一种抗肿瘤的药物组合物及其应用的制作方法

1.本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其应用。


背景技术：

2.阿霉素(doxorubicin,dox)，属于蒽环类抗生素，其作为一种有效的化疗药物被广泛应用于多种癌症，如白血病、实体瘤、软组织肉瘤和乳腺癌，且效果显著。
3.然而，dox的剂量依赖性心脏毒性严重限制了其临床应用。阿霉素导致的心脏毒性轻则无症状的左心室射血分数(lvef)降低、心动过速、心律失常和心肌病，重则心肌梗死和严重的充血性心力衰竭(iii至iv级)。阿霉素引发心脏毒性的主要致病机制为活性氧诱导的心肌氧化应激损伤，表现为阿霉素诱导心肌产生大量的ros而导致超氧化物堆积，脂质过氧化，dna氧化损伤和线粒体损伤等。因此，通过检测心肌活性氧的产生(dhe染色)、dna氧化损伤、线粒体结构和功能等，可以用来评价阿霉素诱导的心肌氧化应激损伤。
4.发明人试图寻找在不干扰dox的抗癌有效性或与dox协同抗癌的前提下，能够降低dox心脏毒性的药物。
5.桃叶珊瑚苷(aucubin，简写为au)，又名桃叶珊瑚甙、杜仲甙，其来源于桃叶珊瑚属日本山茶(山茱萸科)的叶子，其化学名称为1,4α,5,7α-四氢-5-羟基-7-(羟甲基)环戊[c]吡喃基-β-d-吡喃糖苷，分子式是c
15h22
o9，分子量为346.33，结构式见式ⅰ：
[0006][0007]
桃叶珊瑚苷是植物玄参中的特征性环烯醚萜苷类成分，具有清湿热、利小便、镇痛、降压、保肝护肝等作用。
[0008]
有文献证实，桃叶珊瑚苷具有以下用途：1)保护肝的活性：抑制乙型肝炎病毒dna的复制而发挥抗病毒、保护肝脏的作用；2)具有明显的抗炎活性治疗慢性变态反应疾病；3)能够抗氧化、抗光老化和促进胶原合成，延缓衰老；4)解毒作用：预防或治疗顺铂耳毒性，将有毒的鹅膏蘑菇毒物(amanitamushrooms
′
poisoning)解毒；5)对肉瘤180细胞的rna和蛋白质生物合成产生抑制作用；6)抑制adp引起的血小板凝集(cn102068450a)。也有文献报道桃叶珊瑚苷与其他成分组合，如与藁本内酯、牡丹酚和西红花苷i组合治疗改善银屑病；与京尼平苷酸、松脂醇二葡萄糖苷、番泻叶提取物等组合治疗高血压肾病；与鸸鹋油、大蒜油、三七皂苷r1组合用于骨关节疼痛的治疗。
[0009]
目前，尚未见到桃叶珊瑚苷与其他化疗药物组合减轻化疗药物心脏毒副作用的报
道。


技术实现要素：

[0010]
为了改善阿霉素的心脏毒性，本技术提供一种抗肿瘤的药物组合物。
[0011]
第一方面，本技术提供一种抗肿瘤的药物组合物，采用如下的技术方案：
[0012]
一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括以下成分：阿霉素和桃叶珊瑚苷。
[0013]
具体的，所述药物组合中，含有以下重量份的成分：阿霉素1-10份和桃叶珊瑚苷10-200份。
[0014]
优选地，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素1-5份和桃叶珊瑚苷20-150份。
[0015]
进一步优选，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素3-5份和桃叶珊瑚苷25-45份。或
[0016]
进一步优选，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素5份和桃叶珊瑚苷70-140份。或
[0017]
进一步优选，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素1-3份和桃叶珊瑚苷30-137份。
[0018]
更进一步优选，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素1份和桃叶珊瑚苷32-64份。
[0019]
所述重量的单位是μg、mg、g、kg等。
[0020]
第二方面，本技术提供了一种含上述抗肿瘤的药物组合物的药物制剂，采用如下的技术方案：
[0021]
阿霉素和桃叶珊瑚苷以同一药盒分别存放的方式存在，或混合在一起加入药学上可接受的载体制备成相应剂型。
[0022]
所述阿霉素为注射用冻干粉针或口服，桃叶珊瑚苷为口服制剂。
[0023]
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。
[0024]
所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇。
[0025]
所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、蔗糖、糖粉、胶浆、明胶或聚乙二醇。
[0026]
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或淀粉。
[0027]
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇-2000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或月桂醇硫酸钠。
[0028]
所述增溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、葡甲胺、l-赖氨酸或l-精氨酸。
[0029]
所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素或固态聚乙二醇。
[0030]
所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂。
[0031]
所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油或调和油等。
[0032]
所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等。
[0033]
所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠。
[0034]
第三方面，本技术提供了一种上述抗肿瘤的药物组合物在制备降低心脏毒性和抗肿瘤的药物中的应用。
[0035]
所述肿瘤为肝癌和乳腺癌。
[0036]
本技术具有以下有益效果：
[0037]
1、桃叶珊瑚苷与阿霉素组合后，可以用于治疗乳腺癌和肝癌，且二者合用后效果优于单独使用阿霉素，证实二者具有协同抗癌作用；
[0038]
2、桃叶珊瑚苷能够缓解抗癌药阿霉素导致的心脏毒性。
附图说明
[0039]
图1为桃叶珊瑚苷对阿霉素诱导小鼠心肌结构损伤的he染色结果；
[0040]
图2为桃叶珊瑚苷对阿霉素诱导小鼠心肌线粒体损伤的电镜(em)结果。
[0041]
图1、2中，control为生理盐水组、dox为阿霉素组、dox+au-h为阿霉素+桃叶珊瑚苷高剂量组、dox+au-l为阿霉素+桃叶珊瑚苷低剂量组、dox+ena为阿霉素+依那普利阳性药组。
具体实施方式
[0042]
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0043]
试验药物：
[0044]
①
盐酸阿霉素(注射)，购自sigma-aldrich(西格玛奥德里奇)，批号d1515，10mg/瓶，本技术盐酸阿霉素(注射)简称阿霉素(简写为dox)；
[0045]
②
桃叶珊瑚苷，标准品，购自上海源叶生物科技有限公司，批号k02n7b23963，小鼠剂量分别为42mg/kg/d，本技术将桃叶珊瑚苷简写为au；
[0046]
③
马来酸依那普利片，购自扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，批号h32026567，规格10mg，本技术马来酸依那普利片简称为依那普利(简写为ena)。
[0047]
实验例1：关于体内抗阿霉素诱导心脏毒性的检测
[0048]
1、动物及分组
[0049]
1.1小鼠(18～20g)，购自斯贝福(北京)生物技术有限公司。
[0050]
1.2分组
[0051]
小鼠适应性饲养3天后，根据体重随机分为生理盐水组(control)、阿霉素组(dox)、阿霉素+桃叶珊瑚苷高剂量组(dox+au-h)、阿霉素+桃叶珊瑚苷低剂量组(dox+au-l)、阿霉素+依那普利阳性药组(dox+ena)等5组。
[0052]
(注：基础和临床研究均表明，依那普利能减轻阿霉素诱导的心脏毒性，提高心功能，因此，将依那普利作为小鼠实验的阳性对照药。)
[0053]
2、阿霉素诱导心脏毒性模型的制备
[0054]
小鼠固定后行尾静脉注射，生理盐水组注射等剂量生理盐水，其他组注射阿霉素，注射剂量为5mg/kg，注射浓度为1mg/ml，每7天注射一次，连续注射4周。
[0055]
阿霉素注射结束后3天进行动物模型筛查，存活的小鼠行0.5％戊巴比妥钠100μl/10g注射剂量的腹腔麻醉，背位固定，采集心电图。
[0056]
当心电图出现st、qrs延长时，将模型组小鼠纳入研究范围，不符合的小鼠予以剔除。
[0057]
3、给药
[0058]
小鼠连续阿霉素注射4周后，于停止注射后第7天开始给药：
[0059]
阿霉素+桃叶珊瑚苷高剂量组(dox+au-h)组和阿霉素+桃叶珊瑚苷低剂量组(dox+au-l)组，给药桃叶珊瑚苷，剂量分别为20mg/kg/d和10mg/kg/d；
[0060]
阿霉素+依那普利阳性药组(dox+ena)组，给药依那普利，剂量为15mg/kg/d。
[0061]
给药时，将桃叶珊瑚苷、依那普利分别溶于去离子水中制成均匀的药物水溶液，每日灌胃，生理盐水组和阿霉素组动物给予等体积的去离子水溶液，上述5组连续灌胃28天。
[0062]
4、检测指标：
[0063]
4.1超声心动检测：检测左心室射血分数(lvef，％)、短轴缩短率(lvfs，％)各项数值。
[0064]
4.2心肌组织he染色，具体方法为：
[0065]
1)脱蜡、梯度酒精水化；
[0066]
2)苏木素染细胞核；
[0067]
3)伊红染细胞质；
[0068]
4)梯度脱水透明；
[0069]
5)封片；
[0070]
6)图像获取。
[0071]
4.3血清生化指标检验：根据相关试剂盒说明书，完成血清中ckmb(肌酸激酶同工酶)、ldh(乳酸脱氢酶)等的检测。
[0072]
4.4体重记录：取材前采用电子称对每只小鼠体重进行称量和记录，每组取平均值。
[0073]
4.5dhe染色：制备心脏新鲜冰冻切片，dhe工作液孵育后置于荧光显微镜下扫描。
[0074]
4.6 8-ohdg染色:制备心脏新鲜冰冻切片，用8-ohdg一抗和荧光二抗孵育后dapi复染，置于荧光显微镜下扫描。
[0075]
4.7电镜：取左心室1mm3心肌组织置于戊二醛中固定，电镜观察线粒体形态和数量。
[0076]
5、统计学分析：采用graphpad prism 6.0进行数据处理，以means
±
sd表示，anova方差分析检验多组均值，当p《0.05时具有统计意义。
[0077]
6、实验结果：
[0078]
6.1超声心动图检测结果：见表1
[0079]
表1.各组小鼠心脏超声检测结果(n＝6)
[0080]
组别lvef(％)lvfs(％)control81.31
±
4.17
***
49.22
±
4.31
***
dox47.17
±
4.9323.16
±
2.84dox+au-h72.86
±
6.03
***/##
41.02
±
5.03
***/##
dox+au-l57.6
±
4.38
**
29.72
±
2.91
*
dox+ena62.45
±
4.48
***
32.88
±
2.92
***
[0081]
注：与dox组相比，
*
p《0.05,
**
p《0.01,
***
p《0.001；与dox+ena相比，
##
p《0.01
[0082]
表1结果显示：与单独注射阿霉素小鼠相比，给予桃叶珊瑚苷治疗显著提高lvef和lvfs值；与阳性药相比，高剂量的桃叶珊瑚苷对心功能的保护作用更强。
[0083]
结果提示：桃叶珊瑚苷可以改善小鼠心功能，提高左室收缩力，更重要的是，桃叶珊瑚苷的保护作用优于阳性药依那普利。
[0084]
6.2he染色结果：见图1(红色为心肌组织，蓝色为细胞核，本技术中的灰色图片中，心肌组织为淡灰色部分，细胞核为图中黑点部分)
[0085]
图1结果显示：单独注射阿霉素小鼠心脏出现组织排列紊乱，心肌纤维断裂溶解，细胞丢失严重等毒性变化；与单独注射阿霉素小鼠相比，给予桃叶珊瑚苷治疗有效改善心肌组织排列紊乱、心肌纤维断裂溶解的情况。
[0086]
6.3血清生化检测结果：见表2
[0087]
表2.各组小鼠血清生化检测结果(n＝6)
[0088]
组别ck-mb(u/ml)ldh(u/l)control123.8
±
23.39
***
764.3
±
134.6
***
dox269.7
±
34.821719
±
173.3dox+au-h188.3
±
27.70
***
1179
±
120.2
***
dox+au-l204.3
±
17.43
**
1307
±
157.2
***
dox+ena191
±
21.07
***
1202
±
145.3
***
[0089]
注：与dox相比，
**
p《0.01；
***
p《0.001
[0090]
表2结果显示：与单独注射阿霉素小鼠相比，给予桃叶珊瑚苷治疗能显著改善血清中心肌损伤标志物ck-mb和ldh的释放。
[0091]
结果提示：桃叶珊瑚苷能减轻阿霉素引起的心肌损伤。
[0092]
6.4体重检测结果：见表3
[0093]
表3.各组小鼠8周后体重结果(n＝10)
[0094]
组别weight(g)control27.63
±
1.38
***
dox20.82
±
2.18dox+au-h24.56
±
1.28
***/#
dox+au-l23.5
±
1.20
***
dox+ena23.14
±
0.87
**
[0095]
注：与dox组相比，
**
p《0.01,
***
p《0.001；与dox+ena相比，
#
p《0.05
[0096]
表3结果显示：与单独注射阿霉素小鼠相比，给予桃叶珊瑚苷治疗能改善阿霉素引起的体重减轻状况，且高剂量桃叶珊瑚苷的效果优于依那普利。
[0097]
结果提示：桃叶珊瑚苷对给予化疗药阿霉素后小鼠的生存状况具有良好的改善作用。
[0098]
6.5dhe染色结果：见表4。
[0099]
表4.各组小鼠ros检测结果(n＝6)
[0100]
组别荧光强度(relativetocontrolgroup)control1
±
0.598
***
dox15.86
±
1.39dox+au-h7.373
±
0.933
***
dox+au-l12.16
±
1.624
**/#
dox+ena10.22
±
1.602
***
[0101]
注：与dox相比，
**
p《0.01,
***
p《0.001；与dox+ena相比，
#
p《0.05
[0102]
表4结果显示：与单独注射阿霉素小鼠相比，给予桃叶珊瑚苷治疗能显著降低ros含量，且高剂量桃叶珊瑚苷的改善效果优于依那普利。
[0103]
6.6 8-ohdg免疫荧光结果：见表5。
[0104]
表5.各组小鼠8-ohdg免疫荧光统计结果(n＝6)
[0105]
组别荧光强度(relativeto control group)control1
±
0.216
***
dox7.756
±
1.161dox+au-h1.965
±
0.572
***/##
dox+au-l5.223
±
0.523
***
dox+ena3.905
±
0.329
***
[0106]
注：与dox相比，
***
p《0.001；与dox+ena相比，
##
p《0.01
[0107]
表5结果显示：单独注射阿霉素小鼠8-ohdg阳性面积明显增加，说明化疗药阿霉素造成了明显的心肌dna损伤；与单独注射阿霉素小鼠相比，给予桃叶珊瑚苷治疗能显著降低心肌8-ohdg阳性面积，缓解了化疗药阿霉素导致的心肌dna损伤，且高剂量桃叶珊瑚苷改善效果优于依那普利。
[0108]
6.7电镜结果：见图2
[0109]
图2结果显示：单独注射阿霉素小鼠心肌出现线粒体排列紊乱、丢失，内室肿胀、基质空泡化、嵴断裂等毒性变化；与单独注射阿霉素小鼠相比，给予桃叶珊瑚苷治疗能改善线粒体排列紊乱、数量减少、内室肿胀，嵴断裂等状况，并进一步改善基质内局灶性空泡的状况。
[0110]
总之，在使用阿霉素后，使用桃叶珊瑚苷可以缓解阿霉素诱导的心脏毒性，对心脏起到保护作用，且效果优于现有技术。
[0111]
实验例2：关于体外抗阿霉素诱导心脏毒性和抗肿瘤活性的检测
[0112]
1、试验方法：h9c2心肌细胞和不同肿瘤细胞，包括肝癌细胞(hepg2cells)、乳腺癌细胞(mcf-7cells)，以8*104/ml密度接种到96孔板(100μl/孔)中，培养24h后按照下面的分组进行刺激，于24小时后采用cck8法通过酶标仪检测细胞活力。
[0113]
2、试验分组：
[0114]
正常组(control)、dox1μmol/l、dox1μmol/l+au0.1μmol/l、dox 1μmol/l+au1μmol/l、dox 1μmol/l+au5μmol/l、dox 1μmol/l+au 10μmol/l、dox 1μmol/l+au 20μmol/l、dox 1μmol/l+au50μmol/l、dox 1μmol/l+au100μmol/l。
[0115]
3、检测指标：酶标仪检测od值，即代表细胞活力。
[0116]
4、统计方法：采用graphpad prism 6.0进行数据处理，以means
±
sd表示，采用anova方差分析，当p《0.05时具有统计意义。
[0117]
5、试验结果
[0118]
5.1桃叶珊瑚苷与阿霉素联合应用对h9c2心肌细胞活力的影响：见表6
[0119]
表6.桃叶珊瑚苷与dox联合应用对h9c2心肌细胞活力的作用(n＝6)
[0120]
组别cell relative viability(relativeod值)control1.080
±
0.015
***
dox 1μmol/l0.7182
±
0.016dox 1μmol/l+au 0.1μmol/l0.7259
±
0.018dox 1μmol/l+au 1μmol/l0.7174
±
0.014dox 1μmol/l+au 5μmol/l0.7252
±
0.016dox 1μmol/l+au 10μmol/l0.7431
±
0.010dox 1μmol/l+au 20μmol/l0.7612
±
0.021
**
dox 1μmol/l+au 50μmol/l0.7681
±
0.033
**
dox 1μmol/l+au 100μmol/l0.7594
±
0.022
*
[0121]
注：与dox相比，
*
p《0.05,
**
p《0.01,
***
p《0.001
[0122]
表6结果显示：单独阿霉素处理心肌细胞显著降低细胞活力，抑制细胞生长；与dox相比，阿霉素和20-100μmol/l浓度范围的桃叶珊瑚苷合用显著提高心肌细胞活力，具有心肌细胞保护作用。
[0123]
5.2桃叶珊瑚苷与阿霉素联合应用对乳腺癌细胞活力的影响：见表7
[0124]
表7.桃叶珊瑚苷与dox联合应用对乳腺癌细胞活力的抑制(n＝6)
[0125]
组别cell relative viability(relativeod值)control1.000
±
0.022
***
dox 1μmol/l0.604
±
0.010dox 1μmol/l+au 0.1μmol/l0.602
±
0.011dox 1μmol/l+au 1μmol/l0.597
±
0.009dox 1μmol/l+au 5μmol/l0.589
±
0.014dox 1μmol/l+au 10μmol/l0.586
±
0.023dox 1μmol/l+au 20μmol/l0.578
±
0.013dox 1μmol/l+au 50μmol/l0.575
±
0.021
*
dox 1μmol/l+au 100μmol/l0.536
±
0.030
***
[0126]
注：与dox相比，
*
p《0.05,
***
p《0.001
[0127]
表7结果显示：单独阿霉素处理乳腺癌细胞显著降低细胞活力，抑制癌细胞增值；与dox相比，阿霉素和50-100μmol/l浓度范围的桃叶珊瑚苷合用显著抑制乳腺癌细胞活力，具有抗乳腺癌活性，且效果优于单独使用阿霉素。
[0128]
5.3桃叶珊瑚苷与阿霉素联合应用对肝癌细胞活力的影响：见表8
[0129]
表8.桃叶珊瑚苷与dox联合应用对肝癌细胞活力的抑制(n＝6)
[0130]
组别cell relative viability(relativeod值)control1.000
±
0.059
***
dox 1μmol/l0.609
±
0.017dox 1μmol/l+au 0.1μmol/l0.607
±
0.009dox 1μmol/l+au 1μmol/l0.598
±
0.013dox 1μmol/l+au 5μmol/l0.595
±
0.008dox 1μmol/l+au 10μmol/l0.594
±
0.012dox 1μmol/l+au 20μmol/l0.592
±
0.005dox 1μmol/l+au 50μmol/l0.582
±
0.018
**
dox 1μmol/l+au 100μmol/l0.563
±
0.022
***
[0131]
注：与dox相比，
**
p《0.01,
***
p《0.001
[0132]
表8结果显示：单独阿霉素处理乳腺癌细胞显著降低细胞活力，抑制癌细胞增值；与dox相比，阿霉素和50-100μmol/l浓度范围的桃叶珊瑚苷合用显著抑制肝癌细胞活力，具有抗肝癌活性，且效果优于单独使用阿霉素。
[0133]
结果表明，相比单独使用阿霉素，桃叶珊瑚苷与阿霉素联合使用(折算后重量比为1:32-64)后，不仅能够减轻阿霉素的心肌毒副作用，还在乳腺癌和肝癌上具有协同抗癌效果。
[0134]
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

技术特征：
1.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，包括以下成分：阿霉素和桃叶珊瑚苷。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合中，含有以下重量份的成分：阿霉素1-10份和桃叶珊瑚苷10-200份。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素1-5份和桃叶珊瑚苷20-150份。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素3-5份和桃叶珊瑚苷25-45份。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素5份和桃叶珊瑚苷70-140份。6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素1-3份和桃叶珊瑚苷30-137份。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，含有以下重量份的成分：阿霉素1份和桃叶珊瑚苷32-64份。8.一种药物制剂，其特征在于，是由权利要求1-7任一项所述的抗肿瘤的药物组合物和药学上可接受的载体组成。9.权利要求1-7任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌和肝癌。

技术总结
本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其应用，所述药物组合物包括以下成分：阿霉素和桃叶珊瑚苷。本发明还提供了所述药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。申请人意外的发现，当桃叶珊瑚苷与阿霉素合用后，可以用于治疗乳腺癌和肝癌，且二者合用后效果优于单独使用阿霉素，证实二者具有协同抗癌作用，同时，桃叶珊瑚苷还能够缓解抗癌药阿霉素导致的心脏毒性。抗癌药阿霉素导致的心脏毒性。抗癌药阿霉素导致的心脏毒性。


技术研发人员：王勇 李伟利 张亚雯 王晓平 凌观静 谭楠楠 卫岩 马林 姜金池 李伟 孙乾斌 王伟
受保护的技术使用者：权利要求书1页说明书8页附图1页
技术研发日：2023.07.24
技术公布日：2023/10/15