一种4-芳基-2-吡啶酮类化合物及其制备方法

1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种4-芳基-2-吡啶酮类化合物及其制备方法。


背景技术：

2.近几年，以2-吡啶酮为基础的4-芳基-2-吡啶酮骨架备受关注，对其多方面的药物活性进行了深入的研究，发现4-芳基-2-吡啶酮这类骨架表现出多种生物活性(amer m.m.k.；aziz m.a.；shehab w.s.；abdellattifm.h.；mouneir s.m.；recent advances in chemistry and pharmacological aspects of 2-pyridone scaffolds.j.saudi chem.soc.2021,25,101259
–
101305.)。
3.目前，4-芳基-2-吡啶酮类化合物的合成方法有许多，但是从简单的原料出发，高效制备含氮杂环类化合物的方法却鲜有报道。对于4-芳基-2-吡啶酮衍生物的合成，主要有以下四种策略：1)芳基甲醛、α取代的乙腈和α取代的乙酰胺分子间缩合策略(helal,m.h.；el-awdan,s.a.；salem,m.a.；abd-elaziz,t.a.；moahamed,y.a.；el-sherif,a.a.；mohamed,g.a.m.synthesis,biological evaluation and molecular modeling of novel series of pyridine derivatives as anticancer,anti-inflammatory and analgesic agents,spectrochim.acta part a.mol.biomol.spectrosc.2015,135,764
–
773.)；2)芳基甲醛、甲基酮、α取代的乙酸乙酯和乙酸铵缩合策略(keshavarz,n.；behbahani,f.k.synthesis of 4-aryl-6-phenyl-3-cyano-2-pyridones using l-proline as an organocatalyst.chem.africa 2018,1,113
–
117.)；3)钯催化肉桂酰胺与联烯基锡化合物偶联反应策略(cherry,k.；abarbri,m.；parrain,j.-l.；duch
ê
ne,a.regio-and selective synthesis of 4,6-disubstituted-2-pyridones.tetrahedron lett.2003,44,5791
–
5794.)；4)4位i、br或otf取代的2-吡啶酮衍生物与芳基硼酸suzuki偶联策略(wysocki,j.；schlepphorst,c.；glorius,f.asymmetric homogeneous hydrogenation of 2-pyridones.synlett.2015,26,1557
–
1562.)。这些方法在一定程度上为4-芳基2-吡啶酮的合成提供了重要的策略，但是受底物的限制较大。特别是一些特殊官能团的引入，存在一定的局限性，且难以进行区域选择性调控，从而导致反应效率不高，对这类化合物数据库的补充十分不利，以及对其深入活性研究带来了很多的阻力。
4.如何利用简单易得的原料高效合成4-芳基-2-吡啶酮类化合物是目前亟需解决的问题。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种4-芳基-2-吡啶酮类化合物及其制备方法，所述制备方法具有良好的官能团容忍性和底物普适性，可克级规模生产，无需额外添加配体，具有极好的化学选择性，可以解决现有4-芳基-2-吡啶酮类化合物合成中存在的问题。
6.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
7.本发明的一方面，提供一种4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，所述制备方法是将式(1)所示化合物、式(2)所示化合物、氧化剂、碱、钯催化剂、降冰片烯的衍生物和有机溶剂接触使反应，得到式(3)所示化合物，即为所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物；
[0008][0009]
其中：r1选自苄基、c
1-c6烷氧基取代的苄基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基取代的c
1-c6烷基、卤素取代的c
1-c6烷基、-ch2r
10
or
11
、-ch2ch2ch2co2r
12
、c
2-c6酯基取代的c
1-c6烷基、c
2-c6酯基取代的c
2-c6烯基中的一种；
[0010]
r2选自c
1-c6烷基、卤素、苯基羟基c
1-c6烷基中的一种；
[0011]
r3选自氢、卤素中的一种；
[0012]
r4、r8各自独立地选自c
2-c6酯基、c
2-c6烷酰基、羧基、硝基、c
1-c6烷基砜基、c
1-c6烷基磷酸酯基、co2r
13
、氢、c
1-c6烷基、卤素中的一种；
[0013]
r5、r6、r7各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷氧基、c
2-c6酯基中的一种；
[0014]
r9选自氢、氘中的一种；
[0015]r10
为苄基、c
1-c6烷基中的一种；
[0016]r11
为芳基或杂环基、c
1-c
20
烷基、c
1-c
20
烷酰氧基中的一种；
[0017]r12
为c
1-c
20
烷基、c
1-c
20
烷酰基、芳酰基中的一种；
[0018]r13
为c
1-c6烷基取代的环己基、c
1-c
20
烷基中的一种；
[0019]
或者r1、r2、与r1键接的氮原子、与r2键接的碳原子结合在一起形成杂环；
[0020]
或者r7、r8、与r7、r8键接的两个相邻碳原子结合在一起形成芳环。
[0021]
作为本发明的具体实施方式，所述r1选自苄基、c
1-c3烷氧基取代的苄基、c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基取代的c
1-c3烷基、氟取代的c
1-c3烷基、ch2r
10
or
11
、ch2ch2ch2co2r
12
、c
2-c4酯基取代的c
1-c3烷基、c
2-c4酯基取代的c
2-c4烯基中的一种；
[0022]
r2选自c
1-c3烷基、氟、氯、溴、苯基羟基c
1-c3烷基中的一种；
[0023]
r3选自氢、氟、氯、溴中的一种；
[0024]
r4、r8各自独立地选自c
2-c4酯基、c
2-c4烷酰基、羧基、硝基、c
1-c3烷基砜基、c
1-c4烷基磷酸酯基、co2r
13
、氢、c
1-c3烷基、氟、氯、溴中的一种；
[0025]
r5、r7各自独立地选自氢、c
1-c3烷基、氟、氯、溴、氢、c
1-c3烷氧基、c
2-c4酯基中的一种；
[0026]
r6选自氢、c
1-c3烷氧基、氟、氯、溴中的一种；
[0027]
r9为氢；
[0028]r10
为苄基、c
1-c3烷基中的一种；
[0029]r11
为c
1-c3烷基取代的吡啶基、金刚烷基c
1-c3烷酰氧基中的一种；
[0030]r12
为c
1-c3烷基取代的环己基、c
1-c3烷酰基c
1-c3烷基取代的环戊二烯并菲基中的一种；
[0031]r13
为c
1-c3烷基取代的环己基、c
1-c
10
烷基取代的环戊二烯并菲基中的一种；
[0032]
或者r1、r2、与r1键接的氮原子、与r2键接的碳原子结合在一起形成c4杂环；
[0033]
或者r7、r8、与r7、r8键接的两个相邻碳原子结合在一起形成c6芳环。
[0034]
作为本发明的具体实施方式，所述式(1)所示化合物选自1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮、1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1h)-酮、1-苄基-6-氟吡啶-2(1h)-酮、1,6-二甲基吡啶-2(1h)-酮、6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1h)-酮、1-苄基-6-氯吡啶-2(1h)-酮、2,3-二氢吲哚嗪-5(1h)-酮、1-苄基-3-氟-6-甲基吡啶-2(1h)-酮、1-(乙氧基甲基)-6-甲基吡啶-2(1h)-酮、1-苄基-6-(2-羟基-2-苯乙基)吡啶-2(1h)-酮、6-甲基-1-(4-(((6-甲基吡啶-2-基)氧)甲基)苄基)吡啶-2(1h)-酮、4-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁基2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酸盐、(1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基环己基-4-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酸酯、(3s,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-乙酰基-10,13-二甲基l-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十氢菲-1h-环戊二烯并菲-3-基-4-(6-甲基-2-吡啶酮-1(2h)-基)丁酸甲酯、4-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酸甲酯、(e)-3-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙烯酸甲酯中的一种；
[0035]
作为本发明的具体实施方式，所述式(2)所示化合物选自2-溴苯甲酸甲酯、2-溴-n，n-二甲基苯甲酰胺、2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-苯甲酸叔丁酯、2-溴-苯甲酸、2-溴硝基苯、2-甲砜基溴苯、(2-溴苯基)膦酸二乙酯、2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯、2-溴-6-氯苯甲酸甲酯、2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-5-氯苯甲酸甲酯、2-溴-5-氟苯甲酸甲酯、2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-4-氟苯甲酸甲酯、2,5-二溴对苯二甲酸二乙酯、2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯、2-溴-3-氟苯甲酸甲酯、2-溴-3-氯苯甲酸甲酯、2-溴萘甲酸甲酯、(1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基环己基-2-溴苯甲酸酯、(5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-二甲基-17-((r)-6-甲基庚烷-2-基)六氢-1h-环戊二烯-3-基2-溴苯甲酸酯、2-溴-4-氟-n，n-二甲基苯甲酰胺、2-溴-5-氯-n，n-二甲基苯甲酰胺、2-溴-5-甲氧基-n，n-二甲基苯甲酰胺中的一种。
[0036]
作为本发明的具体实施方式，所述碱为醋酸铜、醋酸银、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铯、甲酸钠中的至少一种。
[0037]
作为本发明的具体实施方式，所述氧化剂为空气、氧气、碳酸银、醋酸银、硝酸银、过硫酸钾、醋酸铜、硫酸铜、苯醌、ddq(2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌)中的一种。
[0038]
作为本发明的具体实施方式，所述钯催化剂为新戊酸钯、溴化钯、氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、二(三苯基膦)氯化钯、四(三苯基膦)钯中的至少一种。
[0039]
作为本发明的具体实施方式，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、氯苯、三氟甲苯、甲苯、邻二甲苯中的至少一种。
[0040]
作为本发明的具体实施方式，降冰片烯的衍生物为消旋体或单一构型的光学异构体，优选以下任意一种：
[0041][0042]
其中：r选自烷基、芳基、杂环芳基、甲氧基、氢、酯基、羟基、氰基、硝基中的一种。
[0043]
作为本发明的具体实施方式，所述式(1)所示化合物、式(2)所示化合物、碱、钯催化剂、降冰片烯的衍生物和有机溶剂的摩尔体积比为0.1～0.15mmol:0.15～0.225mmol:0.2～0.3mmol:0.01～0.015mmol:0.05～0.075mmol:0.5～0.75ml；优选为0.1mmol:0.15mmol:0.2mmol:0.01mmol:0.05mmol:0.5ml。
[0044]
作为本发明的具体实施方式，所述反应的温度为90～140℃，优选为110～120℃，更优选为120℃；所述反应的时间为10～30h，优选为10～30h；更优选为24h。
[0045]
作为本发明的具体实施方式，还包括将反应产物进行后处理；优选地，所述后处理包括依次进行地过滤、洗涤、减压除去溶剂以及柱层析分离纯化。本发明对后处理的具体方法不进行限定，本领域技术人员熟知的方法即可。
[0046]
本发明的另一方面，提供前述方法制备得到的4-芳基-2-吡啶酮类化合物。所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物用于药物合成及天然产物合成领域，具体为用于制备抗炎药物。
[0047]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0048]
本发明提供的制备方法，1)大部分原料可用商品化试剂，无需特殊处理，原料易得，价格低廉，制备方法简单，方便工业化生产；2)反应条件具有良好的官能团容忍性和底物普适性，可克级规模生产；3)高效且多样化，一步反应构建4-芳基-2-吡啶酮结构，具有极高的步骤经济性；4)无需额外添加配体，具有极好的化学选择性，且可以很容易获得氘代标记产物，有望在相关的药物化学和天然产物合成中得到应用。
具体实施方式
[0049]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0050]
实施例1
[0051]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0052][0053]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色固体，80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.88(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.55(td,j＝7.5,1.4hz,1h),7.46(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.33(dd,j＝12.4,7.3hz,3h),7.28
–
7.25(m,1h),7.20(d,j＝7.5hz,2h),6.49(s,1h),6.01(s,1h),5.39(s,2h),3.76(s,3h),2.29(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ168.02,163.93,153.01,145.37,139.90,136.56,131.94,130.37,129.94,129.71,128.95,128.63,127.50,126.61,116.23,108.88,52.30,47.24,20.77。
[0054]
实施例2
[0055]
2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0056][0057]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，53％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.54(td,j＝7.5,1.4hz,1h),7.44(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.33(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.16(d,j＝8.6hz,2h),6.85(d,j＝8.7hz,2h),6.48(s,1h),5.98(s,1h),5.30(s,2h),3.77(s,3h),3.74(s,3h),2.30(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ.168.01,158.96,152.80,145.37,139.88,131.89,130.30,129.88,129.67,128.62,128.57,128.07,116.19,114.26,108.70,55.39,52.29,46.68,20.76。
[0058]
实施例3
[0059]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[0060][0061]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黑色油状，84％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.45
–
7.35(m,4h),7.33
–
7.27(m,2h),7.26
–
7.21(m,1h),7.17
–
7.13(m,2h),6.57(s,1h),6.21(s,1h),5.35(s,2h),2.95(s,3h),2.68(s,3h),2.27(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3):δ170.60,163.82,151.32,146.17,136.35,135.85,135.49,129.59,129.29,128.90,128.76,127.49,127.38,126.49,116.08,108.14,47.16,38.55,34.86,20.74。
[0062]
实施例4
[0063]
2-(1-苄基-6-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0064][0065]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-氟吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，75％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.56(td,j＝7.5,1.4hz,1h),7.50
–
7.41(m,3h),7.37
–
7.29(m,4h),6.37(d,j＝1.7hz,1h),5.83(dd,j＝6.0,1.7hz,1h),5.29(d,j＝3.5hz,2h),3.77(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3):δ167.51,161.44(d,j＝4.5hz),155.44(d,j＝267.5hz),154.21(d,j＝12.9hz),139.46(d,j＝3.3hz),135.89,132.13,130.56,129.61,129.56,128.95(d,j＝18.7hz),128.37,128.16,114.28(d,j＝4.4hz),89.82(d,j＝21.9hz),52.42,44.88(d,j＝5.1hz).
19
fnmr(600mhz,cdcl3):-93.85。
[0066]
实施例5
[0067]
2-(1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-n，n-二甲基苯甲酰胺
[0068][0069]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1,6-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，59％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.49
–
7.40(m,2h),7.39
–
7.31(m,2h),6.47(d,j＝2.0hz,1h),6.21(dd,j＝2.1,1.0hz,1h),3.54(s,3h),2.97(s,3h),2.68(s,3h),2.36(s,3h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ170.63,163.81,150.91,145.95,136.02,135.53,129.52,129.15,128.88,127.31,115.62,107.66,38.57,34.89,31.19,21.15。
[0070]
实施例6
[0071]
2-(1-三氟乙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0072][0073]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，50％)。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.90(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.55(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.47(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.31(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),6.42(d,j＝1.9hz,1h),6.06
–
5.98(m,1h),4.80(s,2h),3.75(s,3h),2.42(s,3h).
13
cnmr(150mhz,cdcl3):δ.167.73,163.29,153.77,144.21,139.61,132.09,130.50,129.70,129.59,128.87,123.89(q,j＝280.9hz),116.38,109.47,52.31,44.35(q,j＝35.2hz),20.69(q,j＝2.2hz).
19
f nmr(565mhz,cdcl3)δ-67.95。
[0074]
实施例7
[0075]
2-(1-苄基-6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0076][0077]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-氯吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，70％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.57(td,j＝7.6,1.5hz,1h),7.49(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.40
–
7.27(m,6h),6.50(s,1h),6.27(s,1h),5.51(s,2h),3.78(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ.167.41,163.01,153.03,138.90,136.83,136.03,132.13,130.58,129.60,129.51,129.02,128.70,127.71,127.54,117.07,108.86,52.35,49.06。
[0078]
实施例8
[0079]
2-(5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚啶-7-基)苯甲酸甲酯
[0080][0081]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入2,3-二氢吲哚嗪-5(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黑色油状，84％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ7.87(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.54(td,j＝7.5,1.4hz,1h),7.45(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.30(dd,j＝7.7,1.3hz,1h),6.34(d,j＝1.6hz,1h),6.09(d,j＝1.8hz,1h),4.19(t,j＝7.3hz,2h),3.77(s,3h),3.11(t,j＝7.8hz,2h),2.31
–
2.20(m,2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3):δ.167.96,162.12,154.15,149.49,140.43,131.84,130.22,129.82,128.46,115.88,103.04,52.34,48.69,31.83,21.45。
[0082]
实施例9
[0083]
2-(1-苄基-3-氟-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0084][0085]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-3-氟-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(无色固体，62％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ7.93(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),7.52(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.42(td,j＝7.7,1.3hz,1h),7.27(dd,j＝11.2,7.5hz,3h),7.22
–
7.19(m,1h),7.15(d,j＝7.6hz,2h),5.87(d,j＝6.0hz,1h),5.33(s,2h),3.72(s,3h),2.21(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3):δ166.03,156.12(d,j＝25.4hz),145.55(d,j＝243.7hz),139.10(d,j＝5.8hz),134.95,132.92,131.03,129.48,129.12,129.01,127.88,127.86,126.56,125.66,105.60,51.26,46.75,19.16.
19
f nmr(565mhz,cdcl3)δ-137.58。
[0086]
实施例10
[0087]
2-(1-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[0088][0089]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-(乙氧基甲基)-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，41％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47
–
7.41(m,2h),7.37(td,j＝6.2,3.3hz,2h),6.44(d,j＝1.9hz,1h),6.17(dd,j＝2.0,1.0hz,1h),5.55(s,2h),3.66(q,j＝7.0hz,2h),2.97(s,3h),2.68(s,3h),2.46(s,3h),1.20(t,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.55,164.13,151.97,146.25,135.81,135.51,129.57,129.34,128.75,127.41,116.30,108.15,72.31,65.14,38.55,34.88,19.68,15.25。
[0090]
实施例11
[0091]
4,5-二甲氧基-2-(5-氧代-1,2,3,5-四氢吲哚嗪-7-基)苯甲酸甲酯
[0092][0093]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入2,3-二氢吲哚嗪-5(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黑色油状，87％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(s,1h),6.75(s,1h),6.34(d,j＝1.6hz,1h),6.08(d,j＝1.5hz,1h),4.23
–
4.16(m,2h),3.96(s,3h),3.92(s,3h),3.75(s,3h),3.12(t,j＝7.7hz,2h),2.32
–
2.19(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.05,162.05,154.41,151.46,149.05,148.36,134.84,121.09,115.65,112.89,112.50,103.40,56.12,56.09,52.00,48.51,31.65,21.34。
[0094]
实施例12
[0095]
2-(1-苄基-6-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0096][0097]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-(2-羟基-2-苯乙基)吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(白色固体，40％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(dd,j＝7.9,1.4hz,1h),7.58(td,j＝7.5,1.4hz,1h),7.49(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.33(ddt,j＝15.6,9.1,2.5hz,7h),7.18
–
7.07(m,3h),6.58(d,j＝1.9hz,1h),6.15(d,j＝2.0hz,1h),5.50
–
5.29(m,2h),4.81(dd,j＝8.7,3.8hz,1h),3.80(s,3h),2.99
–
2.84(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3):δ167.97,164.03,152.55,144.98,142.96,140.15,136.87,132.26,130.64,129.87,129.03,128.87,128.77,128.23,127.52,126.48,125.62,116.94,110.66,73.18,52.53,46.75,43.17。
[0098]
实施例13
[0099]
2-(6-甲基吡啶-2-氧基)甲基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0100][0101]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入6-甲基-1-(4-(((6-甲基吡啶-2-基)氧)甲基)苄基)吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.25ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于140℃下加热搅拌反应36h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黑色油状，51％)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.89(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.55(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.48
–
7.42(m,4h),7.35(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),7.21(d,j＝7.9hz,2h),6.72(d,j＝7.2hz,1h),6.57(d,j＝8.2hz,1h),6.50(d,j＝2.0hz,1h),6.00(s,1h),5.39(s,2h),5.34(s,2h),3.76(s,3h),2.45(s,3h),2.30(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ168.03,163.87,163.22,156.37,152.94,145.33,140.05,138.99,137.18,136.24,131.88,130.39,130.17,129.73,128.76,128.60,126.82,116.41,116.07,108.74,107.77,67.16,52.24,47.10,29.85,20.77。
[0102]
实施例14
[0103]
2-(1-(4-(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酰氧基)丁基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0104][0105]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入4-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁基2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酸盐(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，61％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ7.44
–
7.40(m,2h),7.36
–
7.34(m,hz,2h),6.46(s,1h),6.19(s,1h),4.09(t,j＝6.2hz,2h),4.05(t,j＝7.3hz,2h),2.96(s,3h),2.67(s,3h),2.38(s,3h),2.05(s,2h),1.81
–
1.72(m,4.6hz,4h),1.71
–
1.65(m,4h),1.62-1.59(m,11h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3):δ171.91,170.63,163.47,150.99,145.20,135.91,135.51,129.56,129.21,128.87,127.34,
116.20,108.16,63.43,49.04,44.22,42.51,38.60,36.81,34.89,32.86,28.69,26.45,25.32,20.54。
[0106]
实施例15
[0107]
2-(1-(4-(((1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-4-氧代丁基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0108][0109]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入(1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基环己基-4-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酸酯(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(无色油状，64％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ7.45
–
7.41(m,2h),7.39
–
7.33(m,2h),6.55(s,1h),6.25(s,1h),4.70(td,j＝10.9,4.4hz,1h),4.09(tt,j＝13.2,5.6hz,2h),2.97(s,3h),2.69(s,3h),2.47
–
2.41(m,5h),2.02(p,j＝7.3hz,2h),1.99
–
1.95(m,1h),1.84(tt,j＝7.2,3.6hz,1h),1.68(dq,j＝10.2,3.0hz,2h),1.51-1.44(m,1h),1.08
–
1.01(m,1h),0.97(td,j＝12.1,10.9hz,1h),0.90
–
0.87(m,7h),0.75(d,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3):δ172.70,170.63,163.68,151.40,145.76,135.85,135.56,129.60,129.29,128.95,127.38,116.07,74.65,47.08,44.13,41.08,38.68,34.95,34.32,31.67,31.52,26.44,23.60,23.53,22.13,20.88,20.55,16.46。
[0110]
实施例16
[0111]
甲基2-(1-(4-(((3s,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-乙酰基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十氢菲-1h-环戊二烯并菲-3-基)氧)-4-丁酰氧基)-6-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸酯
[0112][0113]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入(3s,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-乙酰基-10,13-二甲基l-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十氢菲-1h-环戊二烯并菲-3-基-4-(6-甲基-2-吡啶酮-1(2h)-基)丁酸甲酯(0.1mmol，
1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，64％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(d,j＝6.4hz,1h),7.55
–
7.51(m,1h),7.46
–
7.43(m,1h),7.30(d,j＝7.7hz,1h),6.39(s,1h),5.98(s,1h),5.39
–
5.36(m,1h),4.64(ddq,j＝11.3,8.1,4.1hz,1h),4.11
–
4.07(m,2h),3.76(s,3h),2.54(d,j＝9.1hz,1h),2.47
–
2.44(m,5h),2.33(d,j＝7.9hz,2h),2.24
–
2.14(m,2h),2.12(s,3h),2.07
–
1.99(m,5h),1.89(q,j＝3.1hz,1h),1.87
–
1.85(m,1h),1.71
–
1.56(m,4h),1.52
–
1.41(m,3h),1.19
–
1.12(m,3h),1.02(s,3h),0.63(s,3h)。
[0114]
13
c nmr(151mhz,cdcl3):δ209.72,172.58,167.98,163.54,152.62,144.76,139.98,139.70,131.90,130.29,129.89,129.76,128.55,122.57,116.22,108.75,74.26,63.82,56.97,52.35,50.03,44.12,43.85,38.92,38.22,37.13,36.74,31.94,31.89,31.82,31.69,29.83,27.89,24.61,23.68,22.96,21.17,20.54,19.44,13.36。
[0115]
实施例17
[0116]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸叔丁酯
[0117][0118]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-苯甲酸叔丁酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，68％)1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(dd,j＝7.6,1.5hz,1h),7.51(td,j＝7.5,1.5hz,1h),7.44(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.35
–
7.30(m,3h),7.26(dt,j＝8.4,6.2hz,3h),6.55(s,1h),6.02(s,1h),5.39(s,2h),2.30(s,3h),1.39(s,9h).
13
cnmr(100mhz,cdcl3):δ.167.20,163.89,153.10,145.09,139.12,136.60,132.08,131.27,130.09,129.49,128.86,128.55,127.52,126.85,116.13,109.30,81.98,47.20,27.88,20.68。
[0119]
实施例18
[0120]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸
[0121]
[0122]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-苯甲酸(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(白色固体，63％)1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.88(d,j＝7.7hz,1h),7.52
–
7.45(m,1h),7.46
–
7.38(m,1h),7.34
–
7.28(m,3h),7.25(d,j＝6.3hz,1h),7.18(d,j＝7.5hz,2h),6.76(s,1h),6.28(s,1h),5.38(s,2h),2.31(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ164.57,153.76,146.15,138.83,136.04,131.08,130.38,129.14,128.98,128.65,127.56,126.68,115.91,110.46,47.74,29.83,20.79。
[0123]
实施例19
[0124]
1-苄基-6-甲基-4-(2-硝基苯基)吡啶-2(1h)酮
[0125][0126]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴硝基苯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色固体，32％)1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.99(dd,j＝8.1,1.3hz,1h),7.68(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.57(td,j＝7.8,1.5hz,1h),7.45(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),7.38
–
7.27(m,3h),7.25
–
7.17(m,2h),6.54(s,1h),5.95(s,1h),5.38(s,2h),2.29(s,3h).
13
cnmr(101mhz,chloroform-d)δ149.37,146.55,136.20,134.08,133.29,131.03,129.70,129.03,127.59,126.61,124.75,116.37,107.20,47.35,20.90。
[0127]
实施例20
[0128]
1-苄基-6-甲基-4-(2-甲基磺酰基)苯基吡啶-2(1h)酮
[0129][0130]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-甲砜基溴苯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.1mmol,100mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌
器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，43％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.70
–
7.66(m,1h),7.63
–
7.59(m,1h)7.39
–
7.32(m,3h),7.29(d,j＝7.2hz,1h),7.24
–
7.18(m,2h),6.50(s,1h),6.22(s,1h),5.39(s,2h),3.01(s,3h),2.33(s,3h).
13
cnmr(100mhz,cdcl3):δ163.28,151.20,145.75,138.72,138.37,136.17,133.68,131.25,129.33,129.29,129.05,127.65,126.65,117.37,110.41,47.45,44.95,20.90。
[0131]
实施例21
[0132]
(2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)膦酸二乙酯
[0133][0134]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、(2-溴苯基)膦酸二乙酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，15％)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.96(ddd,j＝14.3,7.7,1.4hz,1h),7.53
–
7.49(m,1h),7.42(tdd,j＝7.8,6.5,3.6,1.9hz,1h),7.28
–
7.23(m,4h),7.15(d,j＝7.6hz,2h),6.49(s,1h),6.18(s,1h),5.33(s,2h),4.04
–
3.91(m,4h),2.25(s,3h),1.20
–
1.15(m,6h).13c nmr(151mhz,chloroform-d)δ151.61,143.80,141.63,135.45,132.99(d,j＝9.3hz),131.31,128.88,128.79,127.77,127.08,126.98,126.39,125.57,116.26,108.70,61.19(d,j＝6.1hz),46.09,19.61,15.22(d,j＝6.6hz)。
[0135]
实施例22
[0136]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-6-甲基苯甲酸甲酯
[0137][0138]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，50％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(t,j＝7.7hz,1h),7.32(t,j＝7.3hz,2h),
7.28
–
7.24(m,2h),7.21(d,j＝7.6hz,1h),7.19
–
7.15(m,2h),6.54(s,1h),6.05(s,1h),5.37(s,2h),3.73(s,3h),2.40(s,3h),2.28(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ169.61,163.75,152.02,146.09,137.33,136.47,136.22,132.30,130.77,129.88,128.92,127.49,126.53,126.17,116.13,108.06,52.23,47.13,20.77,19.85。
[0139]
实施例23
[0140]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-6-氯苯甲酸甲酯
[0141][0142]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-6-氯苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色固体，56％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.47(dd,j＝8.1,1.3hz,1h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),7.36
–
7.27(m,4h),7.20
–
7.14(m,2h),6.55(s,1h),6.06(s,1h),5.36(s,2h),3.81(s,3h),2.30(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ167.04,163.61,150.30,146.69,138.77,136.30,132.51,131.83,130.85,129.94,129.01,127.63,127.10,126.64,116.61,107.67,52.85,47.33,20.89。
[0143]
实施例24
[0144]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
[0145][0146]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(无色油状，69％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d,j＝2.8hz,1h),7.36
–
7.24(m,4h),7.23
–
7.17(m,2h),7.08(dd,j＝8.5,2.7hz,1h),6.48(s,1h),5.99(s,1h),5.38(s,2h),3.87(s,3h),3.76(s,3h),2.28(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ.168.05,163.90,159.61,152.55,145.18,136.58,132.07,131.14,131.01,128.90,127.43,126.52,117.80,
nmr(471mhz,cdcl3):δ-112.24。
[0156]
实施例27
[0157]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
[0158][0159]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，74％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93(d,j＝8.8hz,1h),7.33(dd,j＝8.1,6.5hz,2h),7.27(dd,j＝4.9,2.4hz,1h),7.21(dd,j＝7.1,1.8hz,2h),6.95(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),6.81(d,j＝2.6hz,1h),6.49(s,1h),6.00(s,1h),5.39(s,2h),3.87(s,3h),3.73(s,3h),2.29(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ.167.18,163.92,162.24,153.37,145.07,142.61,136.57,132.86,128.92,127.46,126.58,121.44,116.03,115.14,113.90,108.89,55.72,52.01,47.18,20.77。
[0160]
实施例28
[0161]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
[0162][0163]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，62％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(d,j＝7.9hz,1h),7.36
–
7.31(m,2h),7.29
–
7.23(m,2h),7.22
–
7.18(m,2h),7.15(d,j＝1.8hz,1h),6.49(s,1h),6.00(s,1h),5.39(s,2h),3.75(s,3h),2.42(s,3h),2.29(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ167.84,163.87,153.27,145.14,142.63,140.15,136.61,130.60,130.49,129.23,128.91,127.43,126.82,126.55,116.10,108.87,52.13,47.13,21.57,20.74。
[0164]
实施例29
[0165]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯
[0166][0167]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，53％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.93(dd,j＝8.7,5.7hz,1h),7.35
–
7.30(m,2h),7.28
–
7.23(m,1h),7.22
–
7.17(m,2h),7.13(td,j＝8.3,2.6hz,1h),7.04(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),6.46(s,1h),5.98(s,1h),5.38(s,2h),3.75(s,3h),2.29(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3):δ.166.83,164.34(d,j＝254.7hz),163.68,151.78,145.71,142.94(d,j＝8.6hz),136.45,133.14(d,j＝9.3hz),128.96,127.52,126.57,125.87(d,j＝3.2hz),116.98(d,j＝22.7hz),116.23,115.56(d,j＝21.2hz),108.22,52.34,47.22,20.78.
19
fnmr(376mhz,cdcl3):δ-106.53。
[0168]
实施例30
[0169]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-5-溴对苯二甲酸二乙酯
[0170][0171]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2,5-二溴对苯二甲酸二乙酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，46％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.15(s,1h),7.74(s,1h),7.36
–
7.31(m,2h),7.29
–
7.25(m,1h),7.24
–
7.18(m,2h),6.50(s,1h),5.99(s,1h),5.38(s,2h),4.43(q,j＝7.1hz,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),2.31(s,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ165.53,165.17,163.58,150.80,145.96,138.52,136.30,135.88,135.21,133.53,132.19,128.94,127.59,126.66,121.65,116.44,108.18,62.36,62.10,47.28,20.78,14.30,13.95。
[0172]
实施例31
[0173]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯
[0174][0175]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(白色固体，71％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.45(s,1h),7.34(t,j＝7.3hz,2h),7.28(d,j＝5.9hz,1h),7.21(d,j＝7.0hz,2h),6.79(s,1h),6.50(s,1h),5.99(s,1h),5.39(s,2h),3.96(s,3h),3.94(s,3h),3.74(s,3h),2.30(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ167.33,163.99,153.36,151.67,148.61,144.97,136.60,134.42,128.93,127.49,126.60,121.29,116.18,113.08,112.46,109.29,56.32,56.29,52.14,47.18,20.77。
[0176]
实施例32
[0177]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-3-甲基苯甲酸甲酯1
[0178][0179]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，31％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.75(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.41(d,j＝7.6hz,1h),7.33(t,j＝7.6hz,3h),7.29
–
7.23(m,2h),7.22
–
7.17(m,2h),6.34(s,1h),5.95(s,1h),5.40(s,2h),3.71(s,3h),2.30(s,3h),2.21(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ.167.78,163.97,152.58,145.52,139.21,136.59,136.19,133.87,129.95,128.95,128.01,127.76,127.44,126.46,116.66,109.18,52.15,47.15,20.81,20.47。
[0180]
实施例33
[0181]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0182][0183]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-3-氟苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，42％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):7.73
–
7.69(m,1h),7.44(td,j＝8.1,5.2hz,1h),7.37
–
7.30(m,3h),7.29
–
7.24(m,2h),7.23
–
7.18(m,2h),6.47(s,1h),6.02(s,1h),5.40(s,2h),3.76(s,3h),2.31(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3):δ166.72(d,j＝3.2hz),163.64,159.32(d,j＝248.2hz),146.07,145.61,136.54,132.23(d,j＝2.3hz),129.94(d,j＝8.5hz),127.51,126.59,126.02(d,j＝3.6hz),119.56,119.41,117.98,108.96,52.50,20.81.
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-113.23。
[0184]
实施例34
[0185]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-3-氯苯甲酸甲酯
[0186][0187]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-3-氯苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，34％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),7.62(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.40(t,j＝7.9hz,1h),7.34(t,j＝7.3hz,2h),7.29
–
7.24(m,1h),7.21
–
7.17(m,2h),6.39(d,j＝1.9hz,1h),6.03
–
5.98(m,1h),5.41(d,j＝9.8hz,2h),3.74(s,3h),2.32(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ166.66,163.78,149.98,145.60,138.07,136.46,133.65,133.17,132.15,129.31,128.95,128.62,127.45,126.44,117.37,109.05,52.50,47.20,20.83。
[0188]
实施例35
[0189]
1-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-2-萘甲酸甲酯
[0190][0191]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴萘甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色固体，47％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.99
–
7.89(m,3h),7.78(dd,j＝8.6,1.2hz,1h),7.59(ddd,j＝8.1,6.8,1.2hz,1h),7.51(ddd,j＝8.3,6.8,1.3hz,1h),7.41
–
7.35(m,2h),7.32
–
7.25(m,3h),6.52(s,1h),6.09(s,1h),5.59
–
5.35(m,2h),3.79(s,3h),2.34(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ167.66,163.69,151.29,145.42,138.60,136.53,134.84,130.91,128.92,128.60,128.12,128.02,127.45,127.19,127.15,126.56,126.53,125.60,117.80,109.96,52.24,47.20,20.76。
[0192]
实施例36
[0193]
(1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸酯
[0194][0195]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、(1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴苯甲酸酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色固体，62％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.53(td,j＝7.5,1.5hz,1h),7.50
–
7.44(m,1h),7.35
–
7.31(m,3h),7.30
–
7.22(m,3h),6.54(s,1h),5.98(s,1h),5.47
–
5.27(m,2h),4.81(td,j＝10.9,4.4hz,1h),2.27(s,3h),2.04
–
1.97(m,1h),1.81(pd,j＝7.0,2.7hz,1h),1.77
–
1.61(m,3h),1.51
–
1.41(m,1h),1.36
–
1.24(m,2h),1.11
–
0.98(m,1h),0.85-0.81(m,6h),0.73(d,j＝6.9hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ.167.32,163.92,152.99,145.01,139.63,136.67,131.62,130.78,130.16,129.82,128.97,128.57,127.53,126.86,116.26,109.28,75.60,47.30,47.09,40.67,34.22,31.42,26.36,23.38,22.14,20.92,20.77,16.33。
[0196]
实施例37
[0197]
(5s，8r，9s，10s，13r，14s，17r)-10，13-二甲基-17-(r)-6-甲基庚烷-2-基)十六氢-1h-环戊基菲-3-基2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸酯
[0198][0199]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)(5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-二甲基-17-((r)-6-甲基庚烷-2-基)六氢-1h-环戊二烯-3-基2-溴苯甲酸酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(白色固体，59％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.53(td,j＝7.5,1.5hz,1h),7.45(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.34(ddd,j＝7.6,4.2,2.7hz,3h),7.30
–
7.23(m,4h),6.53(s,1h),6.01(s,1h),5.36(q,j＝15.6hz,2h),4.81(tt,j＝10.9,4.8hz,1h),2.29(s,3h),2.06
–
1.95(m,1h),1.85
–
1.77(m,1h),1.76
–
1.43(m,10h),1.43
–
0.95(m,25h),0.90(d,j＝6.5hz,3h),0.86(dd,j＝6.6,1.9hz,6h),0.74(s,3h),0.65(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ167.39,163.94,152.98,145.04,139.52,136.67,131.62,130.82,130.29,129.69,128.98,128.58,127.51,126.88,116.35,109.20,75.10,56.53,56.40,54.29,47.35,44.68,42.72,40.10,39.65,36.77,36.30,35.94,35.59,35.57,33.84,32.08,28.77,28.38,28.15,27.20,24.34,23.98,22.96,22.70,21.32,20.77,18.81,12.33,12.21。
[0200]
实施例38
[0201]
2-(1-(乙氧基甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
[0202][0203]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-(乙氧基甲基)-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化
得目标产物(黄色油状，76％)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.53(t,j＝8.2hz,1h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),7.30(d,j＝8.9hz,1h),6.36(s,1h),5.96(s,1h),5.57(s,2h),3.75(s,3h),3.68(q,j＝7.0hz,2h),2.46(s,3h),1.20(t,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ167.78,164.06,153.48,145.28,139.76,131.82,130.23,129.71,129.52,128.54,116.25,108.71,72.19,65.01,52.20,19.58,15.19。
[0204]
实施例39
[0205]
4-(4-(2-(二甲基氨基甲酸)苯基)-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酸甲酯
[0206][0207]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入4-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酸甲酯(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，67％)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.45
–
7.40(m,2h),7.37
–
7.32(m,2h),6.44(s,1h),6.18(s,1h),4.07(t,j＝7.9hz,2h),3.68(s,3h),2.96(s,3h),2.66(s,3h),2.46(t,j＝6.9hz,2h),2.43(s,3h),2.05
–
1.99(m,2h).
13
cnmr(151mhz,cdcl3)δ173.49,170.63,163.52,151.06,145.57,135.94,135.54,129.54,129.19,128.86,127.37,116.07,108.11,51.82,43.75,38.58,34.90,31.13,23.56,20.44。
[0208]
实施例40
[0209]
甲基(e)-2-(1-(3-甲氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸酯
[0210][0211]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入(e)-3-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙烯酸甲酯(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴苯甲酸甲酯(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层
析分离纯化得目标产物(黄色油状，23％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.79(d,j＝14.3hz,1h),7.57(td,j＝7.5,1.4hz,1h),7.48(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.31(dd,j＝7.7,1.3hz,1h),7.00(d,j＝14.3hz,1h),6.41(d,j＝1.9hz,1h),6.05(dd,j＝2.0,1.0hz,1h),3.82(s,3h),3.80(s,3h),2.42(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ166.42,166.37,162.35,151.88,141.47,138.33,136.69,131.00,129.41,128.54,128.45,127.81,116.52,116.05,108.90,51.28,50.91,20.44。
[0212]
实施例41
[0213]
2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[0214][0215]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，50％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50
–
7.31(m,5h),7.15
–
7.10(m,2h),6.87
–
6.82(m,2h),6.54(s,1h),6.18(s,1h),5.28(s,2h),3.76(s,3h),2.95(s,3h),2.67(s,3h),2.30(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.62,163.86,159.03,151.23,146.18,135.90,135.53,129.59,129.28,128.79,128.48,128.06,127.40,116.15,114.30,108.09,55.38,46.72,38.56,34.88,20.77。
[0216]
实施例42
[0217]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺
[0218][0219]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-4-氟-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，45％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.39
–
7.28(m,3h),7.25(d,j＝6.2hz,1h),7.17
–
7.09(m,4h),6.54(s,1h),6.17(s,1h),5.35(s,2h),2.94(s,3h),
2.68(s,3h),2.28(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.83,136.69,162.90(d,j＝250.1hz),148.39(d,j＝345.5hz),138.34(d,j＝7.6hz),136.26,131.75,129.62(d,j＝8.6hz),129.00,127.63,126.55,116.25,116.08(dd,j＝46.9,22.1hz),107.66,47.29,38.66,35.02,20.83。
[0220]
实施例43
[0221]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-氯-n,n-二甲基苯甲酰胺
[0222][0223]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-5-氯-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，40％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.37
–
7.22(m,6h),7.18
–
7.09(m,2h),6.56(s,1h),6.18(s,1h),5.35(s,2h),2.95(s,3h),2.70(s,3h),2.28(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.06,150.19,146.54,137.02,136.22,135.48,134.29,130.22,129.77,128.95,128.55,127.58,126.52,116.16,107.82,47.26,38.53,34.92,29.77,20.78。
[0224]
实施例44
[0225]
2-(1-苄基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺
[0226][0227]
在氮气保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的10.0ml反应管中加入1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮(0.1mmol，1.0equiv)、2-溴-5-甲氧基-n，n-二甲基苯甲酰胺(0.15mmol，1.5equiv)、氯化钯(0.01mmol,10mol％)、(1s，4r)-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸丁酯(0.05mmol,50mol％)、无水醋酸铜(0.2mmol,2.0equiv)、干燥的1，4-二氧六环(0.5ml)。将上述反应液置于磁力搅拌器反应器上，于120℃下加热搅拌反应24h。tlc监测反应，待反应完全后，冷却至室温，将产物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压除去溶剂，粗产品直接柱层析分离纯化得目标产物(黄色油状，47％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36
–
7.26(m,3h),7.26
–
7.20(m,1h),7.14(d,j＝7.5hz,2h),6.97(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),6.88(d,j＝2.6hz,1h),
6.57(s,1h),6.20(s,1h),5.35(s,2h),3.83(s,3h),2.94(s,3h),2.67(s,3h),2.26(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.48,164.00,160.42,151.09,146.01,136.80,136.50,130.34,128.96,128.16,127.54,126.56,115.74,115.63,112.57,108.28,55.65,47.18,38.50,34.94,20.77。

技术特征：
1.一种4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法是将式(1)所示化合物、式(2)所示化合物、氧化剂、碱、钯催化剂、降冰片烯的衍生物和有机溶剂接触使反应，得到式(3)所示化合物，即为所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物；其中：r1选自苄基、c
1-c6烷氧基取代的苄基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基取代的c
1-c6烷基、卤素取代的c
1-c6烷基、-ch2r
10
or
11
、-ch2ch2ch2co2r
12
、c
2-c6酯基取代的c
1-c6烷基、c
2-c6酯基取代的c
2-c6烯基中的一种；r2选自c
1-c6烷基、卤素、苯基羟基c
1-c6烷基中的一种；r3选自氢、卤素中的一种；r4、r8各自独立地选自c
2-c6酯基、c
2-c6烷酰基、羧基、硝基、c
1-c6烷基砜基、c
1-c6烷基磷酸酯基、co2r
13
、氢、c
1-c6烷基、卤素中的一种；r5、r6、r7各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤素、氢、c
1-c6烷氧基、c
2-c6酯基中的一种；r9选自氢、氘中的一种；r
10
为苄基、c
1-c6烷基中的一种；r
11
为芳基或杂环基、c
1-c
20
烷基、c
1-c
20
烷酰氧基中的一种；r
12
为c
1-c
20
烷基、c
1-c
20
烷酰基、芳酰基中的一种；r
13
为c
1-c6烷基取代的环己基、c
1-c
20
烷基中的一种；或者r1、r2、与r1键接的氮原子、与r2键接的碳原子结合在一起形成杂环；或者r7、r8、与r7、r8键接的两个相邻碳原子结合在一起形成芳环。2.根据权利要求1所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述r1选自苄基、c
1-c3烷氧基取代的苄基、c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基取代的c
1-c3烷基、氟取代的c
1-c3烷基、ch2r
10
or
11
、ch2ch2ch2co2r
12
、c
2-c4酯基取代的c
1-c3烷基、c
2-c4酯基取代的c
2-c4烯基中的一种；r2选自c
1-c3烷基、氟、氯、溴、苯基羟基c
1-c3烷基中的一种；r3选自氢、氟、氯、溴中的一种；r4、r8各自独立地选自c
2-c4酯基、c
2-c4烷酰基、羧基、硝基、c
1-c3烷基砜基、c
1-c4烷基磷酸酯基、co2r
13
、氢、c
1-c3烷基、氟、氯、溴中的一种；r5、r7各自独立地选自氢、c
1-c3烷基、氟、氯、溴、氢、c
1-c3烷氧基、c
2-c4酯基中的一种；r6选自氢、c
1-c3烷氧基、氟、氯、溴中的一种；r9为氢；r
10
为苄基、c
1-c3烷基中的一种；
r
11
为c
1-c3烷基取代的吡啶基、金刚烷基c
1-c3烷酰氧基中的一种；r
12
为c
1-c3烷基取代的环己基、c
1-c3烷酰基c
1-c3烷基取代的环戊二烯并菲基中的一种；r
13
为c
1-c3烷基取代的环己基、c
1-c
10
烷基取代的环戊二烯并菲基；或者r1、r2、与r1键接的氮原子、与r2键接的碳原子结合在一起形成c4杂环；或者r7、r8、与r7、r8键接的两个相邻碳原子结合在一起形成c6芳环。3.根据权利要求1所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(1)所示化合物选自1-苄基-6-甲基吡啶-2(1h)-酮、1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1h)-酮、1-苄基-6-氟吡啶-2(1h)-酮、1,6-二甲基吡啶-2(1h)-酮、6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1h)-酮、1-苄基-6-氯吡啶-2(1h)-酮、2,3-二氢吲哚嗪-5(1h)-酮、1-苄基-3-氟-6-甲基吡啶-2(1h)-酮、1-(乙氧基甲基)-6-甲基吡啶-2(1h)-酮、1-苄基-6-(2-羟基-2-苯乙基)吡啶-2(1h)-酮、6-甲基-1-(4-(((6-甲基吡啶-2-基)氧)甲基)苄基)吡啶-2(1h)-酮、4-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁基2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酸盐、(1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基环己基-4-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酸酯、(3s,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-乙酰基-10,13-二甲基l-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十氢菲-1h-环戊二烯并菲-3-基-4-(6-甲基-2-吡啶酮-1(2h)-基)丁酸甲酯、4-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酸甲酯、(e)-3-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙烯酸甲酯中的一种。4.根据权利要求1所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(2)所示化合物选自2-溴苯甲酸甲酯、2-溴-n，n-二甲基苯甲酰胺、2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-苯甲酸叔丁酯、2-溴-苯甲酸、2-溴硝基苯、2-甲砜基溴苯、(2-溴苯基)膦酸二乙酯、2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯、2-溴-6-氯苯甲酸甲酯、2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-5-氯苯甲酸甲酯、2-溴-5-氟苯甲酸甲酯、2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-4-氟苯甲酸甲酯、2,5-二溴对苯二甲酸二乙酯、2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯、2-溴-3-氟苯甲酸甲酯、2-溴-3-氯苯甲酸甲酯、2-溴萘甲酸甲酯、(1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基环己基-2-溴苯甲酸酯、(5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-二甲基-17-((r)-6-甲基庚烷-2-基)六氢-1h-环戊二烯-3-基2-溴苯甲酸酯、2-溴-4-氟-n，n-二甲基苯甲酰胺、2-溴-5-氯-n，n-二甲基苯甲酰胺、2-溴-5-甲氧基-n，n-二甲基苯甲酰胺中的一种。5.根据权利要求1所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为醋酸铜、醋酸银、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铯、甲酸钠中的至少一种；和/或，所述氧化剂为空气、氧气、碳酸银、醋酸银、硝酸银、过硫酸钾、醋酸铜、硫酸铜、苯醌、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌中的一种；和/或，所述钯催化剂为新戊酸钯、溴化钯、氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、二(三苯基膦)氯化钯、四(三苯基膦)钯中的至少一种；和/或，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、氯苯、三氟甲苯、甲苯、邻二甲苯中的至少一种。6.根据权利要求1所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述降冰片烯的衍生物为消旋体或单一构型的光学异构体，优选以下任意一种：
其中：r选自烷基、芳基、杂环芳基、甲氧基、氢、酯基、羟基、氰基、硝基中的一种。7.根据权利要求1所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(1)所示化合物、式(2)所示化合物、碱、钯催化剂、降冰片烯的衍生物和有机溶剂的摩尔体积比为0.1～0.15mmol:0.15～0.225mmol:0.2～0.3mmol:0.01～0.015mmol:0.05～0.075mmol:0.5～0.75ml；优选为0.1mmol:0.15mmol:0.2mmol:0.01mmol:0.05mmol:0.5ml。8.根据权利要求1所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为90～140℃，优选为110～120℃，更优选为120℃；所述反应的时间为10～30h，优选为10～30h；更优选为24h。9.根据权利要求1所述4-芳基-2-吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，还包括将反应产物进行后处理；优选地，所述后处理包括依次进行地过滤、洗涤、减压除去溶剂以及柱层析分离纯化。10.权利要求1～9之一所述方法制备得到的4-芳基-2-吡啶酮类化合物。

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，公开了一种4-芳基-2-吡啶酮类化合物及其制备方法。所述制备方法是以2-吡啶酮类化合物、芳基溴化物、钯催化剂、氧化剂、碱、降冰片烯的衍生物为主要原料反应制得，具有良好的官能团容忍性和底物普适性，可克级规模生产，无需额外添加配体，具有极好的化学选择性，可以很容易获得氘代标记产物，有望在相关的药物化学和天然产物合成中得到应用。得到应用。


技术研发人员：吴承贵 江自斌 孙梓毅 李庆林
受保护的技术使用者：安徽中医药大学
技术研发日：2023.07.03
技术公布日：2023/10/11