由多氟烷基醇制备多氟烷基胺的方法

由多氟烷基醇制备多氟烷基胺的方法
1.本发明涉及一种由多氟烷基醇出发使用盖布瑞尔(gabriel)合成来制备多氟烷基胺的方法。
2.多氟烷基胺是制备活性物质的重要中间体。例如2,2-二氟乙胺可用作制备氟吡呋喃酮的中间体。
3.已知多种制备氟烷基胺的方法，例如(a)使相应的多氟烷基卤化物与氨(例如，dickey等人，industrial and engineering chemistry,1956,no.2,209-213，us2002/0183557)或使相应的醇与氨(jp2005002031a)反应的方法，(b)将相应的腈或叠氮化合物进行氢化的方法(us3532755，mecinovic等人,green chem.,2018,20,4418
–
4442)，(c)还原相应的多氟烷基酰胺的方法(例如对于cf3ch2nh2，douglas等人,chem.commun.,2016,52,12195-12198；对于chf2ch2nh2，husted&ahlbrecht j.am.chem.soc.1953,75,7,1605-1608；对于其中rf＝-cf3、-c2f5、-c3f9的rfch2nh2，soloshonok等人,tetrahedron letters,2002,43,5449
–
5452；对于fch2ch2nh2，papanastassiou&bruni,j.org.chem.1964,29,10,2870-2872)。
4.此外，wo-a-2012/101044公开了一种制备2,2-二氟乙胺的方法，其中使2,2-二氟-1-氯乙烷在除酸剂(如碱)的存在下与酰亚胺反应而获得2,2-二氟乙胺。
5.wo-a-2011/012243和wo-a-2012/095403公开了一种制备2,2-二氟乙胺的方法，其中使2,2-二氟-1-氯乙烷与氨反应而获得2,2-二氟乙胺。
6.wo-a-2011/042376公开了一种制备2,2-二氟乙胺的方法，其中使2,2-二氟-1-硝基乙烷在催化剂的存在下进行氢化而获得2,2-二氟乙胺。
7.wo-a-2011/069994公开了一种制备2,2-二氟乙胺的方法，其中将二氟乙腈进行催化氢化并随后通过加入适于裂解二氟乙酰胺的酸而将由此获得的二氟乙酰胺转化为2,2-二氟乙胺。
8.wo-a-2012/062702公开了一种制备2,2-二氟乙胺的方法，其中将2,2-二氟-1-氯乙烷与苄胺化合物进行反应并将由此获得的n-苄基-2,2-二氟乙胺进行催化氢化而获得2,2-二氟乙胺。
9.wo-a-2012/062703公开了一种制备2,2-二氟乙胺的方法，其中将2,2-二氟-1-氯乙烷与丙-2-烯-1-胺进行反应并随后从由此获得的n-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺中除去烯丙基(脱烯丙基化)。
10.已知的方法是不利的，因为它们要么在高温和高压下进行很长的反应时间，而收率却很低，要么有昂贵的试剂或设备，或者是因为反应混合物具有高度腐蚀性，因此已知的方法不适于商业规模使用。
11.us2012/0190867(wo-a-2012/101044)记载了使用盖布瑞尔合成来利用hcf2ch2cl(氟利昂142)。hcf2ch2cl是环境不友好的，属于一种消耗臭氧物质(ods)且其利用受到严格限制。所述方法中的反应时间较短，但需要较高的温度(90-140℃)。此外，该方法可能需要使用催化剂。
12.m.epifanov等人在jacs2018,140,16464-16468中描述了一种使用多氟醇对伯胺
和仲胺进行so2f
2-介导的烷基化的方法。在出版物中所给的实施例中，仅示出了与一个或两个烷基链烷基-nh2或r2nh连接的胺，例如环己烷、吗啉、苯丙氨酸、n-甲基苄胺等。这些胺显示了较高的亲核性和碱性(pkb 3.5-4.5)并且迄今为止已成功使用低反应性多氟醇进行了烷基化。
13.然而，作者(jacs，第16466页)也发现，胺的α位具有立体位阻效应的底物(如环己烷以及苯胺)是该反应较差的底物且无法使用多氟醇以高反应速率进行烷基化。与其他胺一样，苯胺也是一种碱(pkb＝9.42)且具有亲核性，尽管它是一种较弱的碱且其与结构类似的脂族胺相比是一种较差的亲核试剂。
14.在本发明中，使用了邻苯二甲酰亚胺，其环体系中胺基的α位具有两个羰基且也因此可被认为是具有位阻的底物。还知晓的是，由于两个羰基的吸电子(-m)效应，邻苯二甲酰亚胺具有明显的nh-酸性而完全没有碱性。酰亚胺-nh的酸性较高是因为一对侧面的亲电羰基基团。此外，众所周知，酰胺(如在本发明方法中使用的邻苯二甲酰亚胺或丁二酰亚胺)对亲电试剂的反应性通常低于胺(如epifanov等人的方法中使用的那些)。
15.因此，出乎意料的是，本发明方法中邻苯二甲酰亚胺(其是酸性的而非碱性)的多氟烷基化可以在温和的条件下以高收率进行，而同时在温和的条件下环己胺或苯胺只是该反应较差的底物。当使用丁二酰亚胺替代邻苯二甲酰亚胺时，这同样适用。
16.kuwabara等人在“the journal of the chemical society of japan,1985v.1985,n 4,第796-798页中描述了由n-多氟烷基邻苯二甲酰亚胺合成多氟烷基胺(其中rf＝-cf3、-cf2chf2、(cf2cf2)2h、-(cf2cf2)3h的rfch2nh2)。在非常苛刻的反应条件下，在150℃的长时间加热下，由多氟烷基邻硝基苯磺酸盐和邻苯二甲酰亚胺的k盐制备所需的n-多氟烷基邻苯二甲酰亚胺。
17.由制备多氟烷基胺(包括2,2-二氟乙胺)的已知方法出发，现在出现的问题是，如何以简单且不昂贵的方式由市售可得且环境友好的原料如多氟烷基醇和廉价的so2f2气体来制备包括2,2-二氟乙胺在内的多氟烷基胺。发明人已发现，如果首先制备酰亚胺中间体并然后裂解，可以特别有利地由多氟代烷基醇制备多氟烷基胺。
18.因此，本发明的主题是一种制备式(iv)的多氟烷基胺的方法
19.rfch2nh
2 (iv)
20.其中rf如下文步骤(i)中所定义，所述方法包含以下步骤：
21.步骤(i)：使式(i)的多氟烷基醇在so2f2和除酸剂的存在下
22.rfch2oh
ꢀꢀ(i)23.其中rf＝chf2、cf3、c2f5或hcf2cf2，
24.与式(ii)的酰亚胺反应
[0025][0026]
得到式(iii)的化合物
[0027][0028]
其中，在式(ii)和(iii)的化合物中，r1和r2彼此独立地为氢或c
1-c
6-烷基或者r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成六元芳族环，所述环任选地被卤素或c
1-c
12-烷基取代；
[0029]
步骤(ii)：使式(iii)的化合物与酸、碱或肼反应(即，通过加入酸、碱或肼使式(iii)的化合物裂解)。
[0030]
在本发明的一个优选实施方案中，式(i)的多氟烷基醇为chf2ch2oh，式(iv)的多氟烷基胺为chf2ch2nh2(2,2-二氟乙基-1-胺)。
[0031]
步骤(i)中使用的式(ii)的酰亚胺也可以盐的形式存在。这种盐在某些情况下是市售可得的(例如邻苯二甲酰亚胺的钾盐)。在将该盐用于本发明的方法之前，也可将式(ii)的酰亚胺通过与合适的碱进行反应而转化成盐。合适的碱是本领域技术人员已知的或者包含本案中作为除酸剂提及的碱。
[0032]
在本发明的方法中，优选使用式(ii)的化合物，其中r1和r2各自为氢(即，丁二酰亚胺)或其中r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成六元芳族环(即，邻苯二甲酰亚胺)。如果将丁二酰亚胺用作式(ii)的化合物，则在步骤(i)中获得式(iii-a)的化合物。如果将邻苯二甲酰亚胺用作式(ii)的化合物，则在步骤(i)中获得式(iii-b)的化合物：
[0033][0034]
本发明的方法可通过以下方案来说明：
[0035][0036]
利用so2f2来进行胺的n-烷基化是已知的。根据epifanov等人的“jacs,2018,140,16464-16468”，可由其中rf＝cf3、chf2、cf2cf3、cf2cf2cf3的多氟烷基醇rfch2oh制备多氟烷基仲胺或叔胺。可以最大67％的收率分离环状叔胺(例如吗啉)。邻苯二甲酰亚胺可容易地与各种非氟代的脂族醇反应，如sammis等人，chem.eur.j.2020,4958-4962中所述。直观地说，发明人描述了利用so2f2通过合成邻苯二甲酰亚胺来制备多氟烷基伯胺。
[0037]
同样出乎意料地，步骤(i)中使用的多氟代的醇可以非常好地且以约85-90％的高收率转化成式(iii)的酰亚胺。
[0038]
式(i)和(ii)的化合物是已知的、市售可得的或可根据常规的方法制备。so2f2是市
售可得的，可用作杀虫剂。
[0039]
除非另有说明，表述“烷基”(单独地或与其他术语组合)是指具有最高达12个碳原子的直链或支链的饱和烃链，即c
1-c
12-烷基，优选具有最高达6个碳原子，即c
1-c
6-烷基，非常优选具有最高达4个碳原子，即c
1-c
4-烷基。这种烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。烷基可以被合适的取代基(如卤素)取代。
[0040]
除非另有说明，表述“芳基”或“六元芳族环”是指苯基环。
[0041]
除非另有说明，“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
[0042]
步骤(i)中式(i)的醇与式(ii)的酰亚胺的反应通常在溶剂的存在下进行。
[0043]
如果在步骤(i)中向反应混合物中加入溶剂，则优选以使反应混合物在整个过程中保持令人满意的可搅拌状态的量使用。有利地，基于所用醇的体积计，以1至50倍的量，优选以2至40倍的量，特别优选以2至20倍的量使用溶剂。根据本发明，术语“溶剂”也应理解为是指纯溶剂的混合物。
[0044]
所有在反应条件下呈惰性的有机溶剂都是合适的溶剂。本发明的合适溶剂特别为醚类(例如，乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、甲醚、乙醚、二甲基乙二醇、二苯醚、丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚)；化合物如四氢噻吩二氧化物和二甲基亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜；砜，如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和环丁砜；脂族、脂环族或芳族烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，例如组分沸点为如40℃至250℃的石油溶剂油、伞花烃、沸程为70℃至190℃的挥发油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤代芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如，六甲基磷酰三胺、甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二丙基甲酰胺、n,n-二丁基甲酰胺、n-甲基吡咯烷、n-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、n-甲酰基哌啶或n,n'-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苯甲腈)；酮类(例如丙酮)；或其混合物。
[0045]
在步骤(i)中，优选的溶剂为乙腈、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮。
[0046]
步骤(i)的反应在一种或多种除酸剂的存在下进行，所述除酸剂能结合反应中释放的氟化氢。在本发明的一个优选实施方案中，在步骤(i)中使用的除酸剂为碱。
[0047]
能结合所释放的氟化氢的有机和无机碱均是合适的除酸剂。有机碱的实例为叔氮碱，例如叔胺，取代或未取代的吡啶和取代或未取代的喹啉、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、n-甲基环己胺、n-甲基吡咯烷、n-甲基哌啶、n-乙基哌啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基吗啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、喹哪啶、n,n,n,n-四甲基乙二胺、n,n-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、n,n-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲基氨基)萘、二氮杂二环辛烷(dabco)、二氮杂二环壬烷(dbn)、二氮杂二环
十一烷(dbu)、丁基咪唑和甲基咪唑。
[0048]
无机碱的实例为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐和其他水性无机碱；优选例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和乙酸钠、kf、csf。非常特别优选碳酸钾或碳酸钠、kf和csf。
[0049]
除酸剂(特别是上述碱)与所使用的式(ii)的酰亚胺的摩尔比通常为1:1至5:1，优选1:1至4:1且特别优选1:1至3:1。使用更大量的碱在技术上是可行的，但在经济上没有用处。
[0050]
式(i)的多氟烷基醇与所使用的式(ii)的酰亚胺的摩尔比通常为1:1至5:1，优选1:1至3:1且特别优选1:1至2.5:1。
[0051]
so2f2与所使用的式(ii)的酰亚胺的摩尔比为通常为1:1至5:1，优选1:1至3:1且特别优选1:1至2:1。
[0052]
步骤(i)的反应原则上是在一个开放的系统中或在压力容器(高压釜)的固有压力下进行。反应过程中的压力(即固有压力)取决于所使用的反应温度、so2f2的量以及所使用的溶剂(如果步骤(i)中存在溶剂的话)。如果需要增加压力，可以通过添加惰性气体(如氮气或氩气)来实现压力的额外增加。
[0053]
最优选的操作方式是将so2f2鼓泡至含有邻苯二甲酰亚胺、碱和式(i)的多氟烷基醇的反应混合物中。
[0054]
本发明的方法可连续或间歇地进行。同样可以想到的是连续地进行本发明方法的一些步骤并将剩余的步骤间歇地进行。本发明意义上的连续步骤是指这样的连续步骤，其中化合物(原料)流入反应器和化合物(产品)从反应器流出同时进行，但在空间上是分开的，而对于间歇步骤，化合物(原料)的顺序流入，任选地化学反应，以及化合物(产品)的流出是按时间顺序一个接一个进行的。
[0055]
优选地，在进行反应步骤(i)时，内部温度为-5℃至50℃，特别优选10℃至40℃。
[0056]
步骤(i)中反应的反应时间较短且为0.5至5小时。可以进行较长的反应时间，但在经济上没有用处。
[0057]
根据产物的物理性质来对步骤(i)的反应混合物进行后处理。如果将邻苯二甲酰亚胺或取代的邻苯二甲酰亚胺用作式(ii)的化合物，则首先在真空下除去溶剂。如果将丁二酰亚胺用作式(ii)的化合物，则首先过滤掉固体。然后，通常进行反应混合物的“稀释”，即，加入其中可溶解盐的水。然后可通过过滤分离产物或可使用有机溶剂从水相萃取产物。
[0058]
在步骤(ii)中，通过加入酸、碱或肼(包括水合肼)使式(iii)的化合物裂解，得到多氟烷基胺或其盐。优选地，在步骤(ii)中使用酸或肼。特别优选使用水合肼。在us2012/0190867或“the journal of the chemical society of japan,1985v.1985n.4第796-798页中给出了关于该步骤的典型方法步骤。
[0059]
可用于步骤(ii)的碱是本领域技术人员已知的或包含在本案中作为除酸剂提及的碱。在步骤(ii)中使用的酸为有机或无机酸，优选使用无机酸。根据本发明，这种优选的无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。
[0060]
步骤(ii)中式(iii)的化合物的裂解在合适的溶剂中进行。在这里还优选溶剂以这样的量使用，使得反应混合物在整个过程中保持可搅拌状态。基于所使用的式(iii)的化合物计，有利地使用约1至50倍(v/v)量的溶剂，优选约2至40倍量且特别优选为2至10倍量
的溶剂。
[0061]
在反应条件下呈惰性的所有有机溶剂均可作为溶剂。根据本发明，术语“溶剂”还应理解为意指纯溶剂的混合物。
[0062]
根据本发明，步骤(ii)中合适的溶剂特别为水、醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、甲醚、乙醚、二甲基乙二醇、二苯醚、丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚)；脂族、脂环族或芳族烃(例如，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，例如组分沸点为如40℃至250℃的石油溶剂油、伞花烃、沸程为70℃至190℃的挥发油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；直链和支链羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸)和其酯(例如，乙酸乙酯和乙酸丁酯)；醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇)或其混合物。根据本发明，步骤(ii)中优选的溶剂为甲醇、乙醇和水或其混合物。
[0063]
酸或肼(或水合肼)与所使用的式(iii)的化合物的摩尔比为0.8:1至10:1，优选1:1至5:1且特别优选1:1至3:1。原则上可加入更大量的酸或肼。在适当的管理下，酸也可以用作溶剂。肼以其水合物的形式使用。
[0064]
步骤(ii)中的裂解可在0℃至150℃的温度下进行。内部温度优选为20℃至100℃；其特别优选为40℃至70℃。对于使用肼进行的裂解，温度优选为50-70℃。
[0065]
裂解的反应时间较短且为0.1至12小时。也可以进行较长的反应时间，但在经济上没有用处。
[0066]
在反应的末尾，可通过过滤来纯化所获得的式(iv)的多氟烷基胺。或者，也可以分离2,2-二氟乙胺并以盐(如盐酸盐)的形式纯化。随后可通过加入碱(优选naoh)来释放2,2-二氟乙胺盐。
[0067]
在本发明的一个最优选实施方案中，式(i)的多氟烷基醇为chf2ch2oh且式(iv)的多氟烷基胺为2,2-二氟乙基-1-胺。
[0068]
此外，在本发明的一个最优选的实施方案中，式(ii)的化合物为邻苯二甲酰亚胺且式(iii)的化合物为式(iii-b)的化合物。
[0069]
此外，在本发明的一个最优选的实施方案中，在步骤(i)中，将二氮杂二环十一烷用作碱(除酸剂)。
[0070]
此外，在本发明的一个最优选的实施方案中，在步骤(ii)中，使用盐酸。
[0071]
此外，在本发明的一个最优选的实施方案中，在步骤(ii)中，使用水合肼。
[0072]
制备实施例：
[0073]
实施例1-制备2-(2,2-二氟乙基)-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(步骤(i))
[0074][0075]
实施例1.1
[0076]
将1.47g(0.01mmol)邻苯二甲酰亚胺、1.45ml(0.02mol)2,2-二氟乙醇和6g(0.04mol)二氮杂二环十一烷置于25ml n,n-二甲基乙酰胺中。在20℃下，将2.2g(0.02mol)
so2f2缓慢鼓泡通入反应混合物40分钟。在1毫巴的真空下除去溶剂。将浓缩溶液用甲基叔丁基醚稀释并用水洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥并过滤。在真空下除去醚，得到1.97g白色固体，纯度为98％，收率为91％，熔点114-116℃。
[0077]1h nmr(dmso):7.95-7-87(m,4h),6.25(tt,1h),4.0(td,2h)ppm。
[0078]
13
c nmr(dmso):167.37,134.93,131.51,123.54,113.54(t),39.70(t)ppm。
[0079]
19
f nmr(dmso):121.40(dt)ppm。
[0080]
实施例1.2
[0081][0082]
将1.47g(0.01mmol)邻苯二甲酰亚胺、1.45ml(0.02mol)2,2-二氟乙醇和3.88g(0.03mol)n-乙基二异丙胺置于25ml n,n-二甲基乙酰胺中。在40℃下，将3.06g(0.03mol)so2f2缓慢鼓泡通入反应混合物3小时，并在40℃下，将反应混合物在so2f2气氛下搅拌5小时。在真空下除去溶剂并将反应混合物用水稀释。过滤沉淀物并干燥。获得1.81g白色固体，纯度100％，收率86％，熔点114-116℃。
[0083]1h nmr(dmso):7.95-7-87(m,4h),6.25(tt,1h),4.0(td,2h)ppm。
[0084]
13
c nmr(dmso):167.37,134.93,131.51,123.54,113.54(t),39.70(t)ppm。
[0085]
19
f nmr(dmso):121.40(dt)ppm。
[0086]
实施例1.3
[0087][0088]
将1.47g(0.01mmol)邻苯二甲酰亚胺、1.45ml(0.02mol)2,2-二氟乙醇和3.1g(0.03mol)三乙胺置于25ml n,n-二甲基乙酰胺中。在40℃下，将3.06g(0.03mol)so2f2缓慢鼓泡通入反应混合物3小时，并在40℃下，将反应混合物在so2f2气氛下搅拌12小时。在真空下除去溶剂并将反应混合物用水稀释。过滤沉淀物并干燥。获得1.9g白色固体，纯度100％，收率84％，熔点114-116℃。
[0089]1h nmr(dmso):7.95-7-87(m,4h),6.25(tt,1h),4.0(td,2h)ppm。
[0090]
13
c nmr(dmso):167.37,134.93,131.51,123.54,113.54(t),39.70(t)ppm。
[0091]
19
f nmr(dmso):121.40(dt)ppm。
[0092]
实施例2-制备2-(2,2,2-三氟乙基)-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(步骤(i))
[0093]
实施例2.1
[0094][0095]
将1.47g(0.01mol)邻苯二甲酰亚胺、1.8ml(0.02mol)2,2,2-三氟乙醇和4.5g(0.03mol)二氮杂二环十一烷置于25ml n,n-二甲基乙酰胺中。在20℃下，将2.2g(0.02mol)so2f2鼓泡通入反应混合物60分钟。在真空下除去溶剂并将反应混合物用水稀释。过滤沉淀物并干燥。获得2.1g白色固体，纯度100％，收率92％，熔点122-127℃。
[0096]1h nmr(dmso):7.99-7-90(m,4h),4.43(q,2h)ppm。
[0097]
13
c nmr(dmso):166.86,135.20,131.30,123.86(q),123.82,38.89(q)ppm。
[0098]
19
f nmr(dmso):-68.85(t,3f)ppm。
[0099]
实施例2.2
[0100][0101]
将1.47g(0.01mol)邻苯二甲酰亚胺、1.8ml(0.02mol)2,2,2-三氟乙醇和2.3g(0.04mol)喷雾干燥的kf置于25ml n,n-二甲基乙酰胺中。在30℃下，将2.2g(0.02mol)so2f2鼓泡通入反应混合物40分钟，并将反应混合物在so2f2气氛下搅拌12小时。在真空下除去溶剂并将反应混合物用水稀释。过滤沉淀物并干燥。获得1.98g白色固体，纯度为100％，收率86％，熔点122-127℃。
[0102]1h nmr(dmso):7.99-7-90(m,4h),4.43(q,2h)ppm。
[0103]
13
c nmr(dmso):166.86,135.20,131.30,123.86(q),123.82,38.89(q)ppm。
[0104]
19
f nmr(dmso):-68.85(t,3f)ppm。
[0105]
实施例3-制备2-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(步骤(i))
[0106][0107]
将1.47g(0.01mol mmol)邻苯二甲酰亚胺、3g(0.02mol)2,2,3,3,3-五氟丙醇和4.5g(0.03mol)二氮杂二环十一烷置于25ml n,n-二甲基乙酰胺中。在20℃下，将2.55g(0.025mol)so2f2鼓泡通入反应混合物60分钟，并将反应混合物在so2f2气氛下搅拌5小时。在真空下除去溶剂并将反应混合物用水稀释。过滤沉淀物并干燥。获得2.53g白色固体，纯度为100％，收率91％，熔点134-135℃。
[0108]1h nmr(dmso):8.00-7-90(m,4h),4.42(t,2h)ppm。
[0109]
13
c nmr(dmso):166.92,135.30,131.25,123.89,118.40(tq),112.60(m),37.00(t)ppm。
[0110]
19
f nmr(dmso):-83.70(s,3f),-118.86(t,2f)ppm。
[0111]
实施例4-制备2-(2,2,3,3-四氟丙基)-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(步骤(i))
[0112][0113]
将1.47g(0.01mol)邻苯二甲酰亚胺、3.3g(0.02mol)2,2,3,3-四氟丙醇和4.5g(0.03mol)二氮杂二环十一烷置于25ml n,n-二甲基乙酰胺中。在20℃下，将2.55g(0.025mol)so2f2鼓泡通入反应混合物60分钟，并将反应混合物在so2f2气氛下搅拌5小时。在真空下除去溶剂并将反应混合物用水稀释。过滤沉淀物并干燥。获得2.3g白色固体，纯度为100％，收率88％，熔点129-130℃。
[0114]1h nmr(dmso):7.97-7-90(m,4h),6.64(tt,1h),4.23(t,2h)ppm。
[0115]
13
c nmr(dmso):167.22,135.08,131.50,123.75,114.98(tt),109.54(tt),37.43(t)ppm。
[0116]
19
f nmr(dmso):-120.95(m,2f),-138.64(dt,2f)ppm。
[0117]
实施例5制备2,2-二氟乙胺(步骤(ii))
[0118][0119]
将4.22g(0.02mol)2-(2,2-二氟乙基)-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮置于50ml乙醇中并用1.8g(0.036mol)水合肼处理。将反应混合物在回流下搅拌2小时。随后，将反应混合物冷却至20℃并过滤掉固体。将滤液用10ml盐酸(2n)调节至ph为2并浓缩至干，得到2g(85％)2,2-二氟乙胺的盐酸盐。
[0120]
19
f nmr(dmso):-122.10(dt,2f)ppm。
[0121]
13
c nmr(dmso):132.77,125.32,113.51(t)ppm。
[0122]1h nmr(dmso):6.39(tt,1h),3.31(m,2h)ppm。
[0123]
实施例6-制备2,2,3,3-四氟丙-1-胺(步骤(ii))
[0124][0125]
将5.22g(0.02mol)2-(2,2,3,3-四氟丙基)-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮置于50ml乙醇中并用1.4g(0.028mol)水合肼处理。将反应混合物搅拌回流2小时。随后，将反应混合物冷却至20℃并过滤掉固体。将滤液用10ml盐酸(2n)调节至ph为2并浓缩至干，得到3.1g 2,2,3,3-四氟丙-1-胺的盐酸盐，收率92％。
[0126]
19
f nmr(dmso):-121.08(m,2f),-137.84(dt,2f)ppm。
[0127]
13
c nmr(dmso):114.93(tt),109.24(tt),38.23ppm。
[0128]1h nmr(dmso):6.73(tt,1h),3.62(t,2h)ppm。
[0129]
实施例7-制备2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺(步骤(ii))
[0130][0131]
将5.58g(0.02mol)2-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮置于50ml乙醇中并用1.4g(0.028mol)水合肼处理。将反应混合物搅拌回流2小时。随后，将反应混合物冷却至20℃并过滤掉固体。将滤液用10ml盐酸(2n)调节至ph为2并浓缩至干，得到3.37g(91％)2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺的盐酸盐。
[0132]
19
f nmr(dmso):-83.37(3f),-119.01(t,2f)ppm。
[0133]1h nmr(dmso):3.91(t,2h)ppm。
[0134]
实施例8-制备2,2,2-三氟乙胺(步骤(ii))
[0135][0136]
将4.58g(0.02mmol)2-(2,2,2-三氟乙基)-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮置于50ml乙醇中并用1.6g(0.032mol)水合肼处理。将反应混合物搅拌回流2小时。随后，将反应混合物冷却至20℃并过滤掉固体。将滤液用10ml盐酸(2n)调节至ph为2并浓缩至干，得到2.45g(90％)2,2-二氟乙胺的盐酸盐。
[0137]
19
f nmr(dmso):-67.89(t,3f)
[0138]1h nmr(dmso):3.87(q,2h)

技术特征：
1.制备式(iv)的多氟烷基胺的方法r
f
ch2nh2(iv)其中r
f
如下文步骤(i)所定义，所述方法包含以下步骤：步骤(i)：使式(i)的多氟烷基醇在so2f2和除酸剂的存在下r
f
ch2oh(i)其中r
f
＝chf2、cf3、c2f5或hcf2cf2，与式(ii)的酰亚胺反应得到式(iii)的化合物其中，在式(ii)和(iii)的化合物中，r1和r2彼此独立地为氢或c
1-c
6-烷基或者r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成六元芳族环，所述环任选地被卤素或c
1-c
12-烷基取代；步骤(ii)：使式(iii)的化合物与酸、碱或肼反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中式(iv)的多氟烷基胺为2,2-二氟乙基-1-胺。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中式(ii)的化合物为丁二酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中式(ii)的化合物为邻苯二甲酰亚胺。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的除酸剂为碱，所述碱选自叔胺、取代或未取代的吡啶和取代或未取代的喹啉、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、n-甲基环己胺、n-甲基吡咯烷、n-甲基哌啶、n-乙基哌啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基吗啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、喹哪啶、n,n,n,n-四甲基乙二胺、n,n-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、n,n-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲基氨基)萘、二氮杂二环辛烷(dabco)、二氮杂二环壬烷(dbn)、二氮杂二环十一烷(dbu)、丁基咪唑、甲基咪唑、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、kf和csf。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的除酸剂为碱，所述碱为二氮杂二环十一烷、碳酸钾、碳酸钠、kf或csf。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中碱与所使用的式(ii)的酰亚胺的摩尔比为1:1至5:1。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将无机酸用于步骤(ii)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将水合肼用于步骤(ii)。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中酸或水合肼与式(iii)的化合物的摩尔比为0.8:1至10:1。

技术总结
一种制备多氟烷基胺的方法，其中在第一步使多氟烷基醇在SO2F2和除酸剂的存在下与酰亚胺反应并然后在第二步使获得的化合物与酸、碱或肼反应。或肼反应。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：国家科研中心 斯特拉斯堡大学
技术研发日：2022.02.08
技术公布日：2023/10/11