咪唑类配体配合物复配药物组合物及其应用

1.本发明涉及药物领域，特别涉及咪唑类配体配合物复配药物组合物及其应用。


背景技术：

2.咪唑基是生物体内组氨酸、组胺、肌肽核糖核酸(rna)和脱氧核糖核酸(dna)嘌呤的重要组分，可构成一系列具有生理活性的咪唑类衍生物。其中，嘌呤类、腺苷类等具有抗病毒、抗肿瘤活性。例如，4h-吡咯并1,2-a]苯并咪唑(pbis)衍生物是一种抗肿瘤药物，它是一个含氮的三杂环化合物，具有很强的生物活性，能有效地抑制肿瘤细胞的扩散。但单组分往往抗肿瘤活性往往不够理想。


技术实现要素：

3.鉴于此，本发明提出咪唑类配体配合物复配药物组合物及其应用，提供h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o复配组合物，具有较强的抗乳腺癌活性。
4.本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供一种咪唑类配体配合物复配药物组合物，由h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o组成。
5.其中，h2tbtpa的结构式如下：
[0006][0007]
其中，bmib的结构式如下：
[0008][0009]
进一步的，所述h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为20～30：70～80。
[0010]
进一步的，所述h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为20～25：75～80。
[0011]
进一步的，所述h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为
23：77。
[0012]
进一步的，本发明h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的制备方法包括以下步骤：
[0013]
1.1h2tbtpa/bmib/h2o制备：将2,3,5,6-四溴对苯二甲酸、1,4-二(2-甲基咪唑-1-基)丁烷、三乙胺和水，加入反应容器中，加热至120℃，在120℃下反应48h，然后冷却至室温，收集无色晶体，制得h2tbtpa/bmib/h2o。其中，2,3,5,6-四溴对苯二甲酸与1,4-二(2-甲基咪唑-1-基)丁烷的摩尔比为1:1，两者与三乙胺、水料液比为1mol：0.1ml：40ml。
[0014]
1.2cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o制备：将cd(no3)2·
4h2o、bmib和h2tbtpa、koh(0.05mol/l)和dmf-h2o(v:v＝2:1)加入反应容器中，加热至140℃，在140℃下反应72h，然后冷却至室温，收集黄色晶体，用无水乙醇洗涤，干燥，制得cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o。其中，cd(no3)2·
4h2o、bmib和h2tbtpa、0.05m koh、dmf-h2o的料液比为1mol：0.28mol：0.15mol：1l：30l。
[0015]
本发明提供咪唑类配体配合物复配药物组合物的应用，将上述药物组合物在制备抗乳腺癌的药物中应用。
[0016]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0017]
本发明研究发现，h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o组合，优选配比，具有较强的抗乳腺癌作用，可应用于制备抗乳腺癌药物。
[0018]
h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o两者采用一定比例搭配后，具有协同增效的作用，能够较好地应用于制备抗乳腺癌药物。
[0019]
另外，h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o制备方法简单，容易规模化生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
[0020]
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
[0021]
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0022]
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0023]
本发明实施例h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o由以下方法制得。具体反应步骤：
[0024]
1.1h2tbtpa/bmib/h2o制备
[0025]
将2,3,5,6-四溴对苯二甲酸、1,4-二(2-甲基咪唑-1-基)丁烷、三乙胺和纯水加入反应容器中，混合，加热至120℃，在120℃下反应48h，然后缓慢冷却至室温，收集无色晶体，制得h2tbtpa/bmib/h2o。
[0026]
其中，2,3,5,6-四溴对苯二甲酸与1,4-二(2-甲基咪唑-1-基)丁烷的摩尔比为1:1，两者与三乙胺、水料液比为1mol：0.1ml：40ml。
[0027]
1.2cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o制备
[0028]
将cd(no3)2·
4h2o、bmib、h2tbtpa、koh(0.05mol/l)和dmf-h2o(v:v＝2:1)加入反应容器中，混合，加热至140℃，在140℃下反应72h，然后缓慢冷却至室温，收集黄色晶体，用无水乙醇洗涤，干燥，制得cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o。
[0029]
其中，cd(no3)2·
4h2o、bmib、h2tbtpa、0.05m koh、dmf-h2o的料液比为1mol：
0.28mol：0.15mol：1l：30l。
[0030]
实施例1
[0031]
一种咪唑类配体配合物复配药物组合物，
[0032]
由h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o组成，
[0033]
h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为20：80。
[0034]
实施例2
[0035]
一种咪唑类配体配合物复配药物组合物，
[0036]
由h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o组成，
[0037]
h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为23：77。
[0038]
实施例3
[0039]
一种咪唑类配体配合物复配药物组合物，
[0040]
由h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o组成，
[0041]
h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为25：75。
[0042]
实施例4
[0043]
一种咪唑类配体配合物复配药物组合物，
[0044]
由h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o组成，
[0045]
h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为30：70。
[0046]
对比例1
[0047]
一种咪唑类配体配合物复配药物组合物，
[0048]
由h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o组成，
[0049]
h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为50：50。一、体外抗人乳腺癌细胞(mcf-7)试验
[0050]
1.1试验药物
[0051]
参照实施例1-4以及对比例1进行配药，同时测试h2tbtpa/bmib/h2o、cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o单组分效果。
[0052]
表1配药比例(质量百分比)
[0053][0054]
1.2试验方法
[0055]
人乳腺癌细胞用含有10wt％胎牛血清、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素的rpmi-1640培养液于37℃培养箱(含有5％co2)中培养，每隔2天传代1次；用胰蛋白酶消化后，细胞计数；将100μl人乳腺癌细胞接种于96孔培养板中，置于37℃培养箱(含有5％co2)中培养24小时，细胞完全贴壁后，每孔分别加入20μl不同浓度的待测样品溶液(试验组1～7分别对应
药剂a～g)，同时设无药物干预的阴性组、只加完全培养基而不加细胞的空白组，每组平行设六个复孔；培养48小时后，每孔加入mtt液20μl(5mg/ml)，继续培养4小时，弃去培养液，每孔加入150μldmso，待结晶完全溶解后，用酶标仪于490nm处测吸光度od值，计算人乳腺癌细胞增殖抑制率和ic50值，ic50值：对人乳腺癌细胞增殖抑制率达到50％所需的药物浓度，每组试验重复3次，结果取平均值。其中，细胞增殖抑制率＝{(阴性组od值的平均值-空白组od值的平均值)-(试验组od值的平均值-空白组od值的平均值)]/(阴性组od值的平均值-空白对照组od值的平均值)}
×
100％；并计算联合用药增效系数q值，记录药物浓度为4.0μg/ml时的q值，其中，联合用药增效系数q＝i
a+b
/(ia+i
b-ia*ib)，其中i
a+b
为合并用药的抑制率，ea和eb分别为a药和b药单独用药的抑制率。
[0056]
q《0.85为拮抗；0.85≤q《1.15为相加；q≥1.15为协同增效。
[0057]
1.2试验结果
[0058]
将试验药物用dmso溶解，无血清培养液配制成200μg/ml的储备液置于4℃保存；临用前，使用rpmi-1640培养液稀释至相应浓度(1.0μg/ml、2.0μg/ml、4.0μg/ml、8.0μg/ml、12.0μg/ml)；操作过程在超净工作台内无菌操作完成；试验结果如下：
[0059]
表2试验药物对mcf-7细胞株的抑制效果(细胞增殖抑制率)
[0060][0061]
表2试验药物对mcf-7细胞株抑制ic50值
[0062][0063]
表3试验药物对mcf-7细胞株的抑制增效系数q
[0064][0065][0066]
上表结果显示，试验药物c～f对人乳腺癌细胞具有较低的ic50值，表明药物c～f均具有较强的抗乳腺癌作用。相比药物a～b，其中试验药物c～f的增效系数q值为1.55～2.45，说明h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o采用一定比例搭配后具有协同增效的作用。
[0067]
二、体内抗肿瘤试验
[0068]
2.1动物：选择健康昆明种小鼠，体重(20
±
2)g，均为雄性。
[0069]
2.2瘤株：选择乳腺癌肿瘤生长旺盛且无溃破，健康状况良好的荷瘤小鼠，处死，消毒。在无菌条件下取出实体瘤块，称重，用剪刀剪成小碎块后，用无菌玻璃匀浆器磨成匀浆，加无菌生理盐水(瘤重与生理盐水体积之比1:3)稀释制成瘤细胞悬液，给每只小鼠腋窝皮下注射移植0.2ml，称体重。
[0070]
2.3分组：随机分为4组，每组30只小鼠，空白对照组、阳性对照组(替加氟30mg/kg)、实施例2药物组合物低剂量组(2mg/kg)、高剂量组(10mg/kg)。
[0071]
2.5方法：于移植肿瘤24小时后按所述剂量灌胃给药，每日1次，连续10天。末次给药后24小时，处死动物，取瘤块，称重，比较各组之间的差异。试验重复3次。
[0072]
肿瘤抑制率＝(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/对照组平均瘤重*100％.
[0073]
2.6试验结果：
[0074]
表3.试验药物对小鼠s180瘤重的影响
[0075][0076]
上表结果显示，实施例2药物组合物(高剂量组)对小鼠具有较强的体内抗乳腺癌作用。
[0077]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.咪唑类配体配合物复配药物组合物的应用，其特征在于，所述药物组合物由以下原料组成：h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o，所述药物组合物在制备抗乳腺癌的药物中应用，所述h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为20～30：70～80。2.咪唑类配体配合物复配药物组合物的应用，其特征在于，h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为20～25：75～80。3.咪唑类配体配合物复配药物组合物的应用，其特征在于，h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为23：77。4.咪唑类配体配合物复配药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下原料组成：h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o，所述h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为20～30：70～80。5.根据权利要求4所述的咪唑类配体配合物复配药物组合物，其特征在于，h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为20～25：75～80。6.根据权利要求4所述的咪唑类配体配合物复配药物组合物，其特征在于，h2tbtpa/bmib/h2o和cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的质量比为23：77。7.根据权利要求4所述的咪唑类配体配合物复配药物组合物，其特征在于，所述h2tbtpa/bmib/h2o的制备方法包括以下步骤：将2,3,5,6-四溴对苯二甲酸、1,4-二(2-甲基咪唑-1-基)丁烷、三乙胺和水加入反应容器中，加热至120℃，在120℃下反应48h，然后冷却至室温，制得目标化合物。8.根据权利要求4所述的咪唑类配体配合物复配药物组合物，其特征在于，所述cd2(bmib)(h2o)2(tbtpa)2·
h2o的制备方法包括以下步骤：将cd(no3)2·
4h2o、bmib、h2tbtpa、0.05m koh和dmf-h2o加入反应容器中，所述dmf-h2o中dmf和h2o体积比为2:1，加热至140℃，在140℃下反应72h，然后冷却至室温，制得目标化合物。9.根据权利要求7所述的咪唑类配体配合物复配药物组合物，其特征在于，2,3,5,6-四溴对苯二甲酸与1,4-二(2-甲基咪唑-1-基)丁烷的摩尔比为1:1，两者与三乙胺、水料液比为1mol：0.1ml：40ml。10.根据权利要求8所述的咪唑类配体配合物复配药物组合物，其特征在于，cd(no3)2·
4h2o、bmib、h2tbtpa、0.05m koh、dmf-h2o的料液比为1mol：0.28mol：0.15mol：1l：30l。

技术总结
本发明提供咪唑类配体配合物复配药物组合物及其应用。该咪唑类配体配合物复配药物组合物由以下原料组成：H2tbtpa/bmib/H2O和Cd2(bmib)(H2O)2(tbtpa)2·


技术研发人员：王武 赫娜
受保护的技术使用者：海南医学院
技术研发日：2023.03.27
技术公布日：2023/7/7