一种草铵膦的制备方法与流程

1.本技术涉及农药除草剂领域，具体地，涉及一种草铵膦的制备方法。


背景技术：

2.草铵膦由德国赫斯特公司开发生产，化学名称为4-[羟基(甲基)膦酰基]-dl-高丙氨酸，为谷氨酰胺合成抑制剂、非选择性触杀型除草剂。其作用机制是抑制植物体内的谷氨酰胺合成酶活性，导致谷氨酰胺合成受阻、氮代谢紊乱、铵离子累积，从而干扰植物的代谢，使植物死亡。
[0003]
草铵膦具有杀草谱广、低毒、活性高、环境相容性好和漂移小等特点，能防除和快速杀灭马唐和黑麦草等100多种一年生和多年生阔叶杂草和禾本科杂草。其发挥活性作用的速度比百草枯慢但优于草甘膦，是与草甘膦和百草枯并存的非选择性除草剂。
[0004]
草铵膦分子含有一个手性碳，具有两种不同构型，即l-草铵膦和d-草铵膦，其中只有l-异构体具有除草活性，而且在土壤中更容易分解，对人类和动物毒性较小，可大幅降低环境压力，因此其活性和对抗性杂草的防效也优于普通草铵膦。
[0005]
近年来，随着百草枯禁用和草甘膦抗性问题凸显，同时全球草铵膦抗性基因进一步地导入水稻、小麦、玉米、甜菜、烟草、大豆、棉花、马铃薯、番茄、油菜、甘蔗等数十种作物等，使得草铵膦对另两者的替代进程加速发展。尽管目前市场上销售的草铵膦商品绝大多仍是其外消旋体，但随着技术创新与进步，l-草铵膦进入主流市场势不可挡。
[0006]
现有制备手性纯l-草铵膦的方法主要有化学法和生物法。其中化学法包括化学拆分法和化学合成法。
[0007]
化学合成法制备l-草铵膦可进一步细分为：采用不对称合成法和以天然或发酵所得l-氨基酸为原料的全合成方法。后者因其原料已经具备高纯的氨基酸手性中心，较其他方法有着更为便捷的合成路线和良好的ee值保持特性，该方法也越来越得到国内外企业和研究机构的重视。
[0008]
公开号为us5442088a的专利说明书公开了一种氨基保护的l-高丝氨酸内酯为原料经过开环氯代、酯化，与甲基亚磷酸二酯进行michaelis-arbuzov反应，最后水解、精制得到l-草铵膦盐酸盐的方法。
[0009][0010]
该多步反应工艺单元操作便捷，但michaelis-arbuzov反应原料氯代底物的活性较低，通常需要在较高的温度下才能进行，同时由于高温下氯代烷烃副产物进一步与甲基亚磷酸二酯发生副反应，使得其单耗大大增加，另外在该温度下反应由于部分原料或产品的消旋导致l型对映体过量值出现下降。
[0011]
公开号为cn113490671b的专利说明书公开：以氨基保护或不保护的卤代高丝氨酸酯为原料，与甲基亚膦酸单氯酯缩合、分子内michaelis-arbuzov反应环合得到中间体，再
经过水解得到l-草铵膦。
[0012][0013]
该合成路线中michaelis-arbuzov反应不可避免产生卤代烷烃，小分子卤代烃为3类致癌物且对大气层中的臭氧有破坏作用，另外甲基亚膦酸单氯酯的原位制备仍然需要用到甲基亚磷酸二乙酯。
[0014]
申请号为cn202310033931.0的专利提供了以卤代高丝氨酸及其衍生物为原料，经过与甲基亚磷酰二胺及其类似物经过缩合、环合、水解和精制制备草铵膦的合成路线。该路线由于反应机理的不同，可以避免michaelis-arbuzov反应中的卤代烃副产物，同时反应底物活性的提高也使得反应温度得到下降，从而提高了产品l-构型的含量，但该方法水解过程会带入铵盐等副产，不利于产品纯化和收率提高。
[0015]
近年来，随着百草枯禁用和草甘膦抗性问题，草铵膦的需求量逐年增长，因此开发一种反应条件温和、收率更高、成本更低，且操作简单的草铵膦合成方法对除草剂使用减量增效具有极其重要的意义。


技术实现要素：

[0016]
为了简明起见，后文所述“式(n)化合物(如式(ii)化合物)”也可以涵盖式(n)化合物的任意光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或农业上可接受的盐。
[0017]
术语“光学异构体”意指，当化合物具有一个或更多个手性中心时，每个手性中心可以存在r构型或s构型，由此构成的各种异构体为光学异构体。光学异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。例如，通过手性色谱柱或通过手性合成可以分离光学异构体。
[0018]
术语“几何异构体”意指，当化合物中存在双键时，该化合物可以存在顺式异构体、反式异构体、e型异构体和z型异构体。几何异构体包括顺式异构体、反式异构体、e型异构体、z型异构体或其混合物形式。
[0019]
术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的异构体。本领域技术人员可以理解：互变异构体之间可以互相转变，在某一状态下可能会达到一种平衡状态而共存。
[0020]
除非另有指明，本文提到“式(n)化合物(如式(ii)化合物)”时也涵盖该化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物。即，本发明包括式(n)化合物的所有农业上可接受的同位素标记化合物，其中，一个或者多个原子被具有与通常在自然界中所发现的原子相同原子序数但是不同原子质量或者质量数的原子所替换。
[0021]
适用于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2h(d)和3h(t)，碳的同位素，诸如
11
c、
13
c和
14
c，氯的同位素，诸如
37
cl，氟的同位素，诸如
18
f，碘的同位素，诸如
123
i和
125
i，氮的同位素，诸如
13
n和
15
n，氧的同位素，诸如
15
o、
17
o和
18
o，以及硫的同位素，诸如
35
s。
[0022]
式(n)的同位素标记化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通
过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂以类似于在本文所附的实例和制备中所描述的方法，来进行制备。
[0023]
式(n)化合物可以农业上可接受的盐的形式存在，比如，式(n)化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有指明，否则本文所用的“农业上可接受的盐”包括可出现于式(n)化合物内的酸加成盐或碱加成盐。
[0024]
式(n)化合物的农业上可接受的盐类包括其酸加成盐和碱加成盐。适当的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸所形成的。其实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟苄基)苯甲酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、十六酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。适当的碱加成盐是由形成无毒性盐的碱所形成的。其实例包括但不限于：铵盐、铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、锂、氨丁三醇和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。用于制备本文中所述的化合物的农业上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
[0025]
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，式(n)化合物无论以溶剂化形式存在或以未溶剂化形式存在，其都包括在本发明的范围内。
[0026]
本发明的某些化合物可以不同晶型或不定型形式存在，无论以何种形式存在，式(n)化合物都包括在本发明的范围内。
[0027]
为了避免歧义，下面对本文中所使用的术语给出定义。除非另有说明，本文所用术语的含义如下。
[0028]
在本文中使用时，术语“被取代”是指基团中的一个或多个(优选1至5个，更优选1至3个)氢原子独立地被相应数目的取代基所代替。
[0029]
在本文中使用时，术语“独立地”是指当取代基的个数超过一个时，这些取代基可以相同也可以不同。
[0030]
在本文中使用时，术语“任选”或“任选地”表示其所描述的事件可以发生或不发生。例如，一个基团“任选地被取代”表示：该基团可以是未被取代的，也可以是被取代的。
[0031]
在本文中使用时，术语“杂原子”代表氧(o)、氮(n)、或s(o)m(其中m可以是0、1或2，即硫原子s、或亚砜基so、或磺酰基s(o)2)。
[0032]
在本文中使用时，术语“烷基”是指饱和的脂族烃，包括直链及支链。在一些实施方式中，烷基基团具有例如1-6个或1-3个碳原子。例如，术语“c
1-c6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链原子团。术语“c
1-c6烷基”在其定义中包括术语“c
1-6
烷基”、“c
1-c3烷基”和“c
1-c4烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、(r)-2-甲基丁基、(s)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基等。
[0033]
在本文中使用时，术语“c
3-c6环烷基”是指具有3至6个形成环的碳原子的环烷基。
例如，c
3-c6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0034]
在本文中使用时，术语“n元杂环烷基”是指具有m个形成环的碳原子和(n-m)个形成环的杂原子的环烷基，所述杂原子选自n、o和s中的至少一种。例如，三元至六元杂环烷基包括但不限于氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、吗啉、哌嗪。
[0035]
在本文中使用时，术语“c
6-c
10
芳基”是指具有含6-10个碳原子的芳环的芳基，优选为苯基。
[0036]
在本文中使用时，术语“n元杂芳基”是指具有m个形成芳环的碳原子和(n-m)个形成芳环的杂原子的杂芳基，所述杂原子选自n、o和s中的至少一种。例如，五元至十元杂芳基包括但不限于吡嗪、吡唑、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶。
[0037]
在本文中使用时，术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。例如，术语“c
1-c6卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的c
1-c6烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。另举一例，术语“c1卤代烷基”是指具有1、2或3个卤素取代基的甲基基团。卤代烷基基团的例子包括：cf3、c2f5、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2cl等。
[0038]
本文中，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围表示该范围内所有整数的逐个列举，而范围仅是作为一种简化的表示法。例如：“1-4个取代基”表示1、2、3或4个取代基；“3-8个碳原子”表示3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子。因此，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围也涵盖其任意一个子范围，且每一个子范围也视为被本文公开。
[0039]
针对上述技术问题以及本领域存在的不足之处，本发明提供了一种制备式(i)表示的草铵膦或其盐、对映异构体或任意比例对映异构体的混合物的方法，其包括以下步骤：
[0040][0041]
1)将式(ii)化合物或其盐、对映异构体或任意比例对映异构体的混合物与醇类化合物或酚类化合物反应，
[0042][0043]
以及
[0044]
2)将步骤1)的反应产物分离副产物，再进行水解，以得到式(i)化合物，
[0045]
其中，
[0046]
x为卤素；
[0047]
y为-or3或-n(r4)(r5)；
[0048]
r1和r2各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至
六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基，或者r1和r2与其所连接的n原子一起形成三元至六元杂环烷基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基任选地被卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基、c
3-c6环烷基或c
6-c
10
芳基取代；
[0049]
r3、r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基，或者r4和r5与其所连接的n原子一起形成三元至六元杂环烷基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基任选地被卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基、c
3-c6环烷基或c
6-c
10
芳基取代；并且
[0050]
*用于标识手性碳原子。
[0051]
根据本发明，式(i)化合物可以单一对映异构体的形式存在，例如，在本发明的一个实施方式中，式(i)化合物可以为纯的l-草铵膦或d-草铵膦。另外，式(i)化合物也可以对映异构体混合物的形式存在，并且所述对映异构体在对映异构体混合物中可各自以任意比例存在，例如，在本发明的一个实施方式中，式(i)化合物的任意比例对映异构体的混合物包含0.1：99.9至99.9：0.1的l-草铵膦和d-草铵膦。然而，由于只有l-草铵膦具有活性，因此本发明式(i)化合物的l-对映异构体在对映异构体混合物中也可优选地以更大比例存在，例如，在一个实施方式中，式(i)化合物的任意比例对映异构体的混合物包含50：50至99.9：0.1(例如60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2或99：1等)的l-草铵膦和d-草铵膦。
[0052]
作为式(ii)化合物的优选方案，r1、r2、r3、r4和r5可以各自独立地选自氢、c
1-c6烷基或c
3-c6环烷基，优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，在式(ii)化合物中，x选自氯，r1和r2独立地选自氢、甲基、乙基或苯基，y选自or4，且r4选自氢、甲基、乙基或异丙基。另外，在一个优选的实施方式中，当在本文中使用时，卤素可以选自氟、氯或溴；c
1-c6烷基可以选自甲基、乙基、丙基或异丙基；c
2-c6烯基可以选自乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或异丁烯基；c
2-c6炔基可以选自乙炔基、丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基；c
3-c6环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；三元至六元杂环烷基可以选自包含n、o和s中的至少一个杂原子的环丙基、环丁基、环戊基或环己基；c
6-c
10
芳基可以选自苯基或萘基；和/或五元至十元杂芳基可以选自吡嗪基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基。
[0053]
作为式(ii)化合物的替代方案，r1、r2、r3、r4和r5也可以各自独立选自-si(r8)(r9)(r
10
)，其中r8、r9和r
10
各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基任选地被卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基、c
3-c6环烷基或c
6-c
10
芳基取代。
[0054]
进一步地，本发明的制备方法还可以进一步包括制备式(ii)化合物的步骤。更具体地，式(ii)化合物的制备方法的步骤可以通过如本技术人的另一篇专利申请cn202310033931.0中描述的步骤进行，该申请的全部内容通过引用的方式并入本文。
[0055]
此外，步骤1)中使用的醇类化合物或酚类化合物可以是本领域中常见的醇类化合
物或酚类化合物，没有特别限制。在本发明的一个实施方式中，所述醇类化合物可以为一元醇或多元醇(例如二元醇、三元醇等)，或者可以为单糖、二糖或多糖类化合物(例如葡萄糖、蔗糖或淀粉等)；优选地，所述醇类化合物可以为葡萄糖或由r6(oh)n表示的化合物，其中r6选自c
1-c6烷基或c
3-c6环烷基，并且n为1至3中的任一整数；更优选地，所述醇类化合物可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇或葡萄糖。在本发明的另一个实施方式中，所述酚类化合物可以是由r7(oh)m表示的化合物，其中r7选自c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基，并且m为1至3中的任一整数；优选地，所述酚类化合物是由r7(oh)m表示的化合物，其中r7为苯基，并且m为1至3中的任一整数；更优选地，所述酚类化合物为苯酚。
[0056]
在上述步骤1)中，对于如上所述式(ii)化合物与醇类或酚类化合物反应的步骤中各反应物的用量以及反应条件，可以根据实际需要和本领域技术人员的知识进行调整。在本发明的一个实施方式中，所述式(ii)化合物或其盐、对映异构体或任意比例对映异构体的混合物与所述醇类化合物或酚类化合物的摩尔比为1：0.5-100，优选1：2-20(例如1：3、1：4、1：5、1：8、1：10、1：12、1：15、1：18或1：20等)。在本发明的另一个实施方式中，所述反应可以在20-130℃(例如30℃、40℃、50℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等)的温度下进行，优选60-80℃的温度下进行，反应时间可以为1-20小时(例如2h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、18h或20h等)。
[0057]
在上述步骤1)中，所述式(ii)化合物或其盐、对映异构体或任意比例对映异构体的混合物与所述醇类化合物或酚类化合物反应可任选地在酸的存在下进行，其中所述酸可优选为氯化氢、盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、甲酸和醋酸中的至少一种，且可进一步优选为氯化氢、盐酸或硫酸。在一个更优选的实施方式中，式(ii)化合物与所述酸中的氢离子的摩尔比为1：0.1-10(例如1：0.1、1：0.2、1：0.5、1：0.9、1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.5、1：1.8、1：2、1：5或1：10等)，优选1：0.9-2。也就是说，根据化学计量数的不同，可以对所用酸的摩尔量进行相应调整。
[0058]
上述步骤1)可以在无溶剂或有机溶剂的存在下进行。在本发明的一个实施方式中，所述有机溶剂选自芳烃类溶剂(例如苯、二甲苯、三甲苯、乙基苯、二乙苯、异丙基苯、二异丙基苯、卤代苯或二卤代苯)、烷烃类溶剂(例如正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷、乙基环己烷)、卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳)、醚类溶剂(例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、甲基环戊基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环或二乙二醇二甲醚)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯)、酰胺类溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、n-甲基吡咯烷酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)或含硫溶剂(例如二甲基亚砜或环丁砜)，优选地，所述有机溶剂选自甲苯和氯苯中的至少一种。
[0059]
进一步地，在上述步骤(1)中，式(ii)化合物与醇类或酚类化合物反应完成后，可任选地分离副产物，例如脱出低沸物或进行固液分离，其中所述副产物为hn(r1)(r2)或其盐，经过回收处理后可循环利用，滤液可直接用于下一步反应。因此，在本发明的一个实施方式中，所述副产物hn(r1)(r2)或其盐优选地被回收利用。
[0060]
在步骤2)，所述水解可直接在中性条件下水解，即可直接在水的存在下进行该水解反应。另外，所述水解也可以优选地在酸或碱的存在下进行。更具体地，所述酸可以选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、甲酸和醋酸中的至少一种，优选盐酸或硫酸；所述
碱可以选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或碱式碳酸盐、氨水、有机碱、有机胺，优选氢氧化钠或三乙胺。另外，在本发明的一个实施方式中，所述水解可以在例如30-140℃(例如40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃或130℃等)、优选70-110℃的温度下进行。
[0061]
本领域技术人员能够理解，在本技术的一个方面中描述的定义和优选项同样适用于其他方面。本领域技术人员能够明了本技术各个方面的实施方式可以以各种方式组合，而不偏离本技术的主题和思想，这些组合也包括在本技术的范围内。
[0062]
经过研究发现，本发明与现有技术相比，至少包括以下有益效果：
[0063]
1、副产物hn(r1)(r2)或其盐经过分离、回收，可以得到90％以上的回收率，所得副产物可外售或进一步纯化后进行循环利用，这大大降低了原材料成本，减少了三废排放；以及
[0064]
2、因副产物可在水解前进行分离、回收，使得终产分离、纯化难度大幅降低，产品收率得以显著提高，同时含量略有提高，ee值得到保持。
具体实施方式
[0065]
下面进一步结合实施例来阐述本发明；但这些实施例并不限制本发明的范围。除非另有声明，各实施例中所用的所有反应物均从商业途径获得；合成实验和产物分析检测中所用仪器设备等均为有机合成中通常使用的常规仪器和设备。
[0066]
实施例1：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0067][0068]
1)化合物(ii-1)的合成
[0069]
将二乙胺(67.77g，0.927mol，2.12eq.)加入255.5g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(51.1g，0.437mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:40467-94-5]反应液备用。
[0070]
在氮气保护下，将(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:777033-03-1](69.78g，0.421mol，0.96eq)加入209.4g甲苯中，再加入二乙胺(30.82g，0.421mol，0.96eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时。缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
1)反应液，可直接用于下一步反应。
[0071]
2)化合物(i-1)的合成
[0072]
向上述化合物(
ⅱ‑
1)反应液中，加入乙醇(97.06g，2.107mol，4.82eq.)，加热至70-80℃反应5小时，减压脱去低沸物及副产后，加入30％盐酸383.3g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇383.3g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)83.6g，收率89.5％，含量
98.2％，97.4％ee。
[0073]
实施例2：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0074][0075]
1)化合物(
ⅱ‑
1)的合成
[0076]
将二乙胺(68.01g，0.930mol，2.14eq.)加入254.0g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(50.80g，0.435mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:40467-94-5]反应液备用。
[0077]
在氮气保护下，将(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:777033-03-1](69.09g，0.417mol，0.96eq.)加入207.3g甲苯中，再加入二乙胺(30.51g，0.417mol，0.96eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时。缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
1)反应液，可直接用于下一步反应。
[0078]
2)化合物(i-1)的合成
[0079]
向上述化合物(
ⅱ‑
1)反应液中，加入预制含氯化氢(16.73g，0.459mol，1.06eq.)的乙醇溶液112.82g，加热至70-80℃反应5小时。减压脱去低沸物后，冷却至常温，抽滤得副产盐，滤液加入30％盐酸381.0g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇381.0g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)84.4g，收率91.4％，含量98.3％，97.5％ee。
[0080]
实施例3：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0081][0082]
1)化合物(
ⅱ‑
1)的合成
[0083]
将二乙胺(68.63g，0.938mol，2.13eq.)加入257.5g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(51.5g，0.441mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:40467-94-5]反应液备用。
[0084]
在氮气保护下，将(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:777033-03-1](69.53g，0.420mol，0.95eq.)加入208.6g甲苯中，再加入二乙胺(30.70g，0.420mol，0.95eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时，缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
1)反应液，可直接用于下一步反应。
[0085]
2)化合物(i-1)的合成
[0086]
向上述化合物(
ⅱ‑
1)反应液中，加入苯酚(79.02g，0.840mol，1.91eq.)，加热至70-80℃反应5小时，减压脱去低沸物及副产后，加入30％盐酸386.3g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇386.3g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)79.5g，收率85.4％，含量98.1％，97.4％ee。
[0087]
对比例1：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0088][0089]
1)化合物(
ⅱ‑
1)的合成
[0090]
将二乙胺(66.08g，0.904mol，2.1eq.)加入251.5g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(50.30g，0.430mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:40467-94-5]反应液备用。
[0091]
在氮气保护下，将(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:777033-03-1](67.69g，0.409mol，0.95eq.)加入203.1g甲苯中，再加入二乙胺(29.89g，0.409mol，0.95eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时，缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
1)溶液，可直接用于下一步反应。
[0092]
2)化合物(i-1)的合成
[0093]
向上述化合物(
ⅱ‑
1)溶液中加入30％盐酸377.3g，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压蒸馏脱溶至干，加入无水乙醇377.3g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)74.4g，收率81.8％，含量97.8％，97.2％ee。
[0094]
实施例4：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0095][0096]
1)化合物(ii-1)的合成
[0097]
将二乙胺(137.20g，1.876mol，4.25eq.)加入258.0g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(51.6g，0.441mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时后，缓缓升温至内温80-85℃，滴加(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯盐酸盐[cas no.:162955-16-0](85.09g，0.421mol，0.95eq)的255.3g甲苯悬混液，滴毕，继续保温反应10小时，氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
1)反应液，可直接用于下一步反应。
[0098]
2)化合物(i-1)的合成
[0099]
向上述化合物(
ⅱ‑
1)反应液中，加入乙醇(96.99g，2.105mol，4.77eq.)，加热至70-80℃反应5小时，减压脱去低沸物及副产后，加入30％盐酸387.0g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇387.0g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)84.3g，收率90.2％，含量98.0％，97.3％ee。
[0100]
实施例5：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0101][0102]
1)化合物(ii-1)的合成
[0103]
将二乙胺(133.48g，1.825mol，4.2eq.)加入254.0g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(50.8g，0.435mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时后，缓缓升温至内温80-85℃，滴加(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯盐酸盐[cas no.:162955-16-0](84.30g，0.417mol，0.96eq)的252.9g甲苯悬混液，滴毕，继续保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
1)反应液，可直接用于下一步反应。
[0104]
2)化合物(i-1)的合成
[0105]
向上述化合物(
ⅱ‑
1)反应液中，加入预制含氯化氢(16.73g，0.459mol，1.06eq.)的乙醇溶液112.82g，加热至70-80℃反应5小时，减压脱去低沸物后，冷却至常温，抽滤得副产盐，滤液加入30％盐酸381.0g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇381.0g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)86.3g，收率93.4％，含量98.2％，97.2％ee。
[0106]
对比例2：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0107][0108]
1)化合物(ii-1)的合成
[0109]
将二乙胺(128.51g，1.757mol，4.1eq.)加入250.5g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(50.10g，0.429mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时后，缓缓升温至内温80-85℃，滴加(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯盐酸盐[cas no.:162955-16-0](82.27g，0.407mol，0.95eq)的246.8g甲苯悬混液，滴毕，继续保温反应10小时，氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
1)反应液，可直接用于下一步反应。
[0110]
2)化合物(i-1)的合成
[0111]
向上述化合物(
ⅱ‑
1)反应液中，加入30％盐酸375.8g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇375.8g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)77.9g，收率85.4％，含量97.1％，97.0％ee。
[0112]
实施例6：dl-草铵膦盐酸盐(i-2)的合成
[0113][0114]
1)化合物(
ⅱ‑
2)的合成
[0115]
将二乙胺(73.67g，1.007mol，2.3eq.)加入256.0g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(51.20g，0.438mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:40467-94-5]反应液备用。
[0116]
在氮气保护下，将2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:806595-35-7](71.30g，0.430mol，0.98eq.)加入213.9g甲苯中，再加入二乙胺(31.49g，0.430mol，0.98eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时，缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
2)反应液，可直接用于下一步反应。
[0117]
2)化合物(i-2)的合成
[0118]
向上述化合物(
ⅱ‑
2)反应液中，加入乙醇(99.17g，2.152mol，4.92eq.)，加热至70-80℃反应5小时，减压脱去低沸物及副产后，加入30％盐酸384.0g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇384.0g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-2)85.4g，收率89.8％，含量98.5％。
[0119]
实施例7：dl-草铵膦盐酸盐(i-2)的合成
[0120][0121]
1)化合物(
ⅱ‑
2)的合成
[0122]
将二乙胺(72.95g，0.997mol，2.3eq.)加入253.5g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(50.7g，0.434mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:40467-94-5]反应液备用。
[0123]
在氮气保护下，将2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:806595-35-7](70.67g，0.427mol，0.98eq.)加入212.0g甲苯中，再加入二乙胺(31.21g，0.427mol，0.98eq.)，搅拌
5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(50.4g，0.431mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:40467-94-5]反应液备用。
[0137]
在氮气保护下，将2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:806595-35-7](69.97g，0.422mol，0.98eq.)加入209.9g甲苯中，再加入二乙胺(30.90g，0.422mol，0.98eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n,n-二乙基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时，缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
2)反应液，可直接用于下一步反应。
[0138]
2)化合物(i-2)的合成
[0139]
向上述化合物(
ⅱ‑
2)反应液中，加入30％盐酸378.0g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇378.0g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-2)76.3g，收率81.7％，含量98.4％。
[0140]
实施例9：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0141][0142]
1)化合物(ii-3)的合成
[0143]
将n-甲基苯胺(96.21g，0.898mol，2.05eq.)加入358.4g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(51.20g，0.438mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n-甲基-n-苯基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:91275-60-4]备用。
[0144]
在氮气保护下，将(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:777033-03-1](71.23g，0.430mol，0.98eq)加入356.1g甲苯中，加入n-甲基苯胺(46.09g，0.430mol，0.98eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n-甲基-n-苯基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时。缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
3)反应液，可直接用于下一步反应。
[0145]
2)化合物(i-1)的合成
[0146]
向上述化合物(
ⅱ‑
3)反应液中，加入乙醇(99.06g，2.150mol，4.91eq.)，加热至70-80℃反应5小时，减压脱去低沸物及副产后，加入30％盐酸384.0g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇384.0g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)78.4g，收率82.1％，含量98.0％，97.1％ee。
[0147]
实施例10：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0148][0149]
1)化合物(ii-3)的合成
[0150]
将n-甲基苯胺(99.13g，0.925mol，2.1eq.)加入360.5g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(51.50g，0.441mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n-甲基-n-苯基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:91275-60-4]备用。
[0151]
在氮气保护下，将(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:777033-03-1](72.23g，0.436mol，0.99eq)加入361.1g甲苯中，加入n-甲基苯胺(49.07g，0.458mol，1.04eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n-甲基-n-苯基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时。缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
3)反应液，可直接用于下一步反应。
[0152]
2)化合物(i-1)的合成
[0153]
向上述化合物(
ⅱ‑
3)反应液中，加入预制含氯化氢(17.49g，0.480mol，1.09eq.)的乙醇溶液118.0g，加热至70-80℃反应5小时。减压脱去低沸物后，冷却至常温，抽滤得副产盐，滤液加入30％盐酸386.3g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇386.3g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)82.9g，收率85.8％，含量98.2％，97.2％ee。
[0154]
实施例11：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0155][0156]
1)化合物(ii-3)的合成
[0157]
将n-甲基苯胺(94.52g，0.882mol，2.03eq.)加入355.6g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(50.80g，0.435mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n-甲基-n-苯基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:91275-60-4]备用。
[0158]
在氮气保护下，将(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:777033-03-1](69.81g，0.421mol，0.97eq)加入349.0g甲苯中，加入n-甲基苯胺(47.42g，0.443mol，1.02eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n-甲基-n-苯基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时。缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
3)反应液，可直接用于下一步反应。
[0159]
2)化合物(i-1)的合成
[0160]
向上述化合物(
ⅱ‑
3)反应液中，加入葡萄糖(51.70g，0.478mol，1.1eq.)，加热至
70-80℃反应5小时，减压脱去低沸物及副产后，加入30％盐酸381.0g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇381.0g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)71.9g，收率76.7％，含量97.8％，96.9％ee。
[0161]
对比例4：l-草铵膦盐酸盐(i-1)的合成
[0162][0163]
1)化合物(ii-3)的合成
[0164]
将n-甲基苯胺(94.14g，0.878mol，2.05eq.)加入350.7g甲苯中，在氮气保护下降温至-5-5℃，开始滴加甲基二氯化膦(50.10g，0.429mol，1.0eq.)同时保持体系温度在-5-5℃。滴毕，保温反应0.5小时，得到n-甲基-n-苯基-甲基亚磷酰胺单氯[cas no.:91275-60-4]备用。
[0165]
在氮气保护下，将(2s)-2-氨基-4-氯丁酸乙酯[cas no.:777033-03-1](69.55g，0.420mol，0.98eq)加入347.8g甲苯中，加入n-甲基苯胺(45.00g，0.420mol，0.98eq.)，搅拌均匀后，冰浴冷却下加入上述预制n-甲基-n-苯基-甲基亚磷酰胺单氯反应液，控制体系内温5-10℃，加毕保温反应2小时。缓缓升温至80-85℃保温反应10小时。氮气压滤，滤饼用甲苯洗涤二次，合并滤液得到化合物(
ⅱ‑
3)反应液，可直接用于下一步反应。
[0166]
2)化合物(i-1)的合成
[0167]
向上述化合物(
ⅱ‑
3)反应液中，加入30％盐酸375.8g，搅拌0.5小时后静置分层，取水相加热至95-105℃反应。反应完毕，减压脱溶至干，加入无水乙醇375.8g，升温回流溶清，冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体，即为目标产品(i-1)67.9g，收率72.5％，含量97.5％，96.8％ee。
[0168]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0169]
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
[0170]
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

技术特征：
1.一种制备式(i)表示的草铵膦或其盐、对映异构体或任意比例对映异构体的混合物的方法，其包括以下步骤：1)将式(ii)化合物或其盐、对映异构体或任意比例对映异构体的混合物与醇类化合物或酚类化合物反应，以及2)将步骤1)的反应产物分离副产物，再进行水解，以得到式(i)化合物，其中，x为卤素；y为-or3或-n(r4)(r5)；r1和r2各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基，或者r1和r2与其所连接的n原子一起形成三元至六元杂环烷基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基任选地被卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基、c
3-c6环烷基或c
6-c
10
芳基取代；r3、r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基，或者r4和r5与其所连接的n原子一起形成三元至六元杂环烷基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基任选地被卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基、c
3-c6环烷基或c
6-c
10
芳基取代；并且*用于标识手性碳原子。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述草铵膦的对映异构体为l-草铵膦或d-草铵膦，和/或所述草铵膦的任意比例对映异构体的混合物包含0.1：99.9至99.9：0.1的l-草铵膦和d-草铵膦，优选50：50至99.9：0.1的l-草铵膦和d-草铵膦。3.根据权利要求1所述的方法，其中，卤素选自氟、氯或溴；c
1-c6烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；c
2-c6烯基选自乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或异丁烯基；c
2-c6炔基选自乙炔基、丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基；c
3-c6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
三元至六元杂环烷基选自包含n、o和s中的至少一个杂原子的环丙基、环丁基、环戊基或环己基；c
6-c
10
芳基选自苯基或萘基；和/或五元至十元杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基或c
3-c6环烷基，优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述醇类化合物为一元醇或多元醇，或者为单糖、二糖或多糖类化合物；优选地，所述醇类化合物为葡萄糖或由r6(oh)
n
表示的化合物，其中r6选自c
1-c6烷基或c
3-c6环烷基，并且n为1至3中的任一整数；更优选地，所述醇类化合物为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇或葡萄糖。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酚类化合物是由r7(oh)
m
表示的化合物，其中r7选自c
6-c
10
芳基或五元至十元杂芳基，并且m为1至3中的任一整数；优选地，所述酚类化合物是由r7(oh)
m
表示的化合物，其中r7为苯基，并且m为1至3中的任一整数；更优选地，所述酚类化合物为苯酚。7.根据权利要求1所述的方法，其中，对于步骤1)，所述式(ii)化合物或其盐、对映异构体或任意比例对映异构体的混合物与所述醇类化合物或酚类化合物的摩尔比为1：0.5-100，优选1：2-20；和/或所述反应在无溶剂或有机溶剂的存在下进行，优选地，所述有机溶剂选自芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂或含硫溶剂，优选地，所述有机溶剂选自甲苯和氯苯中的至少一种。8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)在酸的存在下进行，所述酸优选为氯化氢、盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、甲酸和醋酸中的至少一种，且进一步优选为氯化氢、盐酸或硫酸，更优选地，式(ii)化合物与所述酸中的氢离子的摩尔比为1：0.1-10，优选1：0.9-2。9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)在20-130℃、优选60-80℃的温度下进行；和/或步骤2)中的所述水解在30-140℃、优选70-110℃的温度下进行。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水解在酸或碱的存在下进行，优选地，所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、甲酸和醋酸中的至少一种，更优选盐酸或硫酸，和/或所述碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或碱式碳酸盐、氨水、有机碱或有机胺，更优选氢氧化钠或三乙胺。

技术总结
本申请涉及一种草铵膦的制备方法。具体地，涉及一种制备式(I)表示的草铵膦或其盐、对映异构体或任意比例对映异构体的混合物的方法，其包括以下步骤：将式(II)化合物或其盐、对映异构体或任意比例对映异构体的混合物与醇类化合物或酚类化合物反应，以及将反应产物在分离副产物后再水解，以得到式(I)化合物。副产物经过简单分离工序分离，可以达到90％以上的回收率，所得副产物可外售或进一步纯化后进行循环利用，大大降低了原材料成本，减少了三废排放。此外，因副产物可在水解前进行分离、回收，使得终产的分离纯化难度大幅降低，产品收率得以显著提高，同时含量略有提高，ee值得到保持。保持。保持。


技术研发人员：汤文杰 吴承骏 李南 唐显重 许开开 许健杰 毛春晖
受保护的技术使用者：永农生物科学有限公司
技术研发日：2023.04.05
技术公布日：2023/7/7