可精确控制盐酸丁丙诺啡释放的微针贴片

1.本发明属于药学领域，涉及一种可精确控制盐酸丁丙诺啡释放的微针贴片。


背景技术：

2.盐酸丁丙诺啡，是一种强效镇痛药，用于各类手术后疼痛，癌症疼痛，是治疗神经病理疼痛的有效药物，作用时间可持续6～8小时。其通常经肌内注射、静脉注射、或是口服舌下片剂或溶液来施用。然而,肌内注射存在会引起疼痛、不适合长期应用、剂量控制不易、有安全风险，静脉注射可能引起不适、且需要专业人员，口服给药存在非常高的首过代谢问题,因此丁丙诺啡作为止痛药具有不适合肌内注射、静脉注射或口服给药的缺点。
3.贴剂更适合于神经病理疼痛的治疗。目前可购买的盐酸丁丙诺啡贴剂存在治疗部位皮肤损伤、药物的释放速度和效力往往难以控制，不能根据患者需要个体化用药，导致治疗效果不稳定。
4.现有技术中，与本发明最相近或相似的技术方案是利用药物输送系统进行神经病理疼痛的治疗。该方案通过编程药物释放，将药物直接递送到疼痛部位，从而达到治疗疼痛的目的。然而，这种方案存在一些缺陷，如药物治疗的副作用多、药物释放不稳定等。
5.因此，本发明在此基础上进行了改进，通过利用偶氮苯和上转换纳米颗粒，实现近红外光可控释放盐酸丁丙诺啡，从而避免了上述技术方案的缺陷。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种可精确控制盐酸丁丙诺啡释放的微针贴片。
7.本发明所述的微针贴片，包括基底和微针，所述基底和微针一体成型，所述基底和微针由以下成分组成：
8.甲基丙烯酸酯明胶基质：1-10％(wt/wt)，
9.偶氮苯：0.5-5％(wt/wt)
10.介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒：0.1-1％(wt/wt)
11.盐酸丁丙诺啡：0.3-2％(wt/wt)
12.优选的，本发明所述的微针贴片，由以下成分组成：
13.甲基丙烯酸酯明胶基质：3-5％(wt/wt)，
14.偶氮苯：0.5-1％(wt/wt)
15.介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒：0.1-0.5％(wt/wt)
16.盐酸丁丙诺啡：0.3-1％(wt/wt)。
17.其中，甲基丙烯酸酯明胶基质：可以提供基础的胶体粘附和表面张力。
18.其中，偶氮苯：可用作反应助剂，提高微针贴片的稳定性和可控性。
19.其中，上转换纳米颗粒：可以通过光诱导释放机制实现精确控制微针释放。
20.其中，盐酸丁丙诺啡：提供药物作用。
21.其中，原硅酸四乙酯：可提高药物负载量。
22.本发明的另一个目的在于提供微针贴片的制备方法。
23.本发明以偶氮苯、介孔二氧化硅和上转换纳米颗粒作为释放载体，并将盐酸丁丙诺啡混合其中，制备成微针贴片。
24.具体的，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
25.(1)将以原硅酸四乙酯为原料得到的介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入到偶氮苯中混合，搅拌均匀，随后加入盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，待用；将甲基丙烯酸酯明胶基质与其混合，搅拌均匀；
26.(2)将上述混合物倒入微针贴片模具中，充分振动并进行干燥，使混合物形成固态微针贴片。
27.优选的，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
28.(1)将介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入到偶氮苯中混合，搅拌均匀，随后加入盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，调节ph值在6.8左右；将甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态与上述溶液混合，搅拌均匀；
29.(2)将上步所得的混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度，通过振动或均压方式排除空气，将混合物充分填充进每个微针的空隙中；
30.(3)将微针贴片进行干燥；
31.(4)将微针贴片从模具中取出，即可。
32.优选的，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
33.(1)将以原硅酸四乙酯为原料得到的介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒加入偶氮苯混合，用磁力搅拌器搅拌30分钟，随后加入盐酸丁丙诺啡混合，再用磁力搅拌器搅拌30分钟形成均匀的混合溶液，调节ph值在6.8左右；将甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态(约80℃，持续10分钟)，然后与上述溶液混合，使用磁力搅拌器搅拌1个小时以便充分混合。
34.(2)将上述混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度。开启微针贴片模具震动器，设定振动时间为3分钟，并用轻轻敲打晃动来排除气泡。将振动后的模具中的混合物充分填充进每个微针的空隙中。
35.(3)在干燥室内，将微针贴片干燥至所需固态状态，干燥时间约6小时，干燥室应维持恒定的温度(例如40℃)和湿度(例如30％)，以避免微针贴片的形状变形或其他损坏。
36.(4)将微针贴片从模具中取出，用剪刀或刀片剪去模具边缘上不均匀的部分，然后将微针贴片存放在密封袋中，以免受到污染。
37.其中，介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，制备过程如下：
38.1)合成介孔二氧化硅：将的硅酸四乙酯、十二烷基胺和氢氧化钠混合，在水热条件下反应，得到的白色沉淀经过烘干后，得到介孔二氧化硅；
39.2)修饰介孔二氧化硅表面：取介孔二氧化硅，在乙醇中制备成悬浮液，并在超声作用下均匀分散，将上转换纳米材料直接添加到介孔二氧化硅悬浮液中，搅拌反应，反应完毕后，将样品用乙醇洗涤和离心处理，得到介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒粗品；
40.3)分离纳米颗粒：将上步所得上转换纳米颗粒离心处理，获得上清液和沉淀物，将沉淀物用乙醇洗涤后，再次离心，去除乙醇，干燥，即可获得介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒。
41.优选的，介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，制备过程如下：
42.1)合成介孔二氧化硅：将摩尔比为0.5-2:0.1-0.5:5-10的硅酸四乙酯、十二烷基胺和氢氧化钠混合，在水热条件下反应，得到的白色沉淀经过烘干后，得到介孔二氧化硅；
43.2)修饰介孔二氧化硅表面：取介孔二氧化硅，在乙醇中制备成悬浮液，并在超声作用下均匀分散，将上转换纳米材料直接添加到介孔二氧化硅悬浮液中，搅拌反应，反应完毕后，将样品用乙醇洗涤和离心处理，得到介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒粗品；
44.3)分离纳米颗粒：用离心法分离纳米颗粒，将上步所得上转换纳米颗粒离心处理，获得上清液和沉淀物，将沉淀物用乙醇洗涤后，再次离心，去除乙醇，干燥，即可获得介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒。
45.本发明的另一个目的在于提供微针贴片的使用方法。
46.实施近红外光可控释放：在患者皮肤表面置入微针贴片，然后使用近红外光对其进行照射，使得盐酸丁丙诺啡得到释放。
47.观察药物释放情况：通过观察药物释放的速率和效果，并适当调整近红外光的强度和时间，以保证药物释放的效果。
48.观察治疗效果：观察治疗过程中患者疼痛的情况，以评估治疗效果。
49.本发明实现了基于偶氮苯和上转换纳米颗粒的近红外光可控释放盐酸丁丙诺啡的神经病理疼痛治疗微针贴片，可以有效解除患者疼痛，提高治疗效果。
50.本发明相对于现有微针贴片，还具有以下有益效果：
51.减少副作用：通过使用基于偶氮苯和上转换纳米颗粒的近红外光可控释放盐酸丁丙诺啡的神经病理疼痛治疗微针贴片，可以有效地减少治疗过程中的副作用，提高治疗效果。
52.提高药物释放稳定性：通过使用偶氮苯和上转换纳米颗粒，可以有效提高药物释放的稳定性，使得治疗效果更加理想。
53.提高治疗疼痛效果：通过使用近红外光可控释放盐酸丁丙诺啡，可以有效提高治疗疼痛的效果，解除患者的疼痛。
54.增加可控性：通过使用近红外光可控释放，可以更加准确地控制药物释放的速率和效果，使得治疗效果更加理想。
55.综上，本发明的目的是通过研发基于偶氮苯和上转换纳米颗粒的近红外光可控释放盐酸丁丙诺啡的神经病理疼痛治疗微针贴片，以解决现有技术中存在的缺陷，提高治疗神经病理性疼痛的效果。
56.对于本发明的原料作进一步的说明：
57.偶氮苯：原料产地不限，需经过纯化处理，保证其质量。
58.上转换纳米颗粒：原料产地不限，需经过纯化处理，保证其粒径为20-30nm，表面有足够的偶氮苯分子结合。
59.盐酸丁丙诺啡：原料产地不限，需经过纯化处理，保证其质量。
60.参数：近红外光强度为50mw/cm2，时间为30秒。
61.条件：实验环境温度为22
±
2℃，相对湿度为50
±
5％。
62.产品货号：本发明的产品暂无固定货号，根据生产批次和产地不同可能会有所变化。
63.上述实验材料和参数只是为了说明本发明的一种实现方式，实际的实验材料和参数可根据实际情况进行调整。
具体实施方式
64.以下通过实施例进一步说明本发明。
65.下面结合具体实施例对本发明所述的产品及其制备方法作进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
66.实施例1、微针贴片
67.(1)将以0.02g原硅酸四乙酯为原料得到的0.1g介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入到0.5g偶氮苯中混合，搅拌均匀，随后加入1g盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，调节ph值在6.8左右；将3g甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态与上述溶液混合，搅拌均匀；
68.(2)将上步所得的混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度，通过振动或均压方式排除空气，将混合物充分填充进每个微针的空隙中；
69.(3)将微针贴片进行干燥；
70.(4)将微针贴片从模具中取出，即可。
71.实施例2、微针贴片
72.制备方法：
73.(1)将以0.1g原硅酸四乙酯为原料得到的0.5g介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入0.8g偶氮苯混合，搅拌均匀，随后加入0.5g盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，调节ph值在6.8左右；将5g甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态与上述溶液混合，搅拌均匀；
74.(2)将上步所得的混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度，通过振动或均压方式排除空气，将混合物充分填充进每个微针的空隙中；
75.(3)将微针贴片进行干燥；
76.(4)将微针贴片从模具中取出，即可。
77.实施例3、微针贴片
78.制备方法：
79.(1)将以0.03g原硅酸四乙酯为原料得到的0.15g介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入1g偶氮苯混合，搅拌均匀，随后加入0.3g盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，调节ph值在6.8左右；将4g甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态与上述溶液混合，搅拌均匀；
80.(2)将上步所得的混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度，通过振动或均压方式排除空气，将混合物充分填充进每个微针的空隙中；
81.(3)将微针贴片进行干燥；
82.(4)将微针贴片从模具中取出，即可。
83.实施例4、介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒
84.制备过程如下：
85.1)合成介孔二氧化硅：将摩尔比为1:0.17:7.73的硅酸四乙酯、十二烷基胺和氢氧化钠混合，在水热条件下反应8小时，得到的白色沉淀经过烘干和退火后，获得介孔二氧化硅；
86.2)修饰介孔二氧化硅表面：取100mg的介孔二氧化硅，在乙醇中制备成悬浮液，并在超声作用下均匀分散，将上转换纳米材料直接添加到介孔二氧化硅悬浮液中，搅拌反应12小时，反应完毕后，将样品用乙醇洗涤和离心处理，得到介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒；
87.3)分离纳米颗粒：用离心法分离纳米颗粒，将上步所得上转换纳米颗粒在4500rpm下离心处理30分钟，获得上清液和沉淀物，将沉淀物用乙醇洗涤后，再次离心，去除乙醇，干燥，即可获得介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒。
88.实施例5、甲基丙烯酸酯明胶基质、上转换纳米颗粒
89.甲基丙烯酸酯明胶基质、上转换纳米颗粒都可以在市场上购买到，也可以通过以下方法制备得到。
90.制备甲基丙烯酸酯明胶基质的过程如下：
91.在60℃下将2g甲基丙烯酸酯明胶溶解在10ml去离子水中，然后加入0.5g聚乙二醇200(peg200)和0.05g二甲基二硫醚(dmds)；混合后，在氮气氛围下光聚合2小时，然后在室温下干燥过夜；
92.上转换纳米颗粒的制备方法：
93.1)合成nayf4纳米晶体：通过沉淀法或热分解法等方法，合成纯的nayf4
94.纳米粒子；
95.2)掺杂yb和y：将yb3+和y3+掺杂进nayf4纳米晶体中。可以通过共沉淀法、热分解法或离子交换等方法添加yb3+和y3+掺杂离子；
96.3)调节晶体形态：调节反应条件，如ph值、温度、反应时间等，控制纳米晶体的晶格、晶体形态和尺寸等参数；
97.4)表面修饰：将纳米晶体表面修饰成适合的保护层，如羧基、胺基等，以提高纳米晶体的稳定性；
98.5)纯化和干燥：将制得的纳米晶体进行纯化和干燥，以便后续的应用。
99.试验例1、
100.实验组：实施例1贴片对照组：坐骨神经慢性压迫损伤小鼠未进行治疗的空白对照组实验过程：小鼠的数量(24只)，对照组(12只)，实验组(12只)，通过机械和热痛阈值测试评估小鼠的疼痛敏感性，并进行行为观察。
101.本实验中，我们用机械痛敏感性和热痛阈值测试来评估小鼠坐骨神经慢性压迫损伤模型的效果。
102.1)取8周龄的雄性c57bl/6小鼠，随机分为对照组和治疗组(每组n＝12)。麻醉小鼠后，将其侧卧于手术台上，备皮消毒后，暴露出坐骨神经；右下肢股部皮肤切开后可见股二头肌及臀肌，顺肌纹用钝性玻璃分针分离后，暴露并轻柔分离出坐骨神经。用4-0医用铬制肠线疏松结扎坐骨神经(以出现轻微颤动为宜)。
103.2)建立坐骨神经慢性压迫损伤模型。
104.3)两天后，将微针贴片贴在小鼠背部供药物递送。
105.4)治疗组每天给予近红外光照射30s进行干预治疗直到实验结束。
106.5)在第1、4、7、14天，分别测量小鼠机械痛和热痛阈值。
107.6)结果显示，在已建立的坐骨神经慢性压迫损伤小鼠治疗组中，小鼠对机械痛的敏感性明显增加，而对热痛的敏感性则相对减弱。具体来说，相对于对照组小鼠，治疗组小鼠的机械痛阈值减少了30％，热痛阈值增加了25％。此外，我们还对小鼠进行了行为观察，发现对照组的小鼠表现出明显的疼痛行为，如舔爪子和跳跃。相比之下，实验组小鼠没有表现出这些疼痛行为。
108.试验例2、
109.实验过程：将小鼠背根神经节和脊髓组织取下，取出其中的pge2，利用pge2特异性的抗体标记待测样品中的pge2，再用底物发生化学反应产生颜色或荧光等信号，测定信号的强度，从而推断出待测样品中pge2的含量。
110.炎症因素也是坐骨神经慢性压迫损伤的重要因素。坐骨神经慢性压迫损伤会导致炎症细胞浸润和炎症因子的释放，这可以进一步促进疼痛的发生和维持。因此，在小鼠坐骨神经慢性压迫损伤模型中，测量炎症因子也是至关重要的。例如，前列腺素e2(pge2)是一种重要的炎症因子，过去的研究表明，pge2的表达水平在坐骨神经慢性压迫损伤模型中是明显升高的。通过测量小鼠组织中的pge2水平，可以更好地了解pge2在坐骨神经慢性压迫损伤中的作用机制。因此，我们也采用了elisa检测法来检测小鼠组织中pge2的水平。结果显示，坐骨神经慢性压迫损伤小鼠背根神经节和脊髓中的pge2水平明显高于正常小鼠。这表明pge2在坐骨神经慢性压迫损伤中起着重要作用。可精确控制盐酸丁丙诺啡释放的微针贴片显著减弱了坐骨神经慢性压迫损伤小鼠背根神经节和脊髓中的pge2水平。
111.我们采用相同的甲基丙烯酸酯明胶基质和上转换纳米颗粒制备了另一个微针贴片，然后将其应用于治疗病人。我们在10名患有神经病理性疼痛的患者身上测试了该微针贴片的治疗效果。在治疗过程中，我们记录了疼痛程度和副作用的变化。结果表明，该微针贴片显著减轻了患者的疼痛，并且在治疗期间副作用较小。患者对这种新型治疗方法的接受度非常高，而且治疗效果也得到了长期的维持。这表明，我们的方法在临床上具有很大的潜力，并可能成为治疗神经病理性疼痛的新型选择。
112.通过上述实验可以进一步说明，本发明采用了基于偶氮苯和上转换纳米颗粒的微针贴片以控制盐酸丁丙诺啡的释放，而不是通过传统的控制释放方式。这种新方法更加精确，对病人造成的影响也更小。
113.微针以甲基丙烯酸酯明胶(甲基丙烯酸酯明胶)为基质，盐酸丁丙诺啡储存在上转换纳米颗粒的介孔中，分散在甲基丙烯酸酯明胶中。分子马达作为一种孔道阻断剂和门开关，在上转换纳米颗粒紫外光和可见光的激发下异构化以控制药物释放。这种微针贴片以无痛、无创、无感染的方式穿透表皮。在1.56w/cm 2
近红外(980nm)照射下，上转换纳米颗粒发出紫外线和可见光。这些光子被上转换纳米颗粒表面介孔二氧化硅中的偶氮分子吸收后，立即发生可逆的光异构化，导致偶氮分子连续旋转反转运动。偶氮分子的振荡会导致丁丙诺啡从微针中可控释放。微针中的丁丙诺啡会根据需要释放，然后渗入血液和大脑，有效缓解神经病理性疼痛。在神经病理性疼痛小鼠模型的治疗中，该方案显著提高了机械痛阈、热痛阈。
114.这些优势表明，微针贴片控制给药系统可能成为治疗神经病理性疼痛的候选策
略，并可应用于相关的生物医学领域。
115.以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出的是，本发明的实施方式并不受所述实施例的限制。在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，这些也应视为本发明发保护范围。

技术特征：
1.一种可精确控制盐酸丁丙诺啡释放的微针贴片，包括基底和微针，所述基底和微针一体成型，所述基底和微针由以下成分组成：甲基丙烯酸酯明胶基质：1-10％(wt/wt)，偶氮苯：0.5-5％(wt/wt)介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒：0.1-1％(wt/wt)盐酸丁丙诺啡：0.3-2％(wt/wt)。2.根据权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，由以下成分组成：甲基丙烯酸酯明胶基质：3-5％(wt/wt)，偶氮苯：0.5-1％(wt/wt)介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒：0.1-0.5％(wt/wt)盐酸丁丙诺啡：0.3-1％(wt/wt)。3.权利要求1所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将以原硅酸四乙酯为原料得到的介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入到偶氮苯中混合，搅拌均匀，随后加入盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，待用；将甲基丙烯酸酯明胶基质与其混合，搅拌均匀；(2)将上述混合物倒入微针贴片模具中，充分振动并进行干燥，使混合物形成固态微针贴片。4.权利要求1所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入到偶氮苯中混合，搅拌均匀，随后加入盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，调节ph值在6.8左右；将甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态与上述溶液混合，搅拌均匀；(2)将上步所得的混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度，通过振动或均压方式排除空气，将混合物充分填充进每个微针的空隙中；(3)将微针贴片进行干燥；(4)将微针贴片从模具中取出，即可。5.权利要求4所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将以原硅酸四乙酯为原料得到的介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒加入偶氮苯混合，用磁力搅拌器搅拌30分钟，随后加入盐酸丁丙诺啡混合，再用磁力搅拌器搅拌30分钟形成均匀的混合溶液，调节ph值在6.8左右；将甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态，然后与上述溶液混合，使用磁力搅拌器搅拌1个小时以便充分混合。(2)将上述混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度。开启微针贴片模具震动器，设定振动时间为3分钟，并用轻轻敲打晃动来排除气泡。将振动后的模具中的混合物充分填充进每个微针的空隙中。(3)在干燥室内，将微针贴片干燥至所需固态状态，干燥时间约6小时，干燥室应维持恒定的温度和湿度，以避免微针贴片的形状变形或其他损坏。(4)将微针贴片从模具中取出，用剪刀或刀片剪去模具边缘上不均匀的部分，然后将微针贴片存放在密封袋中，以免受到污染。6.权利要求4所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，制备过程如下：
1)合成介孔二氧化硅：将的硅酸四乙酯、十二烷基胺和氢氧化钠混合，在水热条件下反应，得到的白色沉淀经过烘干后，得到介孔二氧化硅；2)修饰介孔二氧化硅表面：取介孔二氧化硅，在乙醇中制备成悬浮液，并在超声作用下均匀分散，将上转换纳米材料直接添加到介孔二氧化硅悬浮液中，搅拌反应，反应完毕后，将样品用乙醇洗涤和离心处理，得到介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒粗品；3)分离纳米颗粒：将上步所得上转换纳米颗粒离心处理，获得上清液和沉淀物，将沉淀物用乙醇洗涤后，再次离心，去除乙醇，干燥，即可获得介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒。7.权利要求4所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，制备过程如下：1)合成介孔二氧化硅：将摩尔比为0.5-2:0.1-0.5:5-10的硅酸四乙酯、十二烷基胺和氢氧化钠混合，在水热条件下反应，得到的白色沉淀经过烘干后，得到介孔二氧化硅；2)修饰介孔二氧化硅表面：取介孔二氧化硅，在乙醇中制备成悬浮液，并在超声作用下均匀分散，将上转换纳米材料直接添加到介孔二氧化硅悬浮液中，搅拌反应，反应完毕后，将样品用乙醇洗涤和离心处理，得到介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒粗品；3)分离纳米颗粒：用离心法分离纳米颗粒，将上步所得上转换纳米颗粒离心处理，获得上清液和沉淀物，将沉淀物用乙醇洗涤后，再次离心，去除乙醇，干燥，即可获得介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒。8.权利要求4所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将以0.02g原硅酸四乙酯为原料得到的0.1g介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入到0.5g偶氮苯中混合，搅拌均匀，随后加入1g盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，调节ph值在6.8左右；将3g甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态与上述溶液混合，搅拌均匀；(2)将上步所得的混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度，通过振动或均压方式排除空气，将混合物充分填充进每个微针的空隙中；(3)将微针贴片进行干燥；(4)将微针贴片从模具中取出，即可。9.权利要求4所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将以0.1g原硅酸四乙酯为原料得到的0.5g介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入0.8g偶氮苯混合，搅拌均匀，随后加入0.5g盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，调节ph值在6.8左右；将5g甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态与上述溶液混合，搅拌均匀；(2)将上步所得的混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度，通过振动或均压方式排除空气，将混合物充分填充进每个微针的空隙中；(3)将微针贴片进行干燥；(4)将微针贴片从模具中取出，即可。10.权利要求4所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将以0.03g原硅酸四乙酯为原料得到的0.15g介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒，加入1g偶氮苯混合，搅拌均匀，随后加入0.3g盐酸丁丙诺啡混合，搅拌均匀形成溶液，调
节ph值在6.8左右；将4g甲基丙烯酸酯明胶基质加入容器中，加热至溶解状态与上述溶液混合，搅拌均匀；(2)将上步所得的混合物倒入微针贴片模具中，平滑分布且不超过微针的高度，通过振动或均压方式排除空气，将混合物充分填充进每个微针的空隙中；(3)将微针贴片进行干燥；(4)将微针贴片从模具中取出，即可。

技术总结
本发明属于药学领域，涉及一种可精确控制盐酸丁丙诺啡释放的微针贴片。本发明所述的微针贴片，包括基底和微针，所述基底和微针一体成型，所述基底和微针由以下成分组成：甲基丙烯酸酯明胶基质、偶氮苯介孔二氧化硅修饰的上转换纳米颗粒、和盐酸丁丙诺啡组成。转换纳米颗粒、和盐酸丁丙诺啡组成。


技术研发人员：韩焕芝 于泳浩 陈红光 郑斌 李博文
受保护的技术使用者：天津医科大学总医院
技术研发日：2023.05.24
技术公布日：2023/10/11