20.3g，176.5mmol)于h2o(200ml)中的溶液中逐份添加4-氨基-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(7.2g，35.3mmol)，在25℃搅拌所得混合物16h。将反应混合物倒入冰水(200ml)中并用dcm(100ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(200ml)和盐水
(200ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到中间化合物59，3-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.5g，62.8％产率)，为无色油状物。
[0744]
实施例2-最终化合物的合成
[0745]
本文中描述了本公开的若干示例性化合物的合成和表征的细节。应当理解，所描述的合成方法和物质可容易地适于合成多种式(i)-(xic)的化合物，包括表1的化合物中的任一个。
[0746]
合成化合物1
[0747][0748]
在0℃向4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(68mg，365μmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(29mg，730μmol，60％纯度)，在0℃搅拌反应混合物0.5h，随后向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯(100mg，243μmol)。在25℃搅拌所得混合物3h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用ea(30ml
×
3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物1，n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺(75mg，54.97％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),8.07-7.97(m,3h),7.62-7.53(m,2h),7.34(d,1h),4.19-4.14(m,5h),2.76(t,2h),1.77-1.68(m,2h),1.31(t,3h),0.92(t,3h)；ms:m/z＝561.4(m+1,esi+)；hrms:561.1527。
[0749]
合成化合物5
[0750][0751]
在0℃向5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(170mg，0.9mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(55mg，1.3mmol，60％纯度)，在0℃搅拌反应混合物0.5h，随后向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯(300mg，0.9mmol)。在25℃搅拌所得混合物3h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用ea(30ml
×
3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物5，n-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺(60mg，11.6％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.65(s,1h),8.07-8.00(m,2h),7.90(s,1h),7.34(d,1h),4.19-4.16(m,5h),2.77(t,2h),1.77-1.71(m,2h),1.32(t,3h),0.94(t,3h)；
ms:m/z＝562.0(m+1,esi+)；hrms:562.1478。
[0752]
合成化合物6
[0753][0754]
在0℃向5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(170mg，0.9mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(55mg，1.3mmol，60％纯度)，在0℃搅拌反应混合物0.5h，随后向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(300mg，0.9mmol)。在25℃搅拌所得混合物3h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用ea(30ml
×
3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物6，n-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(50mg，10.0％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.68(s,1h),8.68(d,1h),8.08-8.05(m,2h),7.90(s,1h),7.37(d,1h),4.19(q,2h),2.83(t,2h),2.49(s,2h),1.77-1.71(m,2h),1.31(t,3h),0.93(t,3h)；ms:m/z＝562.0(m+1,esi+)；hrms:562.1478。
[0755]
合成化合物7
[0756][0757]
在0℃下向4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(68mg，365μmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(29mg，730μmol，60％纯度)，在0℃搅拌反应混合物0.5h，随后向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(100mg，243μmol)。在25℃搅拌所得混合物3h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用ea(30ml
×
3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物7，n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(60mg，43.98％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.77(s,1h),8.10-8.06(m,3h),7.71-7.63(m,2h),7.41(d,1h),4.21(q,2h),2.87(t,2h),2.52(s,3h),1.80-1.74(m,2h),1.33(t,3h),0.95(t,3h)；ms:m/z＝561.3(m+1,esi+)；hrms:561.1525。
[0758]
合成化合物8
[0759][0760]
在0℃向4-氨基-2-氯苯并腈(84mg，548μmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(44mg，1.10mmol，60％纯度)，在0℃搅拌反应混合物0.5h，随后向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯(150mg，365μmol)。在25℃搅拌所得混合物3h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用ea(30ml
×
3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物8，n-(3-氯-4-氰基苯基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺(90mg，46.78％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14(s,1h),11.33(s,1h),8.04-7.97(m,2h),7.85(d,1h),7.37-7.33(m,2h),7.26(dd,1h),4.21-4.16(m,5h),2.78(t,2h),1.80-1.70(m,2h),1.32(t,3h),0.95(t,3h)；ms:m/z＝527.3(m+1,esi+)；hrms:527.1263。
[0761]
合成化合物9
[0762][0763]
在0℃向4-氨基-2-氯苯并腈(84mg，548μmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(44mg，1.10mmol，60％纯度)，在0℃搅拌反应混合物0.5h，随后向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(150mg，365μmol)。在25℃搅拌所得混合物3h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用ea(30ml
×
3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物9，n-(3-氯-4-氰基苯基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(85mg，44.18％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.64(s,1h),8.03-8.00(m,2h),7.85(d,1h),7.38-7.35(m,2h),7.26(d,1h),4.18(q,2h),2.83(t,2h),2.48(s,3h),1.77-1.72(m,2h),1.31(t,3h),0.94(t,3h)；ms:m/z＝527.3(m+1,esi+)；hrms:527.1262。
[0764]
合成化合物10
[0765][0766]
步骤1：
[0767]
向(2r,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(12.5g，50.96mmol)于dcm(300ml)中的溶液中添加戴斯-马丁(dess-martin)(32.42g，76.45mmol)，在25℃搅拌反应混合物3h。将反应混合物倒入水(500ml)中并用dcm(100ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(r)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(10g，80.66％产率)，为白色固体。ms:m/z＝144.2(m-100+1,esi+)。
[0768]
步骤2：
[0769]
向(r)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(10g，41.11mmol)于dcm(300ml)中的溶液中添加苯基甲胺(5.29g，49.33mmol)，在25℃搅拌反应混合物0.5h。随后向以上反应混合物中添加nabh(oac)3(13.07g，61.66mmol)，在25℃再搅拌所得混合物3h。将反应混合物倒入水(500ml)中并用dcm(100ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(2r)-4-(苯甲基氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(10.5g，76.38％产率)，为黄色油状物。ms:m/z＝335.1(m+1,esi+)。
[0770]
步骤3：
[0771]
向(2r)-4-(苯甲基氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(7.5g，22.46mmol)于meoh(80ml)中的溶液中添加pd/c(0.8g)，在25℃于h2下搅拌反应混合物6h。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液，以得到(2r)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(4.0g，76.38％产率)，为黄色油状物。ms:m/z＝245.2(m+1,esi+)。
[0772]
步骤4：
[0773]
向(2r)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(4g，16.37mmol)和cbzcl(4.90g，19.65mmol)于dcm(100ml)中的溶液中添加tea(6.35g，49.12mmol)，在25℃搅拌反
应混合物5h。将反应混合物倒入水(150ml)中并用dcm(50ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(2r)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(5.4g，87.15％产率)，为黄色油状物。ms:m/z＝279.1(m-100+1,esi+)。
[0774]
步骤5：
[0775]
在0℃下向(2r)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(5.4g，14.27mmol)于thf(80ml)中的溶液中逐份添加lah(813mg，21.40mmol)，随后在25℃搅拌反应混合物3h。将反应混合物缓慢倒入冰水(150ml)中并用ea(100ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(2r)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g，58.00％产率)，为无色油状物。ms:m/z＝251.1(m-100+1,esi+)。
[0776]
步骤6：
[0777]
向(2r)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.5g，12.84mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加戴斯-马丁(5.45g，12.84mmol)，在25℃搅拌反应混合物2h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用dcm(30ml
×
3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(2r)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g，64.82％产率)，为无色油状物。ms:m/z＝249.2(m-100+1,esi+)。
[0778]
步骤7：
[0779]
向(2r)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g，8.32mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加tmscf3(1.54g，10.82mmol)和csf(127mg，832μmol)，在25℃搅拌反应混合物2h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用ea(30ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(2r)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-((s)-2,2,2-三氟-1-((三甲基硅基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.35g，57.55％产率)，为黄色油状物。ms:m/z＝391.2(m-100+1,esi+)。
[0780]
步骤8：
[0781]
向(2r)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-((s)-2,2,2-三氟-1-((三甲基硅基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.35g，4.79mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加3m hcl/ea(5ml)，在25℃搅拌反应混合物2h。将反应混合物倒入aq.nahco3(40ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到((5r)-5-((s)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.50g，4.71mmol，98.38％产率)，为棕色油状物。ms:m/z＝319.0(m+1,esi+)。
[0782]
步骤9：
[0783]
向((5r)-5-((s)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.50g，4.71mmol)和4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.77g，7.07mmol)于甲苯(25ml)中的溶液中添加k2co3(1.95g，14.14mmol)和ruphospd-g2(183.02mg，235.63μmol)，在110℃于n2中搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温且倒入水(100ml)中并用ea(40ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到((5r)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((s)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(869mg，
37.83％产率)，为黄色油状物。ms:m/z＝488.1(m+1,esi+)。
[0784]
步骤10：
[0785]
向((5r)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((s)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(869mg，1.78mmol)于mecn(10ml)中的溶液中添加tmsi(1.07g，5.35mmol)，在25℃搅拌反应混合物1h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用ea(40ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到4-((2r)-4-氨基-2-((s)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(70mg，11.11％产率)，为灰白色固体。1h nmr(400mhz,meod)δ7.81(d,1h),7.03(d,1h),6.97(dd,1h),4.59(d,1h),4.38(q,1h),4.12(t,1h),3.88-3.83(m,1h),3.72(dd,1h),2.73-2.65(m,1h),2.48(d,1h)；ms:m/z＝354.0(m+1,esi+)。
[0786]
步骤11：
[0787]
向4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(70mg，170μmol)于thf(5ml)中的溶液中添加4-((2r)-4-氨基-2-((s)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(60mg，170μmol)和tea(51.50mg，508.91μmol)，在25℃搅拌反应混合物5h。将反应混合物倒入水(20ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物10，n-((5r)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(15mg，12.15％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98-7.95(m,2h),7.83(d,1h),7.36(d,1h),6.86-6.83(m,2h),4.34-4.26(m,2h),4.19(q,2h),3.74-3.64(m,2h),3.17(t,1h),2.78(t,2h),2.47(s,3h),2.23-2.18(m,1h),2.12-2.07(m,1h),1.75-1.65(m,2h),1.32(t,3h),0.88(t,3h)；ms:m/z＝728.3(m+1,esi+)。
[0788]
合成化合物11
[0789][0790]
向4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯(250mg，608.46μmol)和(s)-4-(1-(2-氨丙基)-1h-吡唑-3-基)-2-氯苯并腈(190mg，730.15μmol)于mecn(10ml)中的溶液中添加k2co3(168mg，1.22mmol)，在25℃搅拌反应混合物16h。过滤且在减压下浓缩，通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物11，(s)-n-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基)丙-2-基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺(102mg，26.35％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.84(s,1h),7.94-7.90(m,3h),7.82-7.76(m,2h),7.68(s,2h),7.11(d,1h),6.76(s,1h),4.17-4.06(m,7h),3.71(s,1h),2.78(s,2h),1.76-1.75(m,2h),1.34(s,3h),1.07(s,3h),0.95(s,3h)；ms:m/z＝635.2(m+1,esi+)；hrms:635.1952。
[0791]
合成化合物13
[0792][0793]
步骤1：
[0794]
向三光气(8.34g，72.53mmol)于h2o(50ml)中的溶液中逐份添加4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(4.5g，24.18mmol)，在25℃搅拌反应混合物5h。将反应混合物倒入冰水(100ml)中并用dcm(40ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.02g，18.49％产率)，为白色固体。
[0795]
步骤2：
[0796]
向化合物51，即2-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(150mg，350.88μmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(160mg，702μmol)于dmso(10ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(3g，29.37mmol)，在85℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(150ml)中并用dcm(20ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物13，4-(3-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(110mg，50.27％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),8.40(d,1h),8.31(s,1h),8.10(dd,1h),7.62(d,1h),7.50(dd,1h),7.34(d,1h),4.20(q,2h),4.16(s,3h),2.77(t,2h),1.77-1.71(m,2h),1.54(s,6h),1.36(t,3h),0.93(t,3h)；ms:m/z＝624.2(m+1,esi+)；hrms:624.1998。
[0797]
合成化合物18
[0798][0799]
步骤1：
[0800]
向三光气(8.34g，72.53mmol)于h2o(50ml)中的溶液中逐份添加4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(4.5g，24.18mmol)，在25℃搅拌反应混合物5h。将反应混合物倒入冰水(100ml)中并用dcm(40ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.02g，18.49％产率)，为白色固体。
[0801]
步骤2：
[0802]
向化合物52，即2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(278mg，650.30μmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(178mg，780.36μmol)于dmso(15ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(1.33g，13mmol)，在85℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(150ml)中并用dcm(20ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物18，4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(100mg，24.66％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.63(s,1h),8.39(d,1h),8.30(s,1h),8.08(dd,1h),7.55-7.53(m,2h),7.34(d,1h),4.18(q,2h),2.82(t,2h),2.48(s,3h),1.76-1.70(m,2h),1.53(s,6h),1.34(t,3h),0.91(t,3h)；ms:m/z＝624.1(m+1,esi+)；hrms:624.1996。
[0803]
合成化合物19
[0804][0805]
步骤1：
[0806]
向三光气(6.14g，53.44mmol)于h2o(15ml)中的溶液中逐份添加5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(2.00g，10.69mmol)，在25℃搅拌反应混合物5h。将反应混合物倒入冰水(100ml)中并用dcm(40ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.0g，40.81％产率)，为黄色油状物。
[0807]
步骤2：
[0808]
向化合物51，即2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(350mg，818.72μmol)和5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(225mg，982.47μmol)于dmso(5ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(1.67g，16.37mmol)，在85℃搅拌反应混合物3h。将反应混合物倒入水(50ml)中并用dcm(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物19，即5-(3-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(158mg，30.90％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),9.25(d,1h),8.83(d,1h),7.63(d,1h),7.50(dd,1h),7.35(d,1h),4.20(q,2h),4.16(s,3h),2.77(t,2h),1.77-1.72(m,2h),1.56(s,6h),1.37(t,3h),0.93(t,3h)；ms:m/z＝625.2(m+1,esi+)；hrms:625.1951。
[0809]
合成化合物20
[0810][0811]
向化合物52，即2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(200mg，467.84μmol)和5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(161mg，702μmol)于nmp(10ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(5ml)，在
115℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(150ml)中并用dcm(30ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物20，即5-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(105mg，35.93％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.64(s,1h),9.25(s,1h),8.82(s,1h),7.54-7.53(m,2h),7.35(d,1h),4.18(q,2h),2.82(t,2h),2.48(s,3h),1.73(q,2h),1.55(s,6h),1.34(t,3h),0.93-0.91(t,3h)；ms:m/z＝625.2(m+1,esi+)；hrms:625.1944。
[0812]
合成化合物21
[0813][0814]
向化合物53，即1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(280mg，637μmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(175mg，764μmol)于dmso(5ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(1.30g，12.74mmol)，在85℃搅拌反应混合物3h。将反应混合物倒入水(50ml)中并用dcm(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物21，即4-(5-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(80mg，19.75％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13(s,1h),8.38(d,1h),8.25(s,1h),8.06(dd,1h),7.65(d,1h),7.52(dd,1h),7.36(d,1h),4.21(q,2h),4.12(s,3h),2.76(t,2h),2.67-2.61(m,2h),2.45-2.38(m,2h),2.00-1.94(m,1h),1.76-1.69(m,2h),1.58-1.53(m,1h),1.36(t,3h),0.92(t,3h)；ms:m/z＝636.2(m+1,esi+)；hrms:636.1998。
[0815]
合成化合物22
[0816][0817]
向化合物54，即1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(500mg，1.14mmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(260mg，1.14mmol)于dmso(20ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(10ml)，在85℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(200ml)中并用dcm(40ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型
hplc纯化残余物以得到化合物22，即4-(5-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(100mg，13.83％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.90(s,1h),8.09(d,1h),8.00-7.98(m,2h),7.88(dd,1h),7.48(dd,1h),7.27(d,1h),4.36(q,2h),2.97(t,2h),2.76-2.71(m,2h),2.64-2.54(m,5h),2.31-2.24(m,1h),1.90-1.81(m,2h),1.78-1.70(m,1h),1.62(t,3h),0.99(t,3h)；ms:m/z＝636.1(m+1,esi+)；hrms:636.1992。
[0818]
合成化合物23
[0819][0820]
向1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(700mg，1.59mmol)和5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(438mg，1.91mmol)于dmso(10ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(3.25g，31.85mmol)，在85℃搅拌反应混合物3h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用dcm(20ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到5-(5-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(200mg，19.72％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),9.22(d,1h),8.76(d,1h),7.67(d,1h),7.53(dd,1h),7.38(d,1h),4.25-4.14(m,5h),2.76(t,2h),2.68-2.64(m,2h),2.54-2.46(m,2h),2.04-1.97(m,1h),1.79-1.69(m,2h),1.61-1.56(m,1h),1.38(t,3h),0.92(t,3h)；ms:m/z＝637.0(m+1,esi+)；hrms:637.1949。
[0821]
合成化合物24
[0822][0823]
向化合物54，即1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(500mg，1.14mmol)和5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(261mg，1.14mmol)于dmso(5ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(5ml)，在85℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(50ml)中并用dcm(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物24，即5-(5-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(95mg，13.12％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.89(s,1h),
9.13(d,1h),8.41(d,1h),8.07(d,1h),7.48(dd,1h),7.27(s,1h),4.36(dd,2h),2.96(t,2h),2.79-2.73(m,2h),2.64-2.57(m,5h),2.33-2.25(m,1h),1.90-1.72(m,3h),1.62(t,3h),0.99(t,3h)；ms:m/z＝637.1(m+1,esi+)；hrms:637.1945。
[0824]
合成化合物25
[0825][0826]
向化合物55，即(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)甘氨酸甲酯(350mg，876.22μmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(240mg，1.05mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中添加acoh(526mg，8.76mmol)，在120℃搅拌反应混合物1h。将反应混合物倒入水(50ml)中并用dcm(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物25，即4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(86mg，16.48％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(s,1h),8.39(d,1h),8.17(s,1h),8.00(dd,1h),7.88(d,1h),7.82(dd,1h),7.30(d,1h),4.88(s,2h),4.15(q,2h),2.84(t,2h),2.48(s,3h),1.77-1.71(m,2h),1.34(t,3h),0.92(t,3h)；ms:m/z＝596.3(m+1,esi+)；hrms:596.1689。
[0827]
合成化合物26
[0828][0829]
向化合物56，即(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)丙氨酸甲酯(310mg，749.75μmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(205mg，900μmol)于甲苯(10ml)中的溶液中添加acoh(450mg，7.50mmol)，在120℃搅拌反应混合物1h。将反应混合物倒入水(50ml)中并用dcm(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物26，即4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-4-甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(80mg，17.50％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.63(s,1h),8.39(d,1h),8.23(d,1h),8.04(dd,1h),7.75-7.69(m,2h),7.32(d,1h),5.10(q,2h),4.20-4.14(m,2h),2.84(t,2h),2.49(s,3h),1.77-1.72(m,2h),1.43(d,2h),1.34(t,3h),0.92(t,3h)；ms:m/z＝610.2(m+1,esi+)；hrms:610.1841。
[0830]
合成化合物27
[0831][0832]
在-10℃向5-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(341.13mg，1.83mmol)于dcm(15ml)中的溶液中逐份添加三光气(272mg，916μmol)且在该温度搅拌0.5h，随后添加tea(232mg，2.29mmol)再搅拌15min。此后，向以上混合物中添加2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(500mg，1.53mmol)于dcm(15ml)中的溶液且在-10℃搅拌1h。蒸发所得混合物并通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物27，即1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)脲(85mg，10.32％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),10.08(s,1h),9.42(s,1h),8.22(d,1h),8.00(d,1h),7.77(dd,1h),7.65(d,1h),7.60(dd,1h),7.11(d,1h),4.08(dd,2h),2.83(t,2h),2.48(s,3h),1.77-1.71(m,2h),1.29(t,3h),0.92(t,3h)；ms:m/z＝540.1(m+1,esi+)；hrms:540.1967。
[0833]
合成化合物28
[0834][0835]
将2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(350mg，1.07mmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(293mg，1.28mmol)于nmp(6ml)中的混合物于80℃搅拌3h。将所得混合物冷却至室温且倒入水(60ml)中并用dcm(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物28，即1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)硫脲(140mg，23.57％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.53(s,1h),10.47(s,1h),10.37(s,1h),8.33(d,1h),8.10-8.01(m,2h),7.65-7.59(m,2h),7.19(d,1h),4.13(dd,2h),2.81(t,2h),2.48(s,3h),1.75-1.69(m,2h),1.33(t,3h),0.90(t,3h)；ms:m/z＝556.1(m+1,esi+)；hrms:556.1739。
[0836]
合成化合物29
[0837][0838]
步骤1：
[0839]
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，1.68mmol)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(319mg，1.85mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(154mg，168μmol)、氧杂蒽膦(xantphos)(49mg，84μmol)和cs2co3(1.10g，3.37mmol)，在80℃搅拌反应混合物1h。将所得混合物冷却至室温且倒入水(60ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，57.43％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝342.1(m+1,esi+)。步骤2：
[0840]
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，967μmol)于dcm(6ml)中的溶液中添加tfa(1.10g，9.67mmol)，在25℃搅拌反应混合物16h。在减压下蒸发混合物以得到4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(230mg，98.71％产率)。ms:m/z＝242.2(m+1,esi+)，为黄色油状物。
[0841]
步骤3：
[0842]
向4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(230mg，954μmol)和4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(411mg，1.00mmol)于mecn(10ml)中的溶液中添加k2co3(527mg，3.81mmol)，在25℃搅拌反应混合物1h。过滤混合物且在减压下蒸发滤液，通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物29，即n-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(140mg，99.2％纯度)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(s,1h),8.56(s,1h),7.96-7.94(m,2h),7.78(d,1h),7.38(dd,1h),6.73(d,1h),6.63(dd,1h),4.30-4.18(m,5h),3.74-3.70(m,2h),2.82(t,2h),2.48(s,3h),1.75-1.69(m,2h),1.34(t,3h),0.89(t,3h)；ms:m/z＝616.1(m+1,esi+)；hrms:616.1950。
[0843]
合成化合物30
[0844][0845]
步骤1：
[0846]
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，1.68mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(405mg，2.02mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(154mg，168μmol)、氧杂蒽膦(49mg，84μmol)和cs2co3(1.10g，3.37mmol)，在80℃搅拌反应混合物2h。将所得混合物冷却至室温且倒入水(60ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(390mg，62.72％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝370.2(m+1,esi+)。
[0847]
步骤2：
[0848]
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(390mg，1.06mmol)于dcm(8ml)中的溶液中添加tfa(1.20g，10.56mmol)，在25℃搅拌反应混合物16h。在减压下蒸发混合物以得到4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(270mg，94.97％产率)，为黄色油状物。ms:m/z＝270.2(m+1,esi+)。
[0849]
步骤3：
[0850]
向4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(270mg，1.00mmol)和4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(411mg，1.00mmol)于mecn(10ml)中的溶液中添加k2co3(554mg，4.01mmol)，在25℃搅拌反应混合物1h。过滤混合物且在减压下蒸发滤液，通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物30，即n-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(185mg，28.58％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.70(s,1h),7.99-7.96(m,2h),7.86-7.78(m,2h),7.36(dd,1h),7.25(d,1h),7.19(dd,1h),4.20(q,2h),3.89(d,2h),3.36(s,1h),3.06(t,2h),2.83(t,2h),2.49(s,3h),1.76-1.68(m,4h),1.44-1.32(m,5h),0.90(t,3h)；ms:m/z＝644.1(m+1,esi+)；hrms:644.2261。
[0851]
合成化合物31
[0852][0853]
步骤1：
[0854]
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，1.68mmol)和吡咯啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(408mg，2.19mmol)于甲苯(20ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(77mg，84μmol)、氧杂蒽膦(146mg，253μmol)和cs2co3(1.65g，5.05mmol)，在80℃搅拌反应混合物3h。将所得混合物冷却至室温且倒入水(60ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(531mg，88.76％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝356.1(m+1,esi+)。
[0855]
步骤2：
[0856]
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(531mg，1.49mmol)于dcm(8ml)中的溶液中添加3m hcl/ea(4ml)，在25℃搅拌反应混合物2h。在减压下蒸发混合物以得到-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(300mg，78.66％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝256.1(m+1,esi+)。
[0857]
步骤3：
[0858]
向4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(100mg，391.79μmol)和4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(161mg，392μmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tea(119mg，1.18mmol)，在25℃下搅拌反应混合物3h。将所得混合物倒入水(60ml)中并用dcm(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到n-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(130mg，52.70％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h),8.13(d,1h),7.99-7.97(m,2h),7.76(d,1h),7.36(d,1h),6.80-6.75(m,2h),4.21(q,2h),3.94-3.90(m,1h),3.54-3.46(m,2h),3.39-3.33(m,1h),3.25(dd,1h),2.83(t,2h),2.49(s,3h),2.14-2.06(m,1h),1.97-1.89(m,1h),1.78-1.69(m,2h),1.36(t,3h),0.91(t,3h)；ms:m/z＝630.1(m+1,esi+)；hrms:630.2106。
[0859]
合成化合物32
[0860][0861]
步骤1：
[0862]
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(300mg，1.01mmol)和(2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(263mg，1.31mmol)于甲苯(20ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(46mg，51μmol)、氧杂蒽膦(88mg，152μmol)和cs2co3(987mg，3.03mmol)，在80℃搅拌反应混合物3h。将所得混合物冷却至室温且倒入水(60ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(315mg，84.44％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝314.0(m-56+1,esi+)。
[0863]
步骤2：
[0864]
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，839μmol)于dcm(8ml)中的溶液中添加3m hcl/ea(4ml)，在25℃搅拌反应混合物2h。在减压下蒸发混合物以得到4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(220mg，97.36％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝270.0(m+1,esi+)。步骤3：
[0865]
向4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(220mg，817μmol)和4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(336mg，817μmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tea(248mg，2.45mmol)，在25℃搅拌反应混合物3h。将所得混合物倒入水(60ml)中并用dcm(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物32，即n-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(150mg，28.52％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h),8.40-8.36(m,2h),8.19(d,1h),8.03-7.97(m,3h),7.37(d,1h),4.44-4.37(m,1h),4.21(q,2h),3.88(t,1h),3.78-3.71(m,1h),2.83(t,2h),2.48(s,3h),2.34-2.27(m,1h),1.86-1.68(m,3h),1.34(t,3h),0.90(t,3h)；ms:m/z＝644.1(m+1,esi+)；hrms:644.1901。
[0866]
合成化合物33
[0867][0868]
步骤1：
[0869]
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，1.68mmol)和(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(438mg，2.19mmol)于甲苯(20ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(77mg，84μmol)、氧杂蒽膦(146mg，253μmol)和cs2co3(1.65g，5.05mmol)，在80℃搅拌反应混合物3h。将所得混合物冷却至室温且倒入水(60ml)中并用ea(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(522mg，83.96％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝370.1(m+1,esi+)。
[0870]
步骤2：
[0871]
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(522mg，1.41mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加3m hcl/ea(5ml)，在25℃搅拌反应混合物2h。在减压下蒸发混合物以得到4-(4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(378mg，99.34％产率)，为黄色固体。ms:m/z＝270.1(m+1,esi+)。
[0872]
步骤3：
[0873]
向4-(4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(378mg，1.40mmol)和4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯(577mg，1.40mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加tea(426mg，4.21mmol)，在25℃下搅拌反应混合物3h。将所得混合物倒入水(60ml)中并用dcm(10ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物33，即n-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(170mg，18.81％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.70(s,1h),8.37-8.31(m,2h),8.15(d,1h),7.98-7.96(m,2h),7.89(dd,1h),7.36(dd,1h),4.23-4.05(m,4h),3.77(dd,1h),2.84-2.77(m,3h),2.49(s,3h),2.41(dd,1h),1.77-1.68(m,2h),1.34(t,3h),0.91(t,3h)；ms:m/z＝644.2(m+1,esi+)；hrms:644.1899。
[0874]
合成化合物34
[0875][0876]
向化合物57，即3-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)四氢呋喃-3-甲腈(1.09g，2.58mmol)和4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(576.27mg，3.10mmol)于甲苯(20ml)中的溶液中添加tcdi(551.74mg，3.10mmol)，在105℃搅拌反应混合物22h。将反应溶液冷却至室温且在减压下浓缩，向残余物中添加dma(2ml)和etoh(20ml)。将混合物加热至70℃且添加氯化氢(2m，4ml)，随后在此温度下搅拌2小时。将所得混合物倒入水(200ml)中并用ea(50ml
×
3)萃取，通过盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥且浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物34，即4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(60mg，3.57％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(s,1h),8.39(d,1h),8.26(s,1h),8.07(dd,1h),7.63-7.61(m,2h),7.32(d,1h),4.33(d,1h),4.17(q,2h),4.00(d,1h),3.78(dd,1h),3.54(dd,1h),2.82(t,2h),2.58(t,2h),2.48(s,3h),1.76-1.71(m,2h),1.34(t,3h),0.91(t,3h)；ms:m/z＝652.4(m+1,esi+)；hrms:652.1942。
[0877]
合成化合物38
[0878][0879]
向化合物58，即1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯(140mg，309μmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(85mg，370μmol)于nmp(8ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(4ml)，在85℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(80ml)中并用dcm(20ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物38，即4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-4-氧代-2-硫代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(130mg，64.82％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.38(d,1h),8.29(d,1h),8.08(dd,1h),7.65-7.60(m,2h),7.36(d,1h),4.19(q,2h),2.95(t,2h),2.58(s,3h),2.32-2.27(m,2h),2.23-2.18(m,2h),1.81-1.72(m,4h),1.46-1.42(m,2h),1.35(t,3h),0.93(t,3h)；ms:m/z＝650.4(m+1,esi+)；hrms:650.2159。
[0880]
合成化合物47
[0881][0882]
向化合物52，即2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(540mg，1.26mmol)和化合物59，即3-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.55g，6.3mmol)于nmp(8ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(2ml)，在110℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(80ml)中并用dcm(20ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(80ml)和盐水(80ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物47，即4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(90mg，11％产率)，为淡黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(s,1h),8.30-8.25(m,2h),7.61-7.58(m,2h),7.34(d,1h),4.18(q,2h),2.83(t,2h),2.48(s,3h),1.76-1.70(m,2h),1.54(dd,6h),1.33(t,3h),0.91(t,3h)；ms:m/z＝642.4(m+1,esi+)；hrms:642.1904。
[0883]
合成化合物48
[0884][0885]
向化合物54，即1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(600mg，1.36mmol)和化合物59，即3-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.67g，6.8mmol)于nmp(8ml)中的溶液中添加乙酸异丙酯(2ml)，在110℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物倒入水(80ml)中并用dcm(20ml
×
3)萃取，合并的有机层用水(80ml)和盐水(80ml)洗涤，随后经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物48，即4-(5-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(120mg，13.5％产率)，为淡黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.68(s,1h),8.26-8.20(m,2h),7.63-7.61(m,2h),7.37(dd,1h),4.19(q,2h),2.82(t,2h),2.68-2.62(m,1h),2.58-2.52(m,2h),2.49-2.44(m,4h),2.02-1.95(m,1h),1.78-1.69(m,2h),1.60-1.56(m,1h),1.35(t,3h),0.91(t,3h)；ms:m/z＝654.4(m+1,esi+)；hrms:654.1901。
[0886]
合成化合物49
[0887][0888]
向化合物57，即3-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)四氢呋喃-3-甲腈(900mg，2.13mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加化合物59，即3-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.57g，6.39mmol)，在70℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，将残余物溶解于etoh(50ml)和dma(5ml)中，随后向以上溶液中添加2n hcl(5ml)。在70℃搅拌所得混合物2h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，将残余物倒入水(80ml)中，用ea(30ml
×
3)萃取，通过盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥且浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物49，即4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(135mg，9.46％产率)，为淡黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.62(s,1h),8.29-8.20(m,2h),7.72-7.67(m,2h),7.32(d,1h),4.40(dd,1h),4.18(q,2h),4.03-3.96(m,1h),3.80(q,1h),3.61-3.51(m,1h),2.83(t,2h),2.72-2.52(m,2h),2.48(s,3h),1.78-1.69(m,2h),1.34(t,3h),0.92(t,3h)；ms:m/z＝670.4(m+1,esi+)；hrms:670.1849。
[0889]
合成化合物50
[0890][0891]
步骤1：
[0892]
向2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮(1g，3.05mmol)和环戊酮(514mg，6.11mmol)于二噁烷(30ml)中的溶液中添加tmscn(454mg，4.58mmol)和zncl2(83mg，610.91μmol)，在50℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温且倒入水(80ml)中，用ea(30ml
×
3)萃取，通过盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥且
浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环戊烷-1-甲腈(1.15g，89.53％产率)。ms:m/z＝421.3(m+1,esi+)，为黄色固体。
[0893]
步骤2：
[0894]
向1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)氨基)环戊烷-1-甲腈(1g，2.38mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加化合物59，即3-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.76g，7.13mmol)，在70℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，将残余物溶解于etoh(50ml)和dma(5ml)中，随后向以上溶液中添加2n hcl(5ml)。在70℃搅拌所得混合物2h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，将残余物倒入水(80ml)中，用ea(30ml
×
3)萃取，通过盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥且浓缩。通过制备型hplc纯化残余物以得到化合物50，即4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-4-氧代-2-硫代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(126mg，7.94％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(s,1h),8.26(s,2h),7.65(s,2h),7.32(d,1h),4.18(q,2h),2.82(t,2h),2.48(s,3h),2.32-2.20(m,4h),1.76-1.71(m,4h),1.50-1.43(m,2h),1.34(t,3h),0.92(t,3h)；ms:m/z＝668.5(m+1,esi+)；hrms:668.2057。
[0895]
实施例3-人pde-5a1抑制分析
[0896]
此实施例说明了通过本公开的示例性化合物(例如，如本文中所描述)对人pde-5a1的体外抑制。
[0897]
材料
[0898]
将柠檬酸西地那非(sildenafil citrate)(目录号lkt-s3313，axxora，san diego，ca)、盐酸伐地那非三水合物(vardenafil hydrochloride trihydrate)(目录号sml2103，sigma-aldrich，st.louis，mo)、pde分析缓冲液(目录号60393，bps bioscience，san diego，ca)、pde结合剂(目录号60390，bps bioscience，san diego，ca)和pde结合剂稀释剂(cgmp，目录号60392，bps bioscience，san diego，ca)用于分析。由ildong pharmaceuticals co.,ltd供应测试化合物。
[0899]
实验方案
[0900]
用于此实验中的酶和基质概述于表2中。
[0901][0902]
首先在100％ dmso中对化合物进行连续稀释，最高浓度为1mm和0.1mm。然后将每个中间化合物稀释物(在100％ dmso中)直接10倍稀释至10％ dmso的分析缓冲液中，并将5μl稀释物添加至50μl反应物中，使得在所有反应中dmso的最终浓度为1％。
[0903]
酶反应在含有pde分析缓冲液、100nm fam-cgmp、pde酶(表2)和测试化合物的50μl混合物中于室温进行60分钟。
[0904]
在酶反应之后，将100μl的结合溶液(用结合剂稀释剂对结合剂进行1:100稀释)添加至每个反应中，并使反应在室温进行60分钟。
[0905]
使用tecan infinite m1000酶标仪在485nm的激发和528nm的发射下测量荧光强度。
[0906]
数据分析
[0907]
将pde活性分析在每个浓度下重复进行两次。使用tecan magellan6软件将荧光强度转化成荧光偏振。每个数据集中不存在化合物的情况下的荧光偏振(fp
t
)被定义为100％活性。在不存在pde和化合物的情况下，每个数据集中的荧光偏振值(fpb)被定义为0％活性。根据方程式1计算化合物存在下的活性百分比：
[0908][0909]
其中，fp＝化合物的存在下的荧光偏振。
[0910]
随后使用通过方程式2产生的s形剂量-反应曲线的非线性回归分析绘制与一系列化合物浓度相对的活性％值：
[0911][0912]
其中y＝活性百分比，b＝最小活性百分比，t＝最大活性百分比，x＝化合物的对数，且希尔斜率(hill slope)＝斜率因子或希尔系数。通过引起半最大活性百分比的浓度测定ic
50
值。
[0913]
结果
[0914]
结果列于表3中，其中ic
50
值显示为范围。
fret b/g基质)、溶液b和溶液c。
[0923]
雄激素受体(ar)-拮抗剂筛选，通过r1881活化
[0924]
将ar-uas-bla griptite
tm 293细胞解冻并重新悬浮于分析培养基(无酚红dmem、2％经cd处理的fbs、0.1mm neaa、1mm丙酮酸钠、100u/ml/100μg/ml pen/strep)中直至312,500个细胞/ml的浓度。将乙酸环丙孕酮(对照拮抗剂起始浓度，3,160nm)或化合物的4μl的10
×
连续稀释液添加至聚d-赖氨酸分析板的适当孔中。将32μl细胞悬浮液添加至孔中，并在37℃/5％ co2在湿润培育箱中用化合物和对照拮抗剂滴定以进行30分钟的预培育。将4μl的预定ec80浓度的10
×
对照激动剂r1881添加至含有对照拮抗剂或化合物的孔中。将板在湿润培育箱中于37℃/5％ co2培育16至24小时。向每个孔中添加8μl的1μm基质负载溶液并将板在室温下培育2小时。所述板在荧光盘读取器(tecan safire2)上进行读取。
[0925]
结果
[0926]
结果列于表4中，其中ic
50
值显示为范围。
[0927]
[0928][0929]
实施例5-雄激素受体(ar)放射性配体结合分析
[0930]
此实施例也说明了由本公开的示例性化合物(例如，如本文中所描述)展现的对雄激素受体(ar)的体外拮抗活性，并说明了示例性化合物的结合亲和力。
[0931]
程序
[0932]
此研究中所采用的方法改编自以下文献步骤。
[0933]
将从人lncap细胞获得的人雄激素受体用于改良的hepes缓冲液，ph 7.4。将70μg(如有必要，进行调整)等分试样与0.5nm[3h]甲雌三烯醇酮在4℃培育20小时。在1μm睾固酮的存在下估计非特异性结合。过滤并洗涤受体，随后对过滤器进行计数以测定[3h]甲雌三烯醇酮特异性结合(历史值：kd＝0.71nm：特异性结合＝75％；bmax＝0.25pmole/mg蛋白)。(参见例如traish,a.m et al.,binding of 7a,17a-dimethyl-19-nortestosterone(mibolerone)to androgen and progesterone receptors in human and animal tissues.endocrinology.118(4):1327-1333,1986)。
[0934]
在10μm下筛选化合物。
[0935]
在存在的情况下，通过非线性最小平方回归分析使用mathiqtm(id business solutions ltd.,uk)测定ic
50
值。
[0936]
结果
[0937]
结果列于表6中，其中以下值以范围表示：ic
50
(nm)浓度范围：(a)是指ic
50
≤50nm；(b)是指50nm《ic
50
≤200；以及(c)是指ic
50
》200nm。
[0938][0939][0940]
如通过此实施例所说明的，本公开的示例性化合物展现出了强效ar抑制活性和结合亲和力。
[0941]
6.等效物和通过引用并入
[0942]
尽管已参考优选实施方案和多种替代实施方案具体展示和描述本发明，但相关领域的技术人员将理解可对其中的形式和细节作出多种变化而不不偏离本发明的精神和范
围。
[0943]
本说明书正文中引用的所有参考文献、授权专利和专利申请出于所有目的在此将其全部内容通过引用并入本文。

技术特征：
1.式(i)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：l为连接部分；r1和r2独立地选自-h、任选地经取代的(c
1-c6)烷基、任选地经取代的(c
3-c6)环烷基、任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基、和任选地经取代的(c
2-c4)烯基；每个r
13
选自-h、任选地经取代的(c
1-c6)烷基、和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；每个r
14
独立地选自-h、-cn、-oh、-nh2、-no2、卤素、任选地经取代的(c
1-c5)烷基、任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基、任选地经取代的(c
1-c5)烷氧基、任选地经取代的(c
3-c6)环烷基、和任选地经取代的(c
2-c4)烯基；x1为n或cr
14
；x2和x3独立地选自n和cr
13
；y1和y2独立地选自n和c，其中y1和y2中的一个为n；m为0至2；且n为1至4。2.如权利要求1所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-l-为-a-b-，其中：-a-选自共价键、任选地经取代的(c
6-c
12
)芳基或(c
3-c
12
)杂芳基、任选地经取代的-(c
3-c
12
)杂芳基-(c
1-c5)亚烷基-、任选地经取代的3元至6元杂环、-nhc(o)r
5-、且-b-选自共价键、任选地经取代的3元至6元杂环、-nhc(o)r
5-、-o-、-s-、-nr
11-、其中：r
11
为h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基；r5选自-oh、-(c
1-c5)烷基、-(c
1-c5)卤烷基和任选地经取代的(c
1-c5)亚烷基；r6和r7各自独立地为-h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基；或r6和r7与其所附接的氮原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元杂环；
z1选自o和s；且-a-和-b-中的至少一个不为共价键。3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(iia)的化合物或式(iib)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；且-b-选自共价键和任选地经取代的3元至6元杂环。4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是式(iiia)的化合物或式(iiib)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：r8和r9独立地选自-h和任选地经取代的(c
1-c3)烷基，或r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环；且z1为o或s。5.如权利要求4所述的化合物，其中b为共价键且所述化合物是式(iva)的化合物或式(ivb)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。6.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是式(va)的化合物或式(vb)的化合物：
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中p和q独立地为1或2。7.如权利要求3所述的化合物，其中r6和r7各自为-h且所述化合物是式(via)的化合物或式(vib)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。8.如权利要求7所述的化合物，其中-b-为键，且所述化合物是式(viia)的化合物或式(viib)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。9.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(viiia)的化合物或式(viiib)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c5)烷氧基。10.如权利要求9所述的化合物，其中-a-为共价键且所述化合物是式(ixa)的化合物或式(ixb)的化合物：
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。11.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(xa)的化合物或式(xb)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；r
12
为-h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基；且-b-为-o-、-s-、-nh-、-so
2-或-nhso
2-。12.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(xia)的化合物或式(xib)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：r3选自-h和任选地经取代的(c
1-c6)烷氧基；且-b-选自-o-、-s-、-so
2-和-nhso
2-。13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：r1为任选地经取代的(c
1-c6)烷基；r2为任选地经取代的(c
1-c6)烷基；每个r
13
和r3为h或任选地经取代的(c
1-c3)烷氧基；且每个r
14
和r4选自任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基、卤素和h。14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体
异构体，或其药学上可接受的盐，其中：x1、x2和x3各自为ch；x1为n，且x2和x3各自为ch；x2为n，且x1和x3各自为ch；或x3为n，且x1和x2各自为ch。15.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是式(ivc)的化合物或式(ivd)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐；其中r
14
为-h或卤素。16.如权利要求15所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9各自独立地为h或任选地经取代的(c
1-c3)烷基。17.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物选自或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。18.如权利要求15所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中为19.如权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。20.如权利要求15所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环，所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基、和任选地经取代的四氢呋喃。21.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。22.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是式(ivc)的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：x1为ch或n；r
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为-h或卤素；且r8和r9各自独立地为h或(c
1-c3)烷基(例如，r8和r9各自为-ch3)，或r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至5元碳环或任选地经取代的4元杂环或5元杂环(例如，环戊烷环丁烷、环戊烷、氧杂环丁烷或四氢呋喃)。23.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。24.如权利要求5所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：x2为n且x3为ch，或x2为ch且x3为n；r1为-ch3；
r1为正丙基；r1为乙氧基；且r8和r9各自为任选地经取代的(c
1-c3)烷基，或r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环，所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基、和任选地经取代的四氢呋喃。25.如权利要求24所述的化合物，其中所述化合物选自：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。26.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是式(vc)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中：r8和r9各自为任选地经取代的(c
1-c3)烷基，或r8和r9与其所附接的碳原子一起环状连接，以提供任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环，所述任选地经取代的3元至6元碳环或任选地经取代的3元至6元杂环选自任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基和任选地经取代的四氢呋喃。27.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。28.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物是式(viic)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。29.如权利要求28所述的化合物，其中所述化合物选自：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。30.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是式(viiic)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求30所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-a-为其中：r
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选自-h、-oh、任选地经取代的(c
1-c3)烷基和任选地经取代的(c
1-c5)卤烷基；且r、s和t独立地为0或1。32.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物选自：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。33.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(ixc)的化合物或式(ixd)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。34.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。35.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是式(viiid)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。36.如权利要求35所述的化合物，其中所述化合物为或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。37.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是式(xic)的化合物：
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。38.如权利要求37所述的化合物，其中所述化合物选自：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。39.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是式(xc)的化合物：或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中-b-选自-nh-、-o-、-s-和-so
2-。40.如权利要求39所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐。41.一种药物组合物，其包含：如权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体，或其药学上可接受的盐；和至少一种药学上可接受的赋形剂。42.一种调节雄激素受体和/或抑制pde-5的方法，所述方法包括使包含所述雄激素受体和/或所述pde-5的生物体系与有效量的如权利要求1至40中任一项所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐或如权利要求41所述的药物组合物接触。43.如权利要求42所述的方法，其中所述生物体系包含于体外样本中。44.如权利要求42所述的方法，其中所述方法包括抑制雄激素受体。45.如权利要求42或44所述的方法，其中所述方法包括抑制pde-5。

技术总结
本公开提供了雄激素受体(AR)和磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂化合物和包含所述化合物的组合物。所述化合物可提供用于抑制AR和抑制PDE-5的双重功能。本公开还提供了使用所述化合物和组合物来抑制生物体系或样本中的AR和PDE-5的方法。还提供了制备所述化合物和组合物以及所述化合物的合成前体的方法。物以及所述化合物的合成前体的方法。


技术研发人员：李润锡 金庆宣 金正雅 文安那 宋东根 郑周英 潘埈秀 李首真
受保护的技术使用者：日东制药株式会社
技术研发日：2021.12.10
技术公布日：2023/10/8