一种氟吡菌酰胺的制备方法与流程

1.本发明涉及一种氟吡菌酰胺的制备方法，属于有机化学技术领域。


背景技术：

2.氟吡菌酰胺是由拜耳发现并开发的苯甲酰胺类杀菌剂，为琥珀酸脱氢酶抑制剂(sdhi)。其化学名称为：n-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；分子式：c
16h11
clf6n2o；相对分子质量：396.76；cas登录号：658066-35-4。氟吡菌酰胺是优秀的杀菌剂和杀线虫剂，现已在全球60多个国家和地区登记和上市，用于70多种作物。该产品可高效防治许多病害，如灰霉病、白粉病、菌核病、大豆猝死综合症等，而且可用于防治许多线虫，如根结线虫、根腐线虫、穿孔线虫、毛刺线虫、刺线虫等，是sdhi类杀菌剂中首个提供杀线虫活性的化合物。氟吡菌酰胺毒性低，用量少，对环境友好。
[0003]
德国拜耳作物科学公司2003年8月8日在中国申请化合物发明专利(专利号：038194716)。并于2012年11月5日在中国获得：96％氟吡菌酰胺原药农药登记(登记证号pd20121673)。
[0004]
目前，氟吡菌酰胺在实际生产中，存在着生产路线长，成本控制较难，收率较低，产品品质较差，纯度和含量都较低等问题，为提高市场竞争力，需要找到一种生产路线短，成本低，收率高，产品纯度和含量高的制备工艺路线。氟吡菌酰胺的工艺路线主要有以下几种：
[0005]
路线一：专利ep1674455公开了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和氰乙酸乙酯为原料，经过亲核取代、水解脱羧、催化氢化、水解制得3-氯-5-(三氟甲基)-2-(2-氨基乙基)吡啶a4，最后与中间体邻三氟甲基苯甲酰氯反应得到氟吡菌酰胺。该路线总收率低约44％，此外该路线中需要使用贵金属钯催化氢化还原，极大地提高了成本，同时该氢化步骤，较容易产生脱氯的副反应，生成难除去的杂质，不利于产业化生产。
[0006][0007]
路线二：专利wo2018/114484公开了以邻三氟甲基苯甲酸为原料，经酰化、氨化、羟甲基化、酯化制成中间体b5；另以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与丙二酸二乙酯为原料缩合制成中间体b1，然后将中间体b5与中间体b1进行缩合制成中间体b6，最后水解脱羧得到氟吡菌酰胺。该工艺路线，步骤多达7步，同时中间体b5与中间体b1进行缩合的反应条件较为剧
烈，且总收率较低约49％，操作较复杂繁琐，提高了成本，不利于产业化生产。
[0008][0009]
路线三：专利cn113620867a采用2,3-二氯三氟甲苯经过氟化、氰基取代、水解、羟甲基化、酯化制得中间体c6；另将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与丙二酸二酯反应制得中间体c1；将中间体c6与中间体c1缩合后，再进行水解、脱羧，最后氢化脱氯制得氟吡菌酰胺，该路线长，副反应多，特别是该路线中需要使用贵金属钯催化氢化还原，极大地提高了成本，同时该氢化步骤，难以控制选择性脱氯的反应条件，容易生成难除去的杂质，不利于产业化生产，同时产物的总收率低，只有50.3％。
[0010][0011]
基于上述原因，亟需一种制备氟吡菌酰胺的方法，以解决氟吡菌酰胺在存在着生产路线长，成本控制较难，收率较低，产品品质较差，纯度和含量都较低等问题，提高市场竞争力。


技术实现要素：

[0012]
本发明所要解决的技术问题为：提供一种具有高收率、高纯度、低成本的氟吡菌酰胺的制备方法。
[0013]
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0014]
本发明提供了一种氟吡菌酰胺的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
步骤1、在溶剂1和碱的存在下，加入丙二酸二甲酯、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶进行反应，调节ph至4-6，萃取，得粗产物，再将粗产物加入到醇钾盐的醇溶剂中，进行成盐反应，得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，即中间体1；
[0016]
步骤2、在溶剂2存在下，加入邻三氟甲基苯甲酰胺、水、碱、甲醛水溶液进行反应，反应结束后，得到中间体2；
[0017]
步骤3、加入中间体2、溶剂3和氯化试剂进行反应，得到n-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺，即中间体3；
[0018]
步骤4、加入溶剂4、中间体1、中间体3，反应结束后，得到中间体4；
[0019]
步骤5、加入水、碱、溶剂5、中间体4，反应后除去溶剂、调节ph，继续反应，反应结束后，得到产物氟吡菌酰胺。
[0020][0021]
优选地，所述的步骤1中，溶剂1选自n,n-二甲基乙酰胺和/或n,n-二甲基甲酰胺，调节ph所用的溶剂选自盐酸；所述的碱选自氢氧化钾；所述的醇溶剂选自叔丁醇、甲醇和异丙醇中的至少一种；醇钾盐选自叔丁醇钾和/或甲醇钾；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与溶剂1的质量比为1:3.0-7.0；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和碱的摩尔比为1:1.0-1.2；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和丙二酸二甲酯的摩尔比为1:1.0-1.2；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与醇钾盐的摩尔比为1:1.1-2.0；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与醇溶剂的质量比为1:2.0-8.0；加入时的温度为25-40℃；反应温度为25-50℃，反应时间为2-5小时；成盐温度为10-40℃，成盐反应时间为0.5-3小时。
[0022]
进一步优选地，所述的步骤1调ph后还包括后处理步骤：萃取，合并有机相，减压浓缩；所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与萃取溶剂的质量比为1:3.0-8.0，萃取溶剂为甲基叔丁醚。
[0023]
进一步优选地，所述的步骤1反应结束后还包括后处理步骤：过滤，过滤母液可套
用，滤饼用醇溶剂淋洗后，烘干，所述的醇溶剂选自叔丁醇、甲醇和异丙醇中的至少一种。
[0024]
优选地，所述的步骤2中，溶剂2选自1,2-二氯乙烷；碱选自碳酸钠；邻三氟甲基苯甲酰胺与水的质量比选自1:3.0-10.0；邻三氟甲基苯甲酰胺与碱的摩尔比选自1:0.02-0.1；邻三氟甲基苯甲酰胺与甲醛水溶液中甲醛的摩尔比为1:2.0-6.0；甲醛水溶液中甲醛的质量分数为25％-40％，邻三氟甲基苯甲酰胺与溶剂2的质量比为1:4.0-10.0；加入的温度为60-90℃；反应温度为70-100℃，反应时间为6-18小时。
[0025]
进一步优选地，所述的步骤2反应结束后还包括后处理步骤：反应液萃取，有机相合并水洗，干燥，减压浓缩。
[0026]
优选地，所述的步骤3中，溶剂3选自n,n-二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜；中间体2与氯化试剂的摩尔比为1:1.0-5.0；中间体2与溶剂3的质量比为1:2.0-6.0；反应的温度为5-60℃，反应时间为3-6小时；氯化试剂选自三甲基氯硅烷。
[0027]
进一步优选地，所述的步骤3反应结束后还包括后处理步骤：高真空减压浓缩。
[0028]
优选地，所述的步骤4中，溶剂4选自n,n-二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜；碱选自氢氧化钾；所述的中间体1与中间体3的摩尔比为1:1.0-1.2；中间体1与溶剂4的质量比为1:2.0-6.0；加入温度为40-60℃；反应的温度为45-65℃，反应时间为2-4小时。
[0029]
进一步优选地，所述的步骤4反应结束后还包括后处理步骤：减压回收溶剂；向残余物中加入有机溶剂和水，萃取后分液，有机相用水洗涤，减压浓缩，重结晶；有机溶剂优选为n,n-二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜；萃取所用的溶剂优选为甲基叔丁基醚和/或1,2-二氯乙烷；重结晶所用的溶剂优选为甲醇、乙醇和水中的至少一种。
[0030]
优选地，所述的步骤5中，所述的溶剂5选自甲醇；所述的碱选自氢氧化钾；中间体4与水的质量比为1:1.0-3.0；所述的中间体4与碱的摩尔比为1:3.5-6.0；所述的中间体4与溶剂5的质量比为1:1.0-3.0；反应的温度为25-45℃，反应时间为3-6小时；继续反应的温度为40-60℃，继续反应的时间为2-5小时。
[0031]
进一步优选地，所述的步骤5反应结束后还包括后处理步骤：过滤，固体用水洗涤后，再次过滤，干燥、重结晶，过滤，干燥；重结晶所用的溶剂为甲醇和/或水；中间体4与重结晶所用的溶剂的质量比为1:2.0-6.0。
[0032]
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
[0033]
1、本发明步骤1中，以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，通过控制温度等工艺条件，通过发生缩合反应并成盐的方法，高收率的得到了2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，同时成盐所用的醇钾盐的醇溶液可套用于下一批次成盐，原料利用率高，减少对环境的污染；分离效率高，收率高，纯度高，反应时间短，反应条件温和，适合大生产。
[0034]
2、本发明步骤3中，通过大量实验，发现三甲基氯硅烷，作为氯化试剂，能高收率的得到n-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺即中间体3，该制备工艺和后处理工艺简单，产物无需纯化可用于下一步反应；原料综合利用率高，该方法能大大提高中间体3的纯度和品质，有利于提高后续步骤的中间体4产率和简化纯化工艺。
[0035]
3、本发明步骤4中，反应时间短，反应条件温和，能高收率的得到中间体4，反应的选择性提高，抑制了杂质的生成，通过简单重结晶即可得到高纯度的中间体4；同时本发明步骤5中，通过控制水和碱的量以及反应温度，使水解和脱羧反应可以一锅法进行，大幅降低三废量，降低了生产时间和后处理工艺；通过简单重结晶即可高收率的得到高纯度的产
2.5，然后搅拌升温至反应温度50℃，反应3小时，趁热过滤，固体用水洗涤后，再次过滤，干燥后，得粗品。该粗品用甲醇(含水30％，513克)重结晶，过滤，干燥，得到产物氟吡菌酰胺，质量为144.4克，计算该步产物氟吡菌酰胺收率91.0％，该方法产物氟吡菌酰胺纯度99.1％，质量含量98.6％，计算五步总收率70.9％。
[0047]
实施例2
[0048]
一种氟吡菌酰胺的制备方法，包括以下步骤：
[0049]
步骤1：在反应釜中，加入溶剂n,n-二甲基乙酰胺(1080.0克)和氢氧化钾(90％，62.3克，1.1摩尔)，25-35℃搅拌2小时，控制滴加温度31-35℃，滴入丙二酸二甲酯(158.6克，1.2摩尔)，滴完后，继续搅拌2小时，控制滴加温度35-37℃，滴加2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(216.0克，1.0摩尔)，滴完，升温至反应温度47℃，继续搅拌反应，反应5小时，至转化合格。反应结束后，反应液加入水，用盐酸调ph至4-6，用甲基叔丁基醚(864.0克)萃取，分液后，水相用甲基叔丁基醚(432.0克)反萃取，合并有机相，减压浓缩，得粗产物。将该粗产物加入到由叔丁醇钾(157.1克，1.4摩尔)和叔丁醇(648.0克)配置的溶液中，控制成盐温度25-30℃，搅拌反应3小时后，析出大量固体，过滤，过滤母液可套用于下批次成盐，滤饼用叔丁醇淋洗后，烘干，得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，质量为325.2克，计算该步产物中间体1的收率93.0％，产物纯度97.7％。
[0050]
步骤2：在反应釜中加入邻三氟甲基苯甲酰胺(189.2克，1.0摩尔)、水(756.8克)、碳酸钠(6.3克，0.06摩尔)，升温至75℃，搅拌下滴入37％甲醛水溶液(292.2克，3.6摩尔)，滴完升温至80℃，反应10小时，中控转化合格后，反应液用1,2-二氯乙烷(756.8克*2)萃取二次，有机相合并水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体2，质量为212.8克，计算该步产物中间体2收率97.1％，产物纯度95.8％，该中间体无需纯化直接用于下一步。
[0051]
步骤3：向反应釜中加入中间体2(175.4克，0.8摩尔)、溶剂二甲基亚砜(526.2克)，室温下，再加入三甲基氯硅烷(478.0克，4.4摩尔)，搅拌升温至30℃，反应5小时，中控转化合格后，高真空减压浓缩，得到n-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺即中间体3，质量为182.9克，计算该步产物中间体3收率96.2％，产物纯度96.2％，该中间体无需纯化直接用于下一步。
[0052]
步骤4：向反应釜中加入溶剂n,n-二甲基乙酰胺(524.7克)，室温下，加入中间体1(174.9克，0.5摩尔)，搅拌升温至45-48℃，滴入中间体3(130.7克，0.55摩尔)，滴完后，升温至55℃，反应3小时，中控转化合格后，减压回收溶剂。向残余物中加入甲基叔丁基醚(699.6克)和水(1049.4克)，萃取后分液，有机相用水洗涤，减压浓缩，得粗品。粗品用甲醇(含水20％，524.7克)重结晶，得到中间体4，质量为229.2克，计算该步产物中间体4收率89.4％，产品纯度98.2％。
[0053]
步骤5：向反应釜内中加入水(513.0克)，再加入一定量氢氧化钾(90％，129.7克，2.08摩尔)，搅拌溶解后，再加入甲醇(410.4克)，中间体4(205.2克，0.4摩尔)，搅拌升温至32℃，反应3小时后，中控转化合格后，蒸除甲醇，冷却至室温，用36％盐酸水溶液调ph＝1.5-2.5；然后搅拌升温至反应温度55℃，反应4小时，趁热过滤，固体用水洗涤后，再次过滤，干燥后，得粗品。该粗品用甲醇(含水25％，410.4克)重结晶，过滤，干燥，得到产物氟吡菌酰胺，质量为143.0克，计算该步产物氟吡菌酰胺收率90.1％，该方法产物氟吡菌酰胺纯度99.2％，质量含量98.6％，计算五步总收率70.0％。
[0054]
实施例3
[0055]
一种氟吡菌酰胺的制备方法，包括以下步骤：
[0056]
步骤1：在反应釜中，加入溶剂n,n-二甲基甲酰胺(1080.0克)和氢氧化钾(90％，62.3克，1.1摩尔)，25-35℃搅拌2小时，控制滴加温度31-35℃，滴入丙二酸二甲酯(152.0克，1.15摩尔)，滴完后，继续搅拌2小时，控制滴加温度33-36℃，滴加2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(216.0克，1.0摩尔)，滴完，升温至反应温度45℃，继续搅拌反应，反应5小时，至转化合格。反应结束后，反应液加入水，用盐酸调ph至4-6，用甲基叔丁基醚(864.0克)萃取，分液后，水相用甲基叔丁基醚(432.0克)反萃取，合并有机相，减压浓缩，得粗产物。将该粗产物加入到由甲醇钾(105.2克，1.5摩尔)和甲醇(432.0克)配置的溶液中，控制成盐温度15-20℃，搅拌反应3小时后，析出大量固体，过滤，过滤母液可套用于下批次成盐，滤饼用甲醇淋洗后，烘干，得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，质量为321.7克，计算该步产物中间体1的收率92.0％，产物纯度97.8％。
[0057]
步骤2：在反应釜中加入邻三氟甲基苯甲酰胺(189.2克，1.0摩尔)、水(756.8克)、碳酸钠(6.3克，0.06摩尔)，升温至80℃，搅拌下滴入37％甲醛水溶液(324.7克，4.0摩尔)，滴完升温至85℃，反应9小时，中控转化合格后，反应液用1,2-二氯乙烷(756.8克*2)萃取二次，有机相合并水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体2，质量为213.7克，计算该步产物中间体2收率97.1％，产物纯度95.5％，该中间体无需纯化直接用于下一步。
[0058]
步骤3：向反应釜中加入中间体2(175.4克，0.8摩尔)、溶剂n,n-二甲基乙酰胺(526.2克)，再加入三甲基氯硅烷(380.4克，3.5摩尔)，搅拌升温至50℃，反应4小时，中控转化合格后，高真空减压浓缩，得到n-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺即中间体3，质量为184.8克，计算该步产物中间体3收率97.2％，产物纯度95.9％，该中间体无需纯化直接用于下一步。
[0059]
步骤4：向反应釜中加入溶剂n,n-二甲基乙酰胺(524.7克)，室温下，加入中间体1(174.9克，0.5摩尔)，搅拌升温至45-48℃，滴入中间体3(130.7克，0.55摩尔)，滴完后，升温至60℃，反应3小时，中控转化合格后，减压回收溶剂。向残余物中加入1,2-二氯乙烷(699.6克)和水(1049.4克)，萃取后分液，有机相用水洗涤，减压浓缩，得粗品。粗品用乙醇(含水20％，524.7克)重结晶，得到中间体4，质量为225.6克，计算该步产物中间体4收率88.0％，产品纯度97.9％。
[0060]
步骤5：向反应釜内中加入水(410.4克)，再加入一定量氢氧化钾(90％，124.7克，2.0摩尔)，搅拌溶解后，再加入甲醇(513.0克)，中间体4(205.2克，0.4摩尔)，搅拌升温至35℃，反应4小时后，中控转化合格后，蒸除甲醇，冷却至室温，用36％盐酸水溶液调ph＝1.5-2.5；然后搅拌升温至反应温度60℃，反应4小时，趁热过滤，固体用水洗涤后，再次过滤，干燥后，得粗品。该粗品用甲醇(含水35％，513克)重结晶，过滤，干燥，得到产物氟吡菌酰胺，质量为141.7克，计算该步产物氟吡菌酰胺收率89.3％，该方法产物氟吡菌酰胺纯度99.1％，质量含量98.3％，计算五步总收率68.2％。

技术特征：
1.一种氟吡菌酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：在溶剂1和碱的存在下，加入丙二酸二甲酯、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶进行反应，调节ph至4-6，得粗产物，再将粗产物加入到醇钾盐的醇溶剂中，进行成盐反应，得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，即中间体1；步骤2：在溶剂2存在下，加入邻三氟甲基苯甲酰胺、水、碱、甲醛水溶液进行反应，反应结束后，得到中间体2；步骤3、在反应容器中加入中间体2、溶剂3和氯化试剂进行反应，得到n-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺，即中间体3；步骤4、在反应容器中加入溶剂4、中间体1、中间体3，反应结束后，得到中间体4；步骤5、在反应容器中加入水、碱、溶剂5、中间体4，反应后除去溶剂、调节ph，继续反应，反应结束后，得到产物氟吡菌酰胺。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中，溶剂1为n,n-二甲基乙酰胺和/或n,n-二甲基甲酰胺，调节ph所用的溶剂为盐酸；所述的碱为氢氧化钾；所述的醇溶剂为叔丁醇、甲醇和异丙醇中的至少一种；醇钾盐为叔丁醇钾和/或甲醇钾。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和碱的摩尔比为1:1.0-1.2；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和丙二酸二甲酯的摩尔比为1:1.0-1.2；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与醇钾盐的摩尔比为1:1.1-2.0。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中，加入时的温度为25-40℃；反应温度为25-50℃，反应时间为2-5小时；成盐温度为10-40℃，成盐反应时间为0.5-3小时。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中，溶剂2为1,2-二氯乙烷；碱为碳酸钠；邻三氟甲基苯甲酰胺与碱的摩尔比为1:0.02-0.1；邻三氟甲基苯甲酰胺与甲醛水溶液中甲醛的摩尔比为1:2.0-6.0；甲醛水溶液中甲醛的质量分数为25％-40％。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中，加入的温度为60-90℃；反应温度为70-100℃，反应时间为6-18小时。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤3中，溶剂3为n,n-二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜；中间体2与氯化试剂的摩尔比为1:1.0-5.0；反应的温度为5-60℃，反应时间为3-6小时；氯化试剂为三甲基氯硅烷。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤4中，溶剂4为n,n-二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜；碱为氢氧化钾；所述的中间体1与中间体3的摩尔比为1:1.0-1.2。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤4中，加入温度为40-60℃；反应的温度为45-65℃，反应时间为2-4小时。10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤5中，所述的溶剂5为甲醇；调节ph所用的溶剂为盐酸；碱为氢氧化钾；中间体4与碱的摩尔比为1:3.5-6.0；反应的温度为25-45℃，反应时间为3-6小时；继续反应的温度为40-60℃，继续反应的时间为2-5小时。

技术总结
本发明公开了一种氟吡菌酰胺的制备方法，包括以下步骤：步骤1、加入丙二酸二甲酯、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶进行反应，调节pH至4-6，得粗产物，再进行成盐反应，得到中间体1；步骤2、加入邻三氟甲基苯甲酰胺、水、碱、甲醛水溶液进行反应，得到中间体2；步骤3、加入中间体2、溶剂3和氯化试剂进行反应，得到即中间体3；步骤4、加入溶剂4、中间体1、中间体3，反应结束后，得到中间体4；步骤5、加入水、碱、溶剂5、中间体4，反应后得到产物氟吡菌酰胺。采用本发明的制备方法，氟吡菌酰胺的收率高，纯度高，反应时间短，反应条件温和，适合大生产。适合大生产。


技术研发人员：王攀登
受保护的技术使用者：上海农帆生物科技有限公司
技术研发日：2023.06.27
技术公布日：2023/10/11