一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法

一种合成2-(
α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法
技术领域
1.本发明属于生物探针中间体制备技术领域，具体涉及一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法。


背景技术：

2.2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物中，代表性的化合物包括作为化学发光体系的1,2-二氧杂环丁烷类化合物，这一类化学发光体系是检测和测量生物分析物的强大工具，并使理解生命系统中复杂的生化过程成为可能。相较于荧光成像技术存在需特定波长激发，易于氧化漂白，灵敏度不高等缺点，化学发光成像(chemilumenescene imaging,cli)无需激发光的优点使得其因无生物组织的背景噪声而具有超高的灵敏度，可用于深层组织的肿瘤或疾病的监测和治疗。常见的化学发光成像物质主要分为四类：鲁米诺及其衍生物、海萤素及其类似物，过氧草酸酯类和二氧杂环类化合物。近年来，由1,2-二氧杂环丁烷类及其衍生物合成的化学发光探针克服了传统的二氧杂环类化合物中间体很容易被水分子淬灭，并通过非辐射过程释放能量的问题。因此，在生理条件下，该类化学发光探针的量子产率和强度得到极大的提升，被广泛地用于生物医学、影像学等领域，比如说用于活体动物体内成像试剂和用来检测各种分析物包括同时不限于各种酶(b-半乳糖苷酶，nqo1,g-谷氨酰转肽酶，碱性磷酸酶，硝酸还原酶)，活性小分子(hno,h2o2,onno,rsh,cys,f,n2h4，甲醛)，dna/rna和病原体等。
3.1,2-二氧杂环丁烷类及其衍生物合成过程中，中间体1：3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚和中间体2：2-氯-3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)苯酚是其关键中间体，也是主要的合成技术的难点和制约产品成本控制的关键所在，现有技术中，该中间体的合成方法如下：
4.方法一：schaap等人(a.p.schaap,et al.tetrahedron lett.1987,28,1155)在1987年首次报道了1,2-二氧杂环丁烷类化合物：2-[α-甲氧基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)亚苄基]金刚烷(cas#:111807-81-9)的合成方法，之后在美国专利us5616729中，schaap等人报道了中间体1的合成步骤(见式一)。该法中，schaap等人选用三氯化钛和氢化铝锂(lah)催化体系，该体系关键催化剂三氯化钛性能活泼，遇水与空气立即分解，遇氧化剂可燃；遇氰化物放出有毒氰化氢气体；受热分解有毒氯化物烟雾，同时干燥粉末在空气中流动即能自燃或爆炸，存在较大的安全隐患，不适合实验室以及商业化生产。
[0005][0006]
方法二：2017年，shabt课题组(n.hananya,et al.j am chem soc.2016,138,
13438)发现在schaap等人发现的二氧杂环类化学物苯酚的邻位引入一个吸电子基团(丙烯酸甲酯或丙烯腈)，延长共轭体系，生成新的化学发光团，其化学发光强度增强约3000倍。但是关键中间体1极其不稳定，用shcaap的反应方法条件苛刻，产率可重复性低，故shabt等人设计并打通了基于witting-horner交叉偶联新方法合成1，2-二氧杂环丁烷类的中间体1～4及中间体8～11，结构式如下：
[0007][0008]
近五年大量基于1，2-二氧杂环丁烷类及其衍生物的合成路线都是基于该方法(世界知识产权组织专利号：wo2017130191)(见式二，式二中r＝h或cl)。
[0009][0010]
该合成方法步骤繁琐，分离纯化困难，合成到中间体1时已经有6步反应，多步反应累积下来收率较低(中间体1总摩尔收率约为41.69％，中间体3总摩尔收率为36％，中间体8总摩尔收率为18.6％)，难以实现规模化生产。
[0011]
除此之外，上述复杂的制备工艺中还用到了三甲氧基磷、丁基锂等危险性试剂。三甲氧基磷有毒同时具有刺激性气味，接触后可能会造成咳嗽、呼吸短促、头疼、呕吐，吸入可能引起化学性肺炎；与空气混合可爆炸；遇明火、高温、强氧化剂可燃；受热分解有毒氧化磷气体。


技术实现要素：

[0012]
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，解决现有方法合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体步骤繁琐，分离纯化困难以及危险性高的问题。
[0013]
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
[0014]
本发明公开了一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，以3-羟基苯甲酸甲酯及其衍生物和2-金刚烷酮为原料，在催化体系和碱溶液中，采用mcmurry分子间交叉耦合方法合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物。
[0015]
优选地，所述3-羟基苯甲酸甲酯及其衍生物的结构式如下：
[0016][0017]
其中，r1为h或电子受体基团，r2为h或电子受体基团。
[0018]
进一步优选地，r2为卤素、-ch＝ch-cn或-ch＝ch-coor3，所述r3为h或-(c
1-c
18
)烷
基。
[0019]
进一步优选地，所述为卤素f、cl、br或i。
[0020]
优选地，3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与2-金刚烷酮的摩尔比为1:(1.1～5)。
[0021]
优选地，所述催化体系包括ticl4和还原剂，还原剂为zn、zn和cu的混合物、lialh4或mg；3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物、ticl4和还原剂之间的摩尔比为1:(5～20):(11～100)。
[0022]
优选地，所述催化体系包括ticl3和还原剂，还原剂为zn、zn和cu的混合物、lialh4或mg；3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物、ticl3和还原剂之间的摩尔比为1:(5～10):(2.5～10)。
[0023]
优选地，所述碱为三乙胺或吡啶。
[0024]
优选地，3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与2-金刚烷酮用thf或dmf溶解。
[0025]
优选地，反应完成前，对所有溶剂进行除水处理，全部操作保持在氮气环境中。
[0026]
优选地，3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与碱的摩尔比为1:(5～40)。
[0027]
优选地，在0.25～5小时内将3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与2-金刚烷酮的混合溶液匀速逐滴加入催化体系和碱中。
[0028]
优选地，还要对2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物进行后处理，先用超纯水稀释，再用乙酸乙酯萃取，最后用无水硫酸钠干燥。
[0029]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0030]
本发明提供的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，利用还原剂获得低价钛，利用低价钛通过一锅反应还原偶联3-羟基苯甲酸甲酯及其衍生物和2-金刚烷酮制备2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物，特别是合成二氧杂环丁烷类关键中间体1～11，合成步骤中所用原料都是已经规模化生产的普通商品或可通过普通商品一步合成的化合物，且危险性底，反应条件温和可控，操作简单，且中间体1产品收率达94％，经过一步精制能够得到纯度大于99％的产品。该方法首先反应时间短，反应转化率较高，反应简单易行，无需复杂设备，能够提升产物的总产率，大幅度降低合成时间和成本，其次简化了反应步骤，优化了后处理方式，使之更适合于工业化生产，所得产品的收率高(中间体1收率达94％)，纯度好；最后，采用常规的制备设备就能满足生产需求，合成成本较低，反应条件温和，污染小，易控制，使得二氧杂环丁烷类化学发光探针的整条工艺路线较易实现工业化，且工业化生产具有最大经济效益，通过该方法一步简便合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物，特别是合成1，2-二氧杂环丁烷类关键中间体，能够促进高效化学发光探针在生物医学、影像学领域的应用与发展。
[0031]
进一步地，mcmurry催化体系优选ticl4和还原剂，还原剂为zn、zn和cu的混合物、lialh4或mg，这些成分都已经广泛商品化，危险性小，且还原剂能够将ticl4还原为低价钛。
附图说明
[0032]
图1为本发明的2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的合成路线图。
具体实施方式
[0033]
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将对本发明实施例中的技
甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物。
[0044]
其中，所述催化体系包括ticl4和还原剂，还原剂为zn、zn和cu的混合物、lialh4或mg，ticl4还可以用ticl3替换，优选易获取的ticl4；所述碱为三乙胺或吡啶，优选三乙胺，三乙胺的除水可以用氢化钙、硫酸钙、氢化铝锂、4a分子筛、氢氧化钾或碳酸钾干燥后蒸馏得到。3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与碱的摩尔比为1:(5～40)；3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物、ticl4和还原剂之间的摩尔比为1:(5～20):(2.5～100)，3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物、ticl3和还原剂之间的摩尔比为1:(5～20):(2.5～10)；3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与2-金刚烷酮用thf或dmf溶解。以3-羟基苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体1：3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚；以原料1b：2-氯-3-羟基苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体2：2-氯-3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚；以原料1c：4-碘-3-羟基苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体3：6-碘-3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚；以原料1d：2-氯-3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体4：2-氯-6-碘-3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚；以原料1e：4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体5：6-氟-3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚；以原料1f：4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体6：6-氯-3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚；以原料1g：4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体7：6-溴-3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚；以原料1c：4-碘-3-羟基苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体8相应的苯酚丙烯酸；以原料1d：2-氯-3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体9相应的苯酚丙烯酸；以原料1c：4-碘-3-羟基苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体10相应的苯酸丙稀酸酯；以原料1d：2-氯-3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯为原料合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体11相应的氯苯酸丙稀酸酯。
[0045]
具体实施方式中，1,2-二氧杂环丁烷类关键中间体合成时的催化体系和碱均以ticl4/zn/et3n为例。
[0046]
具体实施方式中，反应前，需要对锌粉进行活化处理再放进手套箱使用，超出半年以上的活化锌粉建议重新活化再使用，在此对锌粉活化步骤进行简单说明：用100ml 2％(v/v)稀盐酸溶液搅拌16g锌粉3～5分钟至亮色，后依次用水、乙醇、丙酮和乙醚洗涤锌粉，真空抽干放入手套箱中。
[0047]
具体实施方式中，发明人在滴加两种原料的混合溶液时发现在0.5～5小时区间内匀速逐滴滴加可以得到产物。但根据催化体系的不同，滴加时间也在变化，然匀速、逐滴滴加的操作必不可少，否则反应不可控，故建议使用自动进样器。
[0048]
具体实施方式中，该反应对h2o极其敏感，微量的氧气和水会极大影响反应收率，故在反应完成前，所有溶剂需要进行除水处理，全部操作保持在氮气环境中。若反应完成，在进行后处理过程中必需全程使用超纯水，之后用过量无水硫酸钠干燥后再去除有机溶剂。
[0049]
具体实施方式中，该反应的后处理过程中酸洗涤(非必须，谱图中有无酚羟基上氢
的区别)，酸的用量需进行严格控制，否则已合成的产物会在短时间内转换成副产物，最好按照与碱用量的化学摩尔比为(1.1～1.2):1之间，酸可以用冰醋酸、盐酸进行替换。
[0050]
实施例1：化合物中间体1的合成
[0051][0052]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉(5.904g,90mmol,45equiv.,分子量65.39g/mol)和无水thf(100ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(3.29ml，30mmol,15equiv.，分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后逐步加热回流2小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入无水三乙胺(8.34ml，60mmol，30equiv.,密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度(75℃～85℃)后，继续搅拌15分钟，然后用自动进样器在2小时内回流状态下匀速逐滴滴加原料1a(3-羟基苯甲酸甲酯；307mg,2mmol,1equiv.分子量152.15g/mol，熔点70℃～72℃)和原料2(2-金刚烷酮；482mg，3.2mmol，1.6equiv.，分子量：150.22g/mol)的10ml thf混合溶液(其中，3-羟基苯甲酸甲酯和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；3-羟基苯甲酸甲酯与无水三乙胺的摩尔比为1:30；3-羟基苯甲酸甲酯、四氯化钛和活化后的锌粉之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，最后用100ml冰醋酸洗涤一次(0.61m),将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得白色固体粉末中间体1(94％产率)，即为3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚，保存于无水的环境中。
[0053]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20(t,j＝7.8hz,1h),6.87(d,j＝7.6hz,1h),6.81(s,1h),6.76(dd,j＝8.1,2.6hz,1h),5.59(s,1h),3.88(s,2h),3.30(s,3h),3.23(s,1h),2.65(s,1h),1.97
–
1.90(m,4h),1.85
–
1.75(m,8h).ms/ms(esi-):m/z calculated for c
18h22
o2:270.16；found:269.20[m-h]-。
[0054]
实施例2：化合物中间体1的合成
[0055][0056]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在氮气保护下加入干燥的lialh4(2.277g，60mmol，30equiv.,分子量37.95g/mol)和无水thf(100ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(3.29ml,30mmol,15equiv.，分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后逐步加热回流1小时(氮气保护，70℃
～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入三乙胺(8.34ml，60mmol，30equiv.，密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度(75℃～85℃)后，继续搅拌15分钟，然后用自动进样器在2小时内回流状态下匀速逐滴滴加原料1a(3-羟基苯甲酸甲酯；307mg，2mmol，1equiv.分子量152.15g/mol，熔点70℃～72℃)和原料2(2-金刚烷酮；482mg,3.2mmol,1.6equiv.,分子量：150.22g/mol)的10ml thf混合溶液(其中，3-羟基苯甲酸甲酯和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；3-羟基苯甲酸甲酯与三乙胺的摩尔比为1:30；3-羟基苯甲酸甲酯、四氯化钛和活化后的lialh4之间的摩尔比为1:15:30)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，最后用100ml冰醋酸洗涤一次(0.61m),将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得白色固体粉末中间体1(87％产率)，即为3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚，保存于无水的环境中。
[0057]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20(t,j＝7.8hz,1h),6.87(d,j＝7.6hz,1h),6.81(s,1h),6.76(dd,j＝8.1,2.6hz,1h),5.59(s,1h),3.88(s,2h),3.30(s,3h),3.23(s,1h),2.65(s,1h),1.97
–
1.90(m,4h),1.85
–
1.75(m,8h).ms/ms(esi-):m/z calculated for c
18h22
o2:270.16；found:269.20[m-h]-。
[0058]
实施例3：化合物中间体1的合成
[0059][0060]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入镁条(2.190g,90mmol,45equiv.,分子量24.31g/mol)和无水thf(100ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(3.29ml，30mmol，15equiv.，分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后逐步加热回流1小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入三乙胺(8.34ml，60mmol，30equiv.，密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度(75℃～85℃)后，继续搅拌15分钟，然后用自动进样器在2小时内回流状态下匀速逐滴滴加原料1a(3-羟基苯甲酸甲酯；307mg,2mmol,1equiv.分子量152.15g/mol，熔点70℃～72℃)和原料2(2-金刚烷酮；482mg,3.2mmol,1.6equiv.，分子量：150.22g/mol)的10ml thf混合溶液(其中，3-羟基苯甲酸甲酯和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；3-羟基苯甲酸甲酯与三乙胺的摩尔比为1:30；3-羟基苯甲酸甲酯、四氯化钛和mg之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，最后用100ml冰醋酸洗涤一次(0.61m)，将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得白色固体粉末中间体1(80％产率)，即为3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚，保存于无水的环境中。
[0061]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20(t,j＝7.8hz,1h),6.87(d,j＝7.6hz,1h),6.81(s,1h),6.76(dd,j＝8.1,2.6hz,1h),5.59(s,1h),3.88(s,2h),3.30(s,
3h),3.23(s,1h),2.65(s,1h),1.97
–
1.90(m,4h),1.85
–
1.75(m,8h).ms/ms(esi-):m/z calculated for c
18h22
o2:270.16；found:269.20[m-h]-。
[0062]
实施例4：化合物中间体2的合成
[0063][0064]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉20.59g,315mmol,45equiv.，分子量65.39g/mol)和无水thf(350ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(11.51ml，105mmol，15equiv.，分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后加热回流3小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入无水三乙胺(29.19ml，60mmol，30equiv.，密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度后(75℃～85℃)继续搅拌15分钟，然后用自动进样器逐步在3小时内回流状态下匀速逐滴滴加原料1b(2-氯-3-羟基苯甲酸甲酯；1.311g，7mmol，1equiv.分子量186.59g/mol)和2-金刚烷酮(1.682g，11.2mmol，1.6equiv.，分子量：150.22g/mol)的40ml thf混合溶液(其中，原料1b和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.8；原料1b与无水三乙胺的摩尔比为1:30；原料1b、四氯化钛和活化后的锌粉之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入300ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次,将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得白色固体粉末中间体2(71％产率)，即为2-氯-3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)苯酚，保存于无水的环境中。
[0065]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.16(dd,j＝8.2,7.5hz,1h),7.00(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),6.84(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),5.87(s,1h),3.31(s,3h),3.28(s,1h),2.11(s,1h),1.96
–
1.88(m,4h),1.84
–
1.69(m,8h).ms/ms(esi-):m/z calculated for c
18h21
clo2:304.12；found:303.15[m-h]-。
[0066]
实施例5：化合物中间体3的合成
[0067][0068]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉(2.94g，45mmol，45equiv.，分子量65.39g/mol)和无水thf(20ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(1.65ml，15mmol，15equiv.，分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后加热回流1小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑
h]-。
[0074]
实施例7：化合物中间体5的合成
[0075][0076]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉(2.94g，45mmol，45equiv.，分子量65.39g/mol)和无水thf(20ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(1.65ml，15mmol，15equiv.，分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后用自动进样器逐步加热回流2小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入无水三乙胺(4.16ml，30mmol，30equiv.,密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度后(75℃～85℃)继续搅拌15分钟，然后在2小时内回流状态下匀速逐滴滴加原料1e(170.1mg,1mmol，1equiv.分子量170.04g/mol)和2-金刚烷酮(245.7mg，1.6mmol，1.6equiv.，分子量：150.22g/mol)的5ml thf混合溶液(其中，原料1e和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；原料1e与无水三乙胺的摩尔比为1:30；原料1e、四氯化钛和活化后的锌粉之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得白色固体粉末(92.6％产率)，即为中间体5。
[0077]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.04(dd,j＝10.5,8.3hz,1h),6.97(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.81(ddd,j＝8.4,4.8,2.1hz,1h),5.43(s,1h),3.29(s,3h),3.22(s,1h),2.60(s,1h),2.00
–
1.93(m,4h),1.85
–
1.75(m,8h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ151.66,143.31,142.51,132.32,127.45,122.04,118.28,115.18,57.87,39.27,39.14,37.26,32.37,30.34,28.39.
19
f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-141.56。ms/ms(esi-):m/z calculated for c
18h21
fo2:288.15；found:287.15[m-h]-。
[0078]
实施例8：化合物中间体6的合成
[0079][0080]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉(2.94g,45mmol，45equiv.，分子量65.39g/mol)和无水thf(20ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(1.65ml,15mmol,15equiv.,分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后用自动进样器逐步加热回流2小时(氮气保护，
70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入无水三乙胺(4.16ml，30mmol，30equiv.，密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度后(75℃～85℃)继续搅拌15分钟，然后在2小时内回流状态下匀速逐滴滴加原料1f(186.1mg，1mmol，1equiv.分子量186.01g/mol)和2-金刚烷酮(245.7mg，1.6mmol，1.6equiv.，分子量：150.22g/mol)的5ml thf混合溶液(其中，原料1f和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；原料1f与无水三乙胺的摩尔比为1:30；原料1f、四氯化钛和活化后的锌粉之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得白色固体粉末(98％产率)，即为中间体6。
[0081]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.28(d,j＝8.2hz,1h),6.99(d,j＝1.9hz,1h),6.84(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),5.61(s,1h),3.30(s,3h),2.63(s,1h),1.97
–
1.91(m,4h),1.85
–
1.77(m,8h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ151.12,142.46,136.27,132.81,128.63,122.63,118.87,117.10,57.99,39.28,39.15,37.24,32.38,30.37,28.37.ms/ms(esi-):m/z calculated for c
18h21
clo2:304.12；found:303.10[m-h]-。
[0082]
实施例9：化合物中间体7的合成
[0083][0084]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉(2.94g，45mmol，45equiv.，分子量65.39g/mol)和无水thf(20ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(1.65ml,15mmol,15equiv.,分子量189.71g/mol,密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后用自动进样器逐步加热回流2小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入无水三乙胺(4.16ml，30mmol，30equiv.，密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度后(75℃～85℃)继续搅拌15分钟，然后在2小时内回流状态下匀速逐滴滴加原料1g(230mg，1mmol，1equiv.分子量229.96g/mol)和2-金刚烷酮(245.7mg，1.6mmol，1.6equiv.,分子量：150.22g/mol)的5ml thf混合溶液(其中，原料1g和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；原料1g与无水三乙胺的摩尔比为1:30；原料1g、四氯化钛和活化后的锌粉之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得白色固体粉末(78.8％产率)，即为中间体7。
[0085]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.28(d,j＝8.2hz,1h),6.99(d,j＝1.9hz,1h),6.84(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),5.61(s,1h),3.30(s,3h),2.63(s,1h),1.97
–
1.91(m,4h),1.85
–
1.77(m,8h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ152.07,142.46,137.10,132.88,131.65,123.09,116.97,109.12,58.01,39.28,39.15,37.24,32.39,30.38,28.37.ms/ms(esi-):m/z calculated for c
18h21
clo2:348.07；found:348.10[m-h]-。
[0086]
实施例10：化合物中间体8的合成
[0087][0088]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉(2.94g，45mmol，45equiv.，分子量65.39g/mol)和无水thf(20ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(1.65ml,15mmol,15equiv.,分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后用自动进样器逐步加热回流2.5小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入无水三乙胺(4.16ml，30mmol，30equiv.,密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度后(75℃～85℃)继续搅拌15分钟，然后在0.25小时内回流状态下匀速逐滴滴加原料1c(278mg，1mmol，1equiv.分子量277.94g/mol)和2-金刚烷酮(245.7mg，1.6mmol，1.6equiv.，分子量：150.22g/mol)的5ml thf混合溶液(其中，原料1c和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；原料1c与无水三乙胺的摩尔比为1:30；原料1c、四氯化钛和活化后的锌粉之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干浓缩后将粗品中间体3放入手套箱中等待下一步反应。在手套箱中将中间体3、丙烯腈、无水三乙胺和醋酸钯按照1:3:3:0.05的比例加入到圆底烧瓶中，再加入5ml无水乙腈，密封加热至120℃回流1小时。tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得淡黄色固体粉末(57％产率)，即为中间体8。
[0089]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.67(s,1h),7.58(d,j＝16.7hz,1h),7.31(d,j＝7.9hz,1h),6.92(s,1h),6.88(d,j＝7.8hz,1h),6.17(d,j＝16.7hz,1h),4.30(s,1h),3.35(s,3h),3.23(s,1h),2.69(s,1h),1.96-1.87(m,4h),1.85
–
1.72(m,8h)。ms/ms(esi-):m/z calculated for c
21h23
no2:321.17；found:320.20[m-h]-。
[0090]
实施例11：化合物中间体9的合成
[0091][0092]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉(2.94g,45mmol，45equiv.，分子量65.39g/mol)和无水thf(20ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(1.65ml,15mmol,15equiv.,分子量189.71g/mol,密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后用自动进样器逐步加热回流2.5小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入无水三乙胺(4.16ml，30mmol，30equiv.,密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度后(75℃～85℃)继续搅拌15分钟，然后在0.25小时内回流状态下匀速逐滴滴加原1d(312.4mg,1mmol，1equiv.分子量311.91g/mol)和2-金刚烷酮(245.7mg，1.6mmol，1.6equiv.，分子量：150.22g/mol)
的5ml thf混合溶液(其中，原料1d和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；原料1d与无水三乙胺的摩尔比为1:30；原料1d、四氯化钛和活化后的锌粉之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干浓缩后将粗品中间体4放入手套箱中等待下一步反应。在手套箱中将中间体4、丙烯腈、无水三乙胺和醋酸钯按照1:3:3:0.05的比例加入到圆底烧瓶中，再加入5ml无水乙腈，密封加热至120℃回流1小时。tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得淡黄色固体粉末(23％产率)，即为中间体9。
[0093]
表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝16.8hz,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),6.78(d,j＝8.0hz,1h),6.41(s,1h),6.08(d,j＝16.8hz,1h),3.22(s,3h),3.16(s,1h),2.01(s,1h),1.92
–
1.81(m,4h),1.75
–
1.47(m,8h).ms/ms(esi-):m/zcalculated for c
21h22
clno2:355.13；found:354.15[m-h]-。
[0094]
实施例12：化合物中间体10的合成
[0095][0096]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉(2.94g，45mmol，45equiv.，分子量65.39g/mol)和无水thf(20ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(1.65ml，15mmol，15equiv.，分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后用自动进样器逐步加热回流2.5小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入无水三乙胺(4.16ml，30mmol，30equiv.，密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度后(75℃～85℃)继续搅拌15分钟，然后在0.25小时内回流状态下匀速逐滴滴加原料1c(278mg,1mmol，1equiv.分子量277.94g/mol)和2-金刚烷酮(245.7mg，1.6mmol，1.6equiv.，分子量：150.22g/mol)的5ml thf混合溶液(其中，原料1c和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；原料1c与无水三乙胺的摩尔比为1:30；原料1c、四氯化钛和活化后的锌粉之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干浓缩后将粗品中间体3放入手套箱中等待下一步反应。在手套箱中将中间体3、丙烯酸甲酯、无水三乙胺、醋酸钯和三(邻甲基苯基)磷按照1:3:3:0.05:0.01的比例加入到圆底烧瓶中，再加入5ml无水乙腈，密封加热至120℃回流2小时。tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得淡黄色固体粉末(54％产率)，即为中间体10。
[0097]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.02(d,j＝16.0hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),6.95(s,1h),6.85(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),6.65(d,j＝15.9hz,1h),3.82(s,3h),3.35(s,3h),3.23(s,1h),2.70(s,1h),1.97
–
1.91(m,4h),1.87
–
1.75(m,8h).ms/ms(esi-):m/z calculated for c
22h26
o4:354.18；found:353.15[m-h]-。
[0098]
实施例13：化合物中间体11的合成
[0099][0100]
高纯氮气保护/手套箱操作：三口瓶中配搅拌磁子，在手套箱中加入活化后的锌粉(2.94g，45mmol，45equiv.，分子量65.39g/mol)和无水thf(20ml)，在低温反应器中冷却到-10℃后，快速加入四氯化钛(1.65ml,15mmol,15equiv.,分子量189.71g/mol，密度1.73g/ml)，低温搅拌30分钟(浅蓝色到黑色)，然后用自动进样器逐步加热回流2.5小时(氮气保护，70℃～80℃)至黑(紫)色溶液，冷却到室温，加入无水三乙胺(4.16ml，30mmol，30equiv.，密度为0.73g/ml，分子量101.19g/mol)，逐步升温至回流温度后(75℃～85℃)继续搅拌15分钟，然后在0.25小时内回流状态下匀速逐滴滴加原1d(312.4mg,1mmol，1equiv.分子量311.91g/mol)和2-金刚烷酮(245.7mg，1.6mmol，1.6equiv.，分子量：150.22g/mol)的5ml thf混合溶液(其中，原料1d和2-金刚烷酮的摩尔比为1:1.6；原料1d与无水三乙胺的摩尔比为1:30；原料1d、四氯化钛和活化后的锌粉之间的摩尔比为1:15:45)，加完后继续回流1小时，tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干浓缩后将粗品中间体4放入手套箱中等待下一步反应。在手套箱中将中间体4、丙烯酸甲酯、无水三乙胺、醋酸钯和三(邻甲基苯基)磷按照1:3:3:0.05:0.01的比例加入到圆底烧瓶中，再加入5ml无水乙腈，密封加热至120℃回流1小时。tlc板检测，反应完成后冷却至室温，加入40ml超纯水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得淡黄色固体粉末(23％产率)，即为中间体11。
[0101]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.98(d,1h,j＝16.0hz),7.41(d,1h,j＝8.0hz),6.90(d,1h,j＝8.0hz),6.67(d,1h,j＝16.0hz),6.22(s,1h),3.84(s,3h),3.33(s,3h),3.29(s,1h),2.14(s,1h),2.01
–
1.90(m,4h),1.88
–
1.69(m,8h).ms/ms(esi+):m/z calculated for c
22h25
clo4:388.14；found:389.20[m+h]-。
[0102]
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

技术特征：
1.一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，以3-羟基苯甲酸甲酯及其衍生物和2-金刚烷酮为原料，在催化体系和碱溶液中，采用mcmurry分子间交叉耦合方法合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物。2.根据权利要求1所述的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与2-金刚烷酮的摩尔比为1:(1.1～5)。3.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，所述催化体系包括ticl4和还原剂，还原剂为zn、zn和cu的混合物、lialh4或mg；3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物、ticl4和还原剂之间的摩尔比为1:(5～20):(11～100)。4.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，所述催化体系包括ticl3和还原剂，还原剂为zn、zn和cu的混合物、lialh4或mg；3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物、ticl3和还原剂之间的摩尔比为1:(5～10):(2.5～10)。5.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，所述碱为三乙胺或吡啶。6.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与2-金刚烷酮用thf或dmf溶解。7.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，反应完成前，对所有溶剂进行除水处理，全部操作保持在氮气环境中。8.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与碱的摩尔比为1:(5～40)。9.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，在0.25～5小时内将3-羟基苯甲酸甲酯或其衍生物与2-金刚烷酮的混合溶液匀速逐滴加入催化体系和碱中。10.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，其特征在于，还要对2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物进行后处理，先用超纯水稀释，再用乙酸乙酯萃取，最后用无水硫酸钠干燥。

技术总结
本发明公开了一种合成2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的方法，属于生物探针领域。该方法涉及2-(α-甲氧基-3-羟基苯亚甲基)金刚烷类化合物的代表性化合物1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针关键中间体1～中间体11的合成方法，特别是中间体1：3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)-苯酚和中间体2：2-氯-3-(甲氧基三环〔3.3.1.1 3,7〕癸-2-亚基甲基)苯酚的制备方法。该方法以3-羟基苯甲酸甲酯及其衍生物和2-金刚烷酮为原料，采用McMurry分子间交叉耦合方法，通过一锅反应合成1,2-二氧杂环丁烷类化学发光探针中间体，所提供的反应条件温和可控，操作简单，且产品收率达94％，经过一步精制能够得到纯度大于99％的产品。的产品。的产品。


技术研发人员：王嗣岑 郭东男 侯晓芳 郭丽娜 米缌佳 包涛 解笑瑜 卜羽思 魏芬 胥丹
受保护的技术使用者：西安交通大学
技术研发日：2023.04.13
技术公布日：2023/7/13