一种基于纳米孔道润湿性的X射线激发型药物递送系统及其制备方法

一种基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统及其制备方法
技术领域
1.本发明属于医学纳米材料技术领域，具体而言，涉及一种基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统及其制备方法。


背景技术：

2.化疗和免疫疗法均是目前治疗癌症的有效手段，但药物非特异性释放所引发的毒副作用和疗效减弱问题，限制了二者的适用人群和疗效。(zhou,x.,etal.,dual-responsive mesoporoussilicananoparticlesmediatedcodeliveryofdoxorubicinandbcl-2sirnafor targetedtreatmentofbreastcancer.thejournalofphysicalchemistryc,2016.120(39):p.22375-22387.；zhu,h.,etal.,effectsofinterlayerpolarizationfieldonthebandstructuresof thews2/mos2andwse2/mose2heterostructures.surfacescience,2017.661:p.1-9.)。智能药物递送系统可以有效解决药物非特异性释放问题，进而降低化疗的副作用并提升疗效，同时在递送系统上搭载光动力学治疗、放疗等其他疗法可最大化治疗获益。因此，研发一种能够实现药物精准可控递送并携带其他疗法的新型药物递送系统具有重大的理论意义和现实意义。
3.二氧化硅纳米颗粒作为一种药物载体，因其易于进行表面修饰、良好的生物相容性和较高的负载能力而一直备受关注。通过将化疗药物或免疫治疗药物偶联至纳米孔道中，进一步以能对某种刺激做出响应的聚合物进行堵孔以高效地包封和保护药物来实现药物的选择性控释。但由于机体内环境和代谢过程的复杂性，这种依赖于肿瘤细胞与正常细胞生理性差异的内部刺激触发方式仍会出现药物的意外释放，难以实现更精准的调控。
4.另一种触发方式则是外部刺激触发，借助光、磁场、超声等体外刺激源，对人体特定的区域进行刺激，使分布在肿瘤内部或附近的药物递送系统释放药物，通过改进刺激源和提升刺激精度，可以不断提升化疗的精准性和可控性。其中，光刺激触发的药物递送系统相较于其他触发方式具备良好的时间和空间可控性，其使用的光源波长主要分布在紫外光到近红外光这一范围，其有效性在hela、pc3细胞系中均已得到了证实(zhang,a.,etal.(2019)."recentadvancesinstimuli-responsivepolymersystemsforremotely controlleddrugrelease."progressinpolymerscience99:101164.)。但紫外光存在光毒性、近红外光存在组织热效应，而且这一波段的光组织穿透深度均极为有限，难以推广应用于人体深部肿瘤的治疗。为改进现有的光刺激触发药物递送系统，考虑寻求新的替代光源，x射线作为一种高能射线，广泛应用于成像和放射治疗之中，具备优异的组织穿透性能，在人体中的穿透深度几乎不受限制，且具备良好的时间分辨率和空间分辨率，可作为一种理想的替代光源。
5.x射线的高能光子无法触发现有的药物递送系统，需要通过一个“能量转换单元”来将x射线的能量转换为近红外光/可见光/紫外光。weideng等人于2018年提出一套基于金纳米颗粒的x射线激发药物递送体系，对x射线激发药物递送系统的有效性进行了初步验
证，但金纳米颗粒对x射线的能量转换效率较低，还需研发能量转换效率更高的“能量转换单元”(deng,w.,etal.,controlledgeneanddrugreleasefromaliposomal deliveryplatformtriggeredbyx-rayradiation.naturecommunications,2018.9(1):p.2713.)。
6.2017年起，本发明人一直致力于高效x射线激发发光纳米颗粒的研究，并已成功将其应用于x射线激发光学断层成像以及x射线激发光动力学治疗肿瘤的研究(wenli zhang,etc.sub-10nmwater-dispersibleβ-nagdf4:x％eu
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nanoparticleswithenhanced biocompatibilityforinvivox-rayyminescencecomputedtomography.acsapplied materials&interface.2017,9(46),pp39985-39993；zhang,w.,etal.(2018)."ultra-high fretefficiencynagdf4:tb
3+-rosebengalbiocompatiblenanocompositeforx-rayexcited photodynamictherapyapplication."biomaterials184:31-40.；zhang,x.,etal.(2019)."low-dosex-rayexcitedphotodynamictherapybasedonnayf4:tb
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rosebengal nanocomposite."bioconjugatechemistry30(8):2191-2200.)。基于此，本发明人创新性地提出一种基于二氧化硅纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统(x-dds)，该系统引入具备良好组织穿透性、准直性以及时间空间分辨率的x射线作为激发光源和放疗源，采用可被x射线高效激发发光的β-nayf4:tb
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纳米颗粒作为能量转换单元+放疗增敏单元，xlnp外部包裹大孔二氧化硅作为载药单元，在纳米孔道内部修饰ros(活性氧物种)敏感的phs-aptes(聚苯硫醚-3-氨丙基三乙氧基硅烷)分子作为药物控释单元，并搭载光敏剂作为释药触发+光动力学治疗单元，从而实现以化疗治疗为主，光动力学治疗和放疗为辅的x-dds，进一步提高了药物递送过程的精准性及可控性，以期达到降低副作用的同时提升疗效，为病人带来更大治疗获益的效果。
7.通过检索国内外文献，目前尚未发现这种基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统。


技术实现要素：

8.鉴于现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统。
9.为实现上述技术目的，本发明人对前期研究的nayf4:tb
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x射线激发发光纳米颗粒进行大孔二氧化硅包壳，使其具备优异的化疗药物/基因药物等装载特性，并辅以ros敏感、具备亲水-疏水性质转换特性的phs-aptes分子修饰于纳米孔道内部，有效防止药物的非特异性释放造成的副作用，同时在二氧化硅外壳表面偶联光敏剂。整个药物递送系统在x射线的照射下，nayf4:tb
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纳米颗粒可高效发出可见光，激活光敏剂产生ros，ros进一步氧化phs-aptes中疏水的苯硫基团，使其转变为亲水性，纳米孔不断地被润湿从而造成药物的释放，通过x射线对肿瘤部位的照射，可实现化疗药物、基因药物等在肿瘤部位的精准递送，从而实现本发明的目的。
10.具体地，本发明的技术方案如下：一种基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，该药物递送系统为核壳结构，以x射线激发发光纳米颗粒β-nayf4:x％tb
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为内核，所述内核外包覆大孔二氧化硅层外壳，所述大孔二氧化硅层的孔道内装载有化疗药物或/和基因疗法药物，并通过聚苯硫醚-3-氨丙基三乙氧基硅烷(phs-aptes)对开放的二氧化硅
孔道进行修饰，杜绝药物在正常组织中的非特异性释放，所述大孔二氧化硅层的骨架表面偶联有光敏剂(光敏剂受激发产生的单态氧可同时作为激活剂)。
11.进一步优选地，如上所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其中的x射线激发发光纳米颗粒β-nayf4:x％tb
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中作为摩尔掺杂量的x＝14～16。
12.进一步优选地，如上所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其中的大孔二氧化硅层外壳是以正硅酸乙酯(teos)为硅源，以十六烷基三甲基溴化铵(ctab)为模板剂，正戊醇为扩孔剂，在x射线激发发光纳米颗粒β-nayf4:x％tb
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表面形成大孔径的二氧化硅包壳，用于装载化疗药物或/和基因疗法药物。
13.再进一步优选地，如上所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其中的正硅酸乙酯、十六烷基三甲基溴化铵及正戊醇的质量用量比为(2-3)：1：(0.2-0.3)。
14.再进一步优选地，如上所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其中的正硅酸乙酯与聚苯硫醚-3-氨丙基三乙氧基硅烷的体积比例为1：(20-200)。
15.进一步优选地，如上所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其中的光敏剂选用吸收光谱处于490-580nm之间的光敏剂，优选玫瑰红rb或mc540。
16.进一步优选地，如上所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其中的化疗药物选自如下的至少一种：阿霉素、紫杉醇、长春新碱、喜树碱、环磷酰胺、长春新碱、长春地辛、异长春花碱、柔红霉素、伊立替康、米托蒽醌、吉西他滨、甲氨蝶呤、多西他赛、丝裂霉素c、氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、奥沙利铂；其中的基因疗法药物选自如下的至少一种：vitravene、macugen、defitelio、kynamro等。
17.另外，本发明第二个目的在于提供一种上述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统的制备方法。具体地，该方法包括如下步骤：
18.(1)取β-nayf4:x％tb
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纳米颗粒、十六烷基三甲基溴化铵、正戊醇分散于水和环己烷的混合液中，室温下搅拌2-4小时后，加入正硅酸乙酯和氢氧化钠，在68-72℃条件下反应12-24小时，然后加入聚苯硫醚-3-氨丙基三乙氧基硅烷，常温搅拌反应4-8小时后，离心得到大孔二氧化硅包覆纳米颗粒；
19.(2)取步骤(1)制备的大孔二氧化硅包覆纳米颗粒，以及取化疗药物或/和基因药物，分散于乙醇水溶液中，室温下搅拌3-5小时，用生理盐水离心洗涤，得到装载药物的大孔二氧化硅包覆纳米颗粒；
20.(3)将步骤(2)制备的装载药物的大孔二氧化硅包覆纳米颗粒，与光敏剂混合于水中，并以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)为激活剂进行共价偶联，用生理盐水离心洗涤，制得药物递送系统。
21.进一步优选地，如上所述基于x射线激发的药物递送系统的制备方法，其中步骤(1)中所述β-nayf4:x％tb
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纳米颗粒与正硅酸乙酯的用量比为0.125mmol：(0.8-1.2)ml。
22.进一步优选地，如上所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统的制备方法，其中步骤(1)中所述的正硅酸乙酯、十六烷基三甲基溴化铵及正戊醇的质量用量比为(2-3)：1：(0.2-0.3)。
23.进一步优选地，如上所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统的制备方法，其中步骤(1)中所述的正硅酸乙酯与聚苯硫醚-3-氨丙基三乙氧基硅烷的体积比例为1：(20-200)。
24.进一步优选地，如上所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统的制备方法，其中步骤(3)中所述光敏剂与装载药物的介孔二氧化硅包覆纳米颗粒的质量比为1：(100-500)。
25.与现有技术相比，本发明制备的新型x射线激发药物递送系统具有如下优点和显著进步性：
26.(1)本发明首次实现x射线激发的药物递送系统，突破了传统光激发药物递送系统的激发光穿透深度不足所造成的无法在深部肿瘤进行应用的现状。
27.(2)本发明的药物递送系统，由于phs-aptes的引入，通过x射线照射产生的ros，实现对孔道的亲/疏水性的改变，首次实现了开放式孔道的x射线激发药物递送系统的制备，极大降低了系统的复杂性和制备难度。
28.(3)本发明药物递送系统的抗肿瘤疗效显著。由于其特殊新颖的设计，首次实现了化疗(或免疫疗法)-放疗-光动力学疗法的三种疗法联合治疗深部肿瘤的特性，利用放疗和光动力学疗法，提升肿瘤对化疗或免疫疗法的敏感度，在不提升剂量的条件下，提高疗效。通过b16黑色素瘤荷瘤balb/c小鼠肿瘤模型进行实验，尾静脉注射药物递送系统24小时后，用x射线照射肿瘤部位造成药物的化疗或基因疗法药物的释放，并同时实现光动力学治疗和放疗效果，起到了明显的抗肿瘤效果。
29.(4)本发明的药物递送系统具备良好的稳定性与生物安全性。体外细胞实验与小鼠体内实验均证明该药物递送系统无明显毒性，也证明了无非特异性药物释放。另外，本发明的药物递送系统，由于其具有三种疗法联合治疗的特性，因此所需的x射线剂量极低，仅为0.6gy即可达到理想的治疗效果，极大的降低了x射线照射对正常组织的损伤。
附图说明
30.图1：x射线激发的新型药物递送系统的示意图。
31.图2：β-nayf4:15％tb
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的透射电镜图。
32.图3：大孔二氧化硅包覆β-nayf4:15％tb
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纳米颗粒的透射电镜图。
33.图4：dpbf法测得药物递送系统的ros产生量。
34.图5：不同x射线剂量照射后阿霉素释放曲线。
35.图6：x射线照射后不同组别的肿瘤体积增长倍数曲线。
具体实施方式
36.本发明研制了一种采用光产额高的纳米颗粒(β-nayf4:tb
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)进行大孔二氧化硅包覆用于载药(化疗或基因药物)，辅以ros敏感聚合物改变开放硅孔道亲/疏水性能，并与光敏剂进行偶联控制释药行为，从而制备出x射线激发药物递送系统。通过x射线照射，β-naluf4:15％tb
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纳米颗粒发出可见光，激发光敏剂产生ros，ros氧化ros敏感聚合物造成孔道亲/疏水性能改变，增加孔道浸润性，释放化疗或基因治疗药物，同时产生的ros也具备光动力学治疗的特性，实现化疗/基因疗法-放疗-光动力学疗法的联合治疗。其整体设计如图1所示，整个实施例的制备和实验思路如下：
37.1.x射线激发发光纳米颗粒β-nayf4:15％tb
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的制备。
38.主要采用“高温共沉淀法”制备nayf4:15％tb
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纳米颗粒，并对其进行tem、xrd表
征，分析其颗粒形态、颗粒尺寸、晶格结构等；使用x射线照射发光纳米粒，利用荧光分光光度计分析其光产额性能。
39.2.大孔径多孔二氧化硅包覆以及ros敏感聚合物耦联，以及化疗或基因疗法药物装载和光敏剂偶联。
40.主要采用teos水解法，以ctab为模板剂，正戊醇为扩孔剂，对nayf4:15％tb
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纳米颗粒表面包覆大孔径二氧化硅包壳，同时耦联ros敏聚合物phs-aptes降低孔道浸润性，并采用tem、xrd表征其形态、尺寸及晶格结构等。主要采用“物理吸附”法对化疗或基因疗法药物装载入二氧化硅的孔道中，并利用紫外分光光度计定量分析其药物装载量。通过共价耦合的方式，将光敏剂rb偶联于二氧化硅表面，通过dpbf测量其被x射线激发后的单态氧产生率。
41.3.药物递送系统在x射线激发下的ros产生率测试及药物释放测试。
42.将3mg药物递送系统分散于3ml的水中，置于透明一次性比色皿中，运用1,3-二苯基异苯并呋喃(1,3-diphenylisobenzofuran,dpbf)法来定量分析溶液中单态氧的产生量。再次将3mg药物递送系统分散于3ml的水中，照射x射线后，不同时间点离心收集上清液，通过光吸收法，分析上清液中药物释放的量。
43.4.药物递送系统的急性与长期毒性测试。
44.基于制备的新型药物递送系统，采用4-9周龄的健康sd大鼠，测试药物递送系统的急性毒性，基于急性毒性的ld50值，测试药物递送系统的长期毒性。
45.6.药物递送系统的在体抗肿瘤评价。
46.将药物递送系统通过尾静脉注射入b16荷瘤小鼠体内，24小时后，使药物递送系统通过epr效应有效的进入肿瘤部位，并通过照射不同剂量x射线进行抗肿瘤治疗，每2天监测一次肿瘤体积及小鼠体重，以此来评判药物递送系统的在体抗肿瘤疗效。
47.上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容和本领域的常规技术手段予以实施，下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
48.实施例1：x射线激发发光纳米颗粒β-nayf4:15％tb
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的制备
49.称量出516mg的ycl3·
6h2o和112mg的tbcl3·
6h2o，并将7.5ml的油酸(oleic acid,oa)和22.5ml的1-十八烯(1-octadecene,ode)加入到100ml圆底烧瓶中。在氩气保护的条件下，将混合物加热至150℃反应30分钟，形成淡黄色透明溶液。关闭加热设备，使其冷却至室温，加入溶解在10ml甲醇中的nh4f(8mmol，0.2962g)、naoh(5mmol，0.2g)，室温搅拌反应0.5小时。将反应物加热到50℃保持30分钟，然后以20℃/min的速率升温至290℃，反应90分钟。反应结束后，使体系自然冷却至室温，用无水乙醇和环己烷混合物离心洗涤3次，并分散于环己烷中。图2是β-nayf4:15％tb
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的透射电镜图，可以看到该种纳米颗粒形貌为均一的球形，在环己烷中分散性良好，尺寸在15-20nm左右。
50.实施例2：大孔径多孔二氧化硅包覆
51.在100ml圆底烧瓶中，加入20mg的β-nayf4:15％tb
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纳米颗粒、1g的ctab、10ml的水、15ml的环己烷、0.5ml的正戊醇，常温搅拌反应2-4小时，形成白色乳状溶液。再加入0.5ml的teos，0.02ml氢氧化钠水溶液(0.4m)，并将反应体系加热至70℃，反应12-24小时。冷却至室温后，用无水乙醇离心洗涤4次后，将反应物分散于30ml无水乙醇中，并加入0.6g
的nh4no3，在45℃反应6小时，将孔道中的模板分子洗脱，再次用水离心洗涤3次后，制得大孔二氧化硅包覆的β-nayf4:15％tb
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纳米颗粒，如图3所示。
52.实施例3：ros敏感聚合物phs-aptes对二氧化硅孔道浸润性改变
53.将20mg制得的大孔二氧化硅包覆的β-nayf4:15％tb
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纳米颗粒(实施例2制备)分散于20ml无水乙醇中，加入0.1ml的ros敏感聚合物phs-aptes，常温搅拌4-8小时，用无水乙醇离心洗涤3次，制得孔道浸润性改变的大孔二氧化硅包覆的β-nayf4:15％tb
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纳米颗粒。
54.实施例4：化疗或基因疗法药物装载及光敏剂耦联
55.将20mg的化疗药物(阿霉素)和基因疗法药物(10mgvitravene)分散于10ml生理盐水与乙醇混合液中，加入上述制备的孔道浸润性改变的大孔二氧化硅包覆的β-nayf4:15％tb
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纳米颗粒(实施例3制备)，常温搅拌3-5小时，用生理盐水离心洗涤3次，制得药物装载的药物递送系统。将上述制得的药物递送系统进一步与光敏剂rb(大孔二氧化硅包覆的β-nayf4:15％tb
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纳米颗粒与rb的质量比例为500:1)及10mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)混合于生理盐水中，常温搅拌1小时，用生理盐水离心洗涤3次，制得x射线激发的药物递送系统。
56.实施例5：药物递送系统在x射线激发下的ros产生率测试及药物释放测试
57.将3mg药物递送系统(实施例4制备)分散于3ml的水中，置于透明一次性比色皿中，运用1,3-二苯基异苯并呋喃(1,3-diphenylisobenzofuran,dpbf)法来定量分析溶液中单态氧的产生量。如图4所示，该药物递送系统在x射线的照射下，可以有效的产生ros，并且产生ros的量与x射线照射剂量成正比。
58.再次将3mg药物递送系统(实施例4制备)分散于4ml的水中，照射x射线后，离心收集上清液，通过光吸收法检测484nm处的吸收峰，分析上清液中药物释放的量。如图5所示，该药物递送系统在x射线照射下，能够有效的释放药物，并且在0.6gy的照射条件下，药物基本全部释放。
59.实施例6：药物递送系统的急性测试
60.选择4-9周龄健康雌性和雄性sd大鼠各5只，通过尾静脉注射方式给药，给药初始剂量为500mg/kg进行测试，无明显急性毒性反应(无死亡)。48小时后，提升给药剂量至1000mg/kg进行测试，无明显急性毒性反应(无死亡)。48小时后，提升给药剂量至2000mg/kg进行测试，无明显毒性反应。持续观察2周，无明显毒性反应，因此该药物递送系统的ld
50
值大于2000mg/kg。
61.实施例7：药物递送系统的在体抗肿瘤评价
62.将b16荷瘤balb/c小鼠分为对照组(注射生理盐水，无x射线照射)、无药物对照组(注射生理盐水，0.6gy的x射线照射)、药物对照组(注射实施例4制备的药物递送系统，无x射线照射)以及实验组(注射实施例4制备的药物递送系统，0.6gy的x射线照射)。将药物递送系统或生理盐水通过尾静脉注射的方式(1000mg/kg)，注射入b16荷瘤小鼠体内，48小时后，对小鼠肿瘤部位进行x射线照射进行治疗。每2天监测一次小鼠肿瘤体积以及体重。如图6所示，实验组小鼠的肿瘤增长倍数明显低于三组对照组，并存在统计学差异，所有组中的小鼠体重及饮食饮水均未发现异常，证明该药物递送系统在x射线的激发下，由于其化疗药物及免疫疗法药物的释放，同时实现了化疗-放疗-光动力学的联合治疗。

技术特征：
1.一种基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，该药物递送系统为核壳结构，以x射线激发发光纳米颗粒β-nayf4:x％tb
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为内核，所述内核外包覆大孔二氧化硅层外壳，所述大孔二氧化硅层的孔道内装载有化疗药物或/和基因疗法药物，并通过聚苯硫醚-3-氨丙基三乙氧基硅烷对开放的二氧化硅孔道进行修饰，所述大孔二氧化硅层的骨架表面偶联有光敏剂。2.根据权利要求1所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其特征在于，所述x射线激发发光纳米颗粒β-nayf4:x％tb
3+
中作为摩尔掺杂量的x＝14～16。3.根据权利要求1所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其特征在于，所述大孔二氧化硅层外壳是以正硅酸乙酯为硅源，以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，正戊醇为扩孔剂，在x射线激发发光纳米颗粒β-nayf4:x％tb
3+
表面形成大孔径的二氧化硅包壳，用于装载化疗药物或/和基因疗法药物。4.根据权利要求3所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其特征在于，所述的正硅酸乙酯、十六烷基三甲基溴化铵及正戊醇的质量用量比为(2-3)：1：(0.2-0.3)。5.根据权利要求3所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其特征在于，所述的正硅酸乙酯与聚苯硫醚-3-氨丙基三乙氧基硅烷的体积比为1：(20-200)。6.根据权利要求1所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其特征在于，所述光敏剂为吸收光谱处于490-580nm之间的光敏剂，优选玫瑰红rb或mc540。7.根据权利要求1所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统，其特征在于，所述的化疗药物选自如下的至少一种：阿霉素、紫杉醇、长春新碱、喜树碱、环磷酰胺、长春新碱、长春地辛、异长春花碱、柔红霉素、伊立替康、米托蒽醌、吉西他滨、甲氨蝶呤、多西他赛、丝裂霉素c、氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、奥沙利铂；所述的基因疗法药物选自如下的至少一种：vitravene、macugen、defitelio、kynamro。8.一种根据权利要求1所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统制备方法，该方法包括如下步骤：(1)取β-nayf4:x％tb
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纳米颗粒、十六烷基三甲基溴化铵、正戊醇分散于水和环己烷的混合液中，室温下搅拌2-4小时后，加入正硅酸乙酯和氢氧化钠，在68-72℃条件下反应12-24小时，然后加入聚苯硫醚-3-氨丙基三乙氧基硅烷，常温搅拌反应4-8小时后，离心得到大孔二氧化硅包覆纳米颗粒；(2)取步骤(1)制备的大孔二氧化硅包覆纳米颗粒，以及取化疗药物或/和基因药物，分散于乙醇水溶液中，室温下搅拌3-5小时，用生理盐水离心洗涤，得到装载药物的大孔二氧化硅包覆纳米颗粒；(3)将步骤(2)制备的装载药物的大孔二氧化硅包覆纳米颗粒，与光敏剂混合于水中，并以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为激活剂进行共价偶联，用生理盐水离心洗涤，制得药物递送系统。9.根据权利要求1所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述β-nayf4:x％tb
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纳米颗粒与正硅酸乙酯的用量比为0.125mmol：(0.8-1.2)ml。10.根据权利要求1所述基于纳米孔道润湿性的x射线激发型药物递送系统的制备方
法，其特征在于，步骤(3)中所述光敏剂与装载药物的介孔二氧化硅包覆纳米颗粒的质量比为1：(100-500)。

技术总结
本发明公开了一种基于纳米通道润湿性的X射线激发药物递送系统及其制备方法，该系统为核壳结构，包括X射线激发发光稀土纳米颗粒内核，以及包覆于该所述内核表面的大孔二氧化硅外壳；所述的大孔二氧化硅外壳的孔道以具备亲水-疏水性质转换特性且ROS敏感的PhS-APTES分子进行修饰，并在孔道内部负载化疗药物或/和基因疗法药物，二氧化硅外壳表面偶联有光敏剂。本发明的药物递送系统在X射线的照射下能发出被所述光敏剂吸收的紫外光/可见光/近红外光，从而使光敏剂产生ROS，ROS氧化PhS-APTES的疏水性基团使其转变为亲水性，改变孔道浸润性，释放所述化疗药物或/和基因治疗药物，实现了深部肿瘤的智能精准药物递送，从而降低药物非特异性释放造成的剧烈副作用，为临床精准化疗提供了新思路与新方法。疗提供了新思路与新方法。疗提供了新思路与新方法。


技术研发人员：张文立 卢虹冰 徐帆远 丁晗 戴梦艳 张林媛 田祖宏 戎军艳
受保护的技术使用者：中国人民解放军空军军医大学
技术研发日：2023.04.17
技术公布日：2023/7/13