一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法与流程

一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

[0002]
苯并恶唑酮衍生物是植物保护剂、医药及染料的重要中间体。许多苯并恶唑啉酮衍生物在治疗学中被描述为具有多种药理活性，从镇痛抗炎化合物到抗精神病药和神经保护性抗惊厥化合物。
[0003]
3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯，英文名称3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzoxazol-2(3h)-one，cas：1220696-32-1。其作为苯并恶唑酮的有机砌块，可用于合成二肽基肽酶1抑制剂，可用于治疗阻塞性气道疾病、支气管扩张症、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和其他疾病的药物。
[0004]
现有技术中，关于3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的合成研究较少。专利wo2018/93569a1利用5-溴-3甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮为原料，在pdcl2(dppf)
2-ch2cl2催化剂和乙酸钾存在下，与联硼酸频那醇酯在1,4-二氧六环溶剂中偶联反应，收率约60％。其中pdcl2(dppf)
2-ch2cl2价格昂贵，经济性不高，不利于工业化生产。其反应方程式如下：
[0005][0006]
专利us2015/210655a1采用4-氯-2-氨基苯酚为原料，与n,n'-羰基二咪唑反应得到氯唑沙宗，随后在碳酸铯存在下与碘甲烷反应得到5-氯-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮，最后通过醋酸钯和配体x-phos催化作用下与联硼酸频那醇酯偶联在制备得到，收率约90％。虽然收率较高，但纯度和含量欠缺，需要进一步纯化，并且醋酸钯和配体x-phos价格昂贵，经济性不高。其反应方程式如下：
[0007][0008]
针对上述方法的不足，需要提供一种无需昂贵钯催化剂和配体的偶联反应，并解决其纯度和含量，提高经济性，适合于工业化规模生产，以满足日益增长的市场需求。


技术实现要素：

[0009]
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法。采用4-羟基苯硼酸频哪醇酯为原料，首先与二碳酸二叔丁酯反应得到4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯，随后与卤代试剂反应得到4-(叔丁氧羰氧基)-3-卤-苯硼酸频哪醇酯，最后与甲胺高压反应关环得到3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯，该工艺操作简洁，后处理方便，避免用到钯催化剂和配体，提高经济性，总收率高达81％以上，纯度99％以上。
[0010]
本发明所述一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，包括如下步骤：
[0011][0012]
第一步：将4-羟基苯硼酸频哪醇酯和dmap在有机溶剂中混合，加入二碳酸二叔丁酯反应，得到4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯；
[0013]
第二步：将4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯溶于有机溶剂中，加入卤代试剂反应，得到4-(叔丁氧羰氧基)-3-氯/溴-苯硼酸频哪醇酯；
[0014]
第三步：将4-(叔丁氧羰氧基)-3-氯/溴-苯硼酸频哪醇酯与甲胺在催化剂存在下，高压釜内升温关环反应，得到3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯。
[0015]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述4-羟基苯硼酸频哪醇酯、dmap和二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：0.25-0.35：1.4-1.6。
[0017]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机溶剂选自二氯甲烷或乙腈。
[0018]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述卤代试剂选自n-溴代琥珀酰亚胺或n-氯代琥珀酰亚胺。
[0019]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯与卤代试剂摩尔比为1：0.98-1.05。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述甲胺选自40％甲胺水溶液，催化剂选自三乙胺或dbu。
[0021]
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，反应温度110-130℃，压力13-15atm。
[0022]
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述4-(叔丁氧羰氧基)-3-氯-苯硼酸频哪醇酯与甲胺摩尔比为1：4.5-5.5。
[0023]
发明有益效果
[0024]
1、避免了钯催化剂和配体的使用，降低了成本，提高经济性，产品市场竞争力增强。
[0025]
2、本发明路线更为合理便捷，通过化学反应极大提高了反应转化率，进而产品收率提高，产品质量好。
具体实施例
[0026]
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
[0027]
3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的合成
[0028]
实施例1
[0029][0030]
氮气保护下，向反应瓶内加入4-羟基苯硼酸频哪醇酯110g(0.5mol)、dmap18.3 g(0.15mol)和800ml二氯甲烷中，室温下滴加含二碳酸二叔丁酯163.7g(0.75mol)/200ml二氯甲烷溶液，室温反应3小时，tlc检测原料几乎无剩余，将反应液减压蒸馏蒸除二氯甲烷，随后加入正庚烷10v，升温至70℃，热过滤，滤饼用热正庚烷淋洗，滤液降温至10℃搅拌过夜，过滤得到4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯156.3g，hplc：98.7％，收率97.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3):8.01-7.98(m,2h),7.21-7.18(m,2h),1.51(s,9h),1.12(s,12h).
[0031]
实施例2
[0032][0033]
氮气保护下，向反应瓶内加入4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯64g(0.2mol)和500ml乙腈，15-20℃分8批加入(每次间隔10分钟)nbs 35.2g(0.198mol)，随后室温反应10小时，tlc检测几乎无原料剩余，加入2g亚硫酸氢钠搅拌1小时，35℃以下减压浓缩至不流液以蒸除乙腈，加450ml甲基叔丁基醚替换，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，滤液随后碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩，加入正庚烷，室温打浆，过滤得到4-(叔丁氧羰氧基)-3-溴-苯硼酸频哪醇酯76.1g，hplc97.6％，收率95.3％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.94-7.91(m,2h),7.16(d,2h),1.50(s,9h),1.12(s,12h).
[0034]
实施例3
[0035]
[0036]
氮气保护下，向反应瓶内加入4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯64g(0.2molq)和500ml乙腈，15-20℃分11批加入(每批间隔10分钟)ncs 26.4g(0.198mol)，随后室温反应16小时，tlc检测几乎无原料剩余，加入2g亚硫酸氢钠搅拌1小时，35℃以下减压浓缩至不流液以蒸除乙腈，加450ml甲基叔丁基醚替换，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，滤液随后碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩，加入正庚烷，室温打浆，过滤得到4-(叔丁氧羰氧基)-3-氯-苯硼酸频哪醇酯68.7g，hplc：95.6％，收率96.8％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.85-7.82(m,2h),7.16(d,2h),1.49(s,9h),1.11(s,12h).
[0037]
实施例4
[0038][0039]
氮气保护下，将4-(叔丁氧羰氧基)-3-溴-苯硼酸频哪醇酯20g(0.05mol)、40％甲胺21.4g(0.275mol)和三乙胺0.5g在100ml高压釜内混合，升温至120-125℃，反应6小时，降温至室温，氮气置换后，室温下减压浓缩蒸出大量甲胺，加入甲基叔丁基醚萃取，有机相分别用18％柠檬酸水溶液和水洗涤一次，有机相减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯12.2g，hplc 99.8％，收率88.7％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.65-7.62(m,1h),7.40(s,1h),7.21(d,1h),3.43(s,3h),1.37(s,12h).
[0040]
实施例5
[0041][0042]
氮气保护下，将4-(叔丁氧羰氧基)-3-氯-苯硼酸频哪醇酯17.7g(0.05mol)、40％甲胺19.4g(0.25mol)和dbu 0.8g在高压釜内混合，升温至130-135℃，反应10小时，降温至室温，氮气置换后，室温下减压浓缩蒸出大量甲胺，加入甲基叔丁基醚萃取，有机相分别用18％柠檬酸水溶液和水洗涤一次，有机相减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯11.9g，hplc 99.6％，收率86.7％。
[0043]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将4-羟基苯硼酸频哪醇酯和dmap在有机溶剂中混合，加入二碳酸二叔丁酯反应，得到4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯；第二步：将4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯溶于有机溶剂中，加入卤代试剂反应，得到4-(叔丁氧羰氧基)-3-氯/溴-苯硼酸频哪醇酯；第三步：将4-(叔丁氧羰氧基)-3-氯/溴-苯硼酸频哪醇酯与甲胺在催化剂存在下，高压釜内升温关环反应，得到3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯。2.根据权利要求1所述3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。3.根据权利要求1所述3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，其特征在于：第一步中，所述4-羟基苯硼酸频哪醇酯、dmap和二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：0.25-0.35：1.4-1.6。4.根据权利要求1所述3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自二氯甲烷或乙腈。5.根据权利要求1所述3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述卤代试剂选自n-溴代琥珀酰亚胺或n-氯代琥珀酰亚胺。6.根据权利要求1所述3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，其特征在于：第二步中，所述4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯与卤代试剂摩尔比为1：0.98-1.05。7.根据权利要求1所述3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，其特征在于：第三步中，所述甲胺选自40％甲胺水溶液，催化剂选自三乙胺或dbu。8.根据权利要求1所述3-甲基苯并[d]恶唑-2(3h)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，其特征在于：第三步中，所述4-(叔丁氧羰氧基)-3-氯-苯硼酸频哪醇酯与甲胺摩尔比为1：4.5-5.5。

技术总结
本发明公开了一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，属于有机合成技术领域。采用4-羟基苯硼酸频哪醇酯为原料，首先与二碳酸二叔丁酯反应得到4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯，随后与卤代试剂发生卤代反应得到4-(叔丁氧羰氧基)-3-卤-苯硼酸频哪醇酯，最后与甲胺高压反应关环得到3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯。该工艺方法操作简洁，后处理方便，避免用到钯催化剂和配体，提高经济性，总收率高达81％以上，纯度99％以上。度99％以上。


技术研发人员：蒋道来 艾青 刘山 刘涛 顾徐君
受保护的技术使用者：无锡科华生物科技有限公司
技术研发日：2023.03.29
技术公布日：2023/7/12