用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂、制备方法及应用与流程

1.本发明属于中医药技术领域，尤其涉及一种用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂、制备方法及应用。


背景技术：

2.目前，在新冠感染的治疗药物方面仍然没有特效药物能够实现有效的疗效。虽然有些研究表明氯喹、瑞德西韦等具有一定疗效，如钟南山等发表的有关氯喹的文章表明其可以有效减少感染时间；关于瑞德西韦治疗新冠感染恒河猴实验表明，经瑞德西韦治疗的动物肺部病毒载毒量显著降低，对肺组织的损害明显减少。但是实质上还是存在争议的，如柳叶刀文章表明氯喹无效，甚至有副作用，关于瑞德西韦认为服用瑞德西韦的患者症状改善及死亡率与对照组差别无统计学差异。
3.covid-19在中医上属于瘟疫范畴，数千年来，中医对瘟疫的防治积累了丰富的经验，形成较为系统的理论与方法。中国最早的文字殷墟甲骨文已经有了“虫”“蛊”“疟疾”这些文字的记载，东汉时期《伤寒论》有关于瘟疫流行的详细记载：“自建安纪年以来，犹未十稔，其死亡者三分之二，伤寒十居其七”。最早一部传染病专著为清代吴有性所著《温疫论》，详细描述了其病因病机和治疗方法，提出“戾气”一说，并提出“达原饮”等治疗方法，在后续瘟疫的救治过程中起了重要作用。在治疗covid-19中，中医药同样发挥了不可替代的作用，新型冠状病毒感染的诊疗方案中明确要求有关医疗机构要在救治工作中积极发挥中医药的作用，加强中西医结合。
4.目前有关三药三方(金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净、清肺败毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方)治疗新冠感染的相关rct实验表示，实验组患者发烧、咳嗽、疲乏等症状与对照组相比明显减轻，住院时间缩短，不良反应无明显差别，证明上述方剂对新冠的作用。但随着病毒的不断演化变异，需要更多的治疗药物来应对由此造成的群里感染及由其衍生的临床不适症状，中药相对西药在有效性方面具有明显优势。
5.中医把人体看作一个整体，认为构成人体的各个部分，在结构上不可分割，在功能上相互协调制约。同样，在治疗方面，方剂也以整体的形式存在，按照中医对病症、药物配伍关系等特有的认识及思维模式，进行合理组方，整体调节，在辨证施治的过程中，始终强调方剂，而非单个药物，各个药物根据方剂中君臣佐使的配伍关系，达到最佳的治疗效果。但是目前仍无法得知治疗效果是由于方剂中的主要药物，或者是主要药物的主要成分起到治疗作用还是方剂的整体作用，又鉴于西药目前没有特异性的治疗药物，对新冠治疗和抑制具有局限性，对于中药处方通过网络药理学虚拟筛选、虚拟对接方式衡量药物和新冠蛋白的作用能力，并结合临床基层一线应用结果以验证对新冠的作用，明确中医药在治疗此次新冠感染治疗中发挥的中药作用。
6.通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
7.(1)部分研究表明，氯喹对新型冠状病毒感染无效，甚至有副作用；服用瑞德西韦的患者症状改善及死亡率与对照组差别无统计学差异。
8.(2)现有技术仍无法得知治疗效果是由于中药方剂中的主要药物，或者是主要药物的主要成分起到治疗作用还是方剂的整体作用。
9.(3)西药目前没有特异性的治疗药物，且对新冠治疗和抑制具有局限性。


技术实现要素：

10.针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂、制备方法及应用。
11.本发明是这样实现的，一种用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂，用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂按照质量克数计，由柴胡10～12g、葛根12～15g、甘草4～6g、黄芩6～9g、羌活8～10g、白芷6～10g、炒白芍6～8g、桔梗7～10g、石膏15～30g、麻黄4～6g和苏叶4～6g组成。
12.进一步，柴胡为柴胡苗，石膏为生石膏，炒白芍为蜂蜜水炒制。
13.进一步，用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂按照质量克数计，由柴胡苗12g、葛根15g、甘草6g、黄芩6g、羌活9g、白芷10g、炒白芍6g、桔梗10g、生石膏15g、麻黄6g和苏叶6g组成。
14.本发明的另一目的在于提供一种实施所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的制备方法，用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的制备方法包括以下步骤：
15.步骤一，按质量克数依次称取柴胡苗10～12g、葛根12～15g、甘草4～6g、黄芩6～9g、羌活8～10g、白芷6～10g、炒白芍6～8g、桔梗7～10g、生石膏15～30g、麻黄4～6g和苏叶4～6g，备用；
16.步骤二，将称取的柴胡、葛根、甘草、黄芩、羌活、白芷、炒白芍、桔梗、生石膏、麻黄和苏叶混合，加水煎煮，收集煎煮液，浓缩，得中药复方制剂。
17.进一步，步骤二中的加水煎煮包括：加入药材总重量6～8倍的水，浸泡20min后，煎煮20～25min，收集第一次煎煮液；滤渣加入药材总重量3～4倍的水，继续煎煮20～25min，收集第二次煎煮液，并与第一次煎煮液合并，得混合液。
18.进一步，步骤二中的浓缩是将煎煮液浓缩至药液含生药量为0.2～0.5g/ml。
19.本发明的另一目的在于提供一种利用网络药理学分析所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂对新冠病毒基因蛋白影响的方法，利用网络药理学分析用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂对新冠病毒基因蛋白影响的方法包括：
20.(1)获取用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的化合物，将化合物与新冠蛋白质进行分子对接，得到化合物与蛋白质的结合亲和力靶点；
21.(2)基于adme筛选、结合亲和力和化合物自由能对接阈值对化合物进行筛选，得到新冠病毒有效潜在靶点以及中药组合物的相关靶点；
22.(3)根据有效潜在靶点绘制venn图，并获得共同靶点；构建中药组合物-成分-靶点网络图，并构建蛋白质-蛋白质相互作用网络图；
23.(4)利用go功能和kegg通路富集分析用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的作用机制，并通过生物信息学云平台绘制通路富集结果图。
24.本发明的另一目的在于提供一种所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂
在制备抗新型冠状病毒感染的药物中的应用。
25.进一步，新型冠状病毒感染包括严重急性呼吸综合征冠状病毒sars-cov-2导致的感染以及新型冠状病毒感染出现的咽部症状。
26.进一步，新型冠状病毒感染包括新型冠状病毒恢复期、疑似患者及其它易感人群的咽喉部症状。
27.结合上述的技术方案和解决的技术问题，本发明所要保护的技术方案所具备的优点及积极效果为：
28.第一，针对上述现有技术存在的技术问题以及解决该问题的难度，紧密结合本发明的所要保护的技术方案以及研发过程中结果和数据等，详细、深刻地分析本发明技术方案如何解决的技术问题，解决问题之后带来的一些具备创造性的技术效果。具体描述如下：
29.本发明提供的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的治疗适应症：主要用于临床常见的新型冠状病毒轻中型感染所致的发热(最高39.5℃～40℃)、咳嗽、恶寒严重，浑身肌肉酸痛，乏力等临床症状。本发明主要用于治疗改善新冠病毒感染，主要是针对性的改善新冠病毒感染的发热咳嗽浑身肌肉酸痛乏力等临床症状，主要针对进行合理用药，达到让患者症状缓解和消失的目的。
30.本发明运用中医理论从郁而化热、辛凉解肌的角度出发将中医特色疗法结合起来抗新型冠状病毒，充分挖掘中医特色优势提高临床疗效，在结合多年实践经验基础上，获得用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂，用于治疗新型冠状病毒轻中型感染所致的发热(最高39.5℃～40℃)、咳嗽、恶寒严重，浑身肌肉酸痛，乏力等临床症状。本发明全方温清并用，侧重于辛凉，解肌，清热，主要适用于感染新型冠状病毒后(核酸或抗原检测阳性)的恶寒、发热、寒热往来，无汗、头痛，目疼鼻干，全身疼痛、心烦不眠，眼眶痛，咳嗽、恶寒严重，浑身肌肉酸痛，乏力等临床病症。
31.本发明的中药复方制剂中，柴胡味苦、微寒，归肝、胆经，具有和解表里、透表退热、疏肝解郁、轻清升散、疏泄升举阳气，为“解肌要药”，且可舒畅气机，可助郁热外达；葛根味甘、辛、凉，归脾、胃经，具有外透解肌发汗退热、内清郁热、生津、透疹、升阳止泻，对外感发热头痛、高血压颈项背强痛、口渴、消渴、麻疹不透、热痢泄泻有较好效果，柴胡、葛根二者配伍合为君药；羌活(味辛、苦、温。入膀胱、肾经，具有散寒除湿、祛风止痛的功效。用于风寒感冒头痛，风湿痹痛，肩背酸痛)、白芷(味辛、温。归肺、脾、胃经，具有祛风燥湿、消肿止痛，用于头痛、眉棱骨痛、齿痛、鼻渊、寒湿腹痛、肠风痔漏、赤白带下、痈疽疮疡、皮肤燥痒、疥癣的效果较好)兼具散表邪之寒，并止诸痛；黄芩(味苦、性寒。归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎功效，对湿温、暑湿，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安有较好功效)苦寒，清热燥湿；生石膏(味甘、辛、性大寒，归肺、胃经。生用具有清热泻火，除烦止渴之功效，常用于外感热病，高热烦渴，肺热喘咳，胃火亢盛、头痛、牙痛、热毒壅盛、发斑发疹、口舌生疮)清泻里热，此四药共为臣药，白芍(味苦、酸、平、微寒，归肝、脾经，具有祛风除湿、解毒镇痉、柔肝止痛、养血调经、敛阴止汗、平抑肝阳功效)敛阴养血，防止辛散太过伤阴；桔梗(味苦、辛、性平，归肺、胃经，具有宣畅肺气、利咽、祛痰排脓的功效，常用于治外感咳嗽，咽喉肿痛，肺痈吐脓，胸满胁痛，痢疾腹痛)宣畅肺气以利解表，调和营卫；生姜发散风寒；大枣益阴养血，既防热邪伤阴，又制疏散太过；麻黄(味辛、微苦、温，归肺、膀胱经，长于发汗散寒，善开腠理，透毛窍而发汗，为
辛温解表之峻剂)辛开苦降、宣肺平喘、宣降肺气、以宣为主，善散邪宣肺以止咳平喘，凡咳嗽气喘无论寒、热、痰、饮及有无表证均可应用，尤宜适宜于风寒外束，肺气壅遏之咳喘；麻黄与石膏、生姜配伍后既能宣散湿邪，又能上开肺气，通调水道，下输膀胱而利尿消肿，尤善治风邪袭表，肺失宣降之水肿、小便不利而兼有表证的风水证；苏叶(味辛、温，归肺、脾经，具散发表寒、开宣肺气、补虚)行气宽中、和胃止呕，善治感冒风寒、恶寒发热、咳嗽、气喘、胸腹胀满、胎动不安、并能解鱼蟹毒。此几味俱为佐药；甘草(味甘、平，归心、肝、脾、胃经，善补脾益气、清热解毒、润肺祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药)酸甘敛营，调和诸药性，以防疏散太过，为使药。
32.第二，把技术方案看做一个整体或者从产品的角度，本发明所要保护的技术方案具备的技术效果和优点，具体描述如下：
33.本发明提出了一种用于抗新型冠状病毒的中药组方组合物制备方法及应用，同时基于基于网络药理学结合实验验证中药组方对新冠病毒治疗的有效性。本发明的中药组方组合物基于药食同源组分，可以用于预防和治疗新冠病毒感染，提高免疫力，主要用于免疫力低下、高危人群等。综合本发明的中药复方制剂，柴胡苗味辛性寒入少阳，善祛少阳邪解表退热，葛根味辛性凉入阳明，外透肌热，内清郁热。二者配伍相须，使得解肌清热之力著，共用为君药。羌活、白芷助君药辛散发表，并可止诸痛；黄芩、生石膏清泄里热，此四药共用为臣药。其中葛根配白芷、生石膏，尤善清透阳明之邪热；柴胡配黄芩，善透解少阳之郁热；羌活独具发散太阳之风寒。本发明将几药联合配伍，三阳并举兼治；桔梗开宣肺气以祛邪外出、调和营卫；炒白芍、大枣益阴养血，既防热邪伤阴，又制疏散太过；生姜发散风寒，均为佐药；甘草清热解毒、调和药性，为使药；全方配伍具有温清相伍并用，三阳并举，侧重于辛凉清热，表里同治，重在疏泄透散，以达祛除新型冠状病毒感染之临床诸症。本发明可以有效缓解并治疗新型冠状病毒感染引起的太阳风寒未解，入里化热，初犯阳明或三阳合病。以发热重，恶寒轻，头痛，眼眶痛，鼻干，脉浮微洪为辩证要点。基础网络药理学分析和临床初步验证结果显示，本发明的方剂在治疗新型冠状病毒感染方面显示出较好效果，并兼具有效预防提供免疫力的功效，具有一定的新颖性。
34.第三，作为本发明的权利要求的创造性辅助证据，还体现在以下几个重要方面：
35.(1)本发明的技术方案转化后的预期收益和商业价值为：本发明的技术方案可以中以药食同源中药组合物为主，技术工艺成熟、易于产业化量产、具有安全性高、价格成本低、适用人群广，而且可以打破国外价格昂贵西药及返销中国的汉方中成药的技术壁垒，可以获得较高的预期经济和社会效益。
36.(2)本发明的技术方案填补了国内外业内技术空白：本发明通过药食同源中草药的温清相伍并用、三阳并举、侧重于辛凉清热、表里同治，重在疏泄透散的方式较好地达到祛除新型冠状病毒感染之临床诸症，可以作为药食同源食品或保健品走出海外，填补国内外在这一方面的空白。
37.(3)本发明的技术方案解决了人们一直渴望解决、但始终未能获得成功的技术难题：现有虽有较多的已经上市或处于临床试验阶段的治疗新型冠状病毒感染的西药或中药方剂，但大都具有较多局限性，本发明借助网络药理学技术和临床应用已经确证安全有效，对不同年龄段(从儿童到老年人)包括有基础疾病后遗症的老年人的新型冠状病毒感染后的治疗效果都较好。
38.(4)本发明的技术方案克服了技术偏见：现有虽有较多的已经上市或处于临床试验阶段的治疗新型冠状病毒感染的西药或中药方剂，但大都具有较多局限性，比如已上市西药毒副作用较大，作为附条件审评通过的处方药仅建议用于临床新冠病毒感染重症患者治疗，同时已经出现的很多推荐中药组合物方剂大多是未经临床应用实证安全有效，而本发明则克服了上述技术偏见。
附图说明
39.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对本发明实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。
40.图1是本发明实施例提供的利用网络药理学分析用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂对新冠病毒基因蛋白影响的方法流程图；
41.图2是本发明实施例提供的与covid-19靶点交集venn图；
42.图3是本发明实施例提供的治疗covid-19靶点的go功能附件分析(前10)。生物进程(bp)；分子功能(mf)；细胞组成(cc)；
43.图4是本发明实施例提供的治疗covid-19靶点的kegg通路富集图(前20)。
具体实施方式
44.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
45.针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂、制备方法及应用，下面结合附图对本发明作详细的描述。
46.本发明实施例提供的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂按照质量克数计由柴胡10～12g、葛根12～15g、甘草4～6g、黄芩6～9g、羌活8～10g、白芷6～10g、炒白芍6～8g、桔梗7～10g、石膏15～30g、麻黄4～6g和苏叶4～6g组成。
47.本发明实施例提供的柴胡为柴胡苗，石膏为生石膏，炒白芍为蜂蜜水炒制。
48.作为优选，本发明实施例提供的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂按照质量克数计，由柴胡苗12g、葛根15g、甘草6g、黄芩6g、羌活9g、白芷10g、炒白芍6g、桔梗10g、生石膏15g、麻黄6g和苏叶6g组成。
49.现代药理学分析：柴胡苗(解热、镇静、镇痛、抗炎作用)、葛根(解痉、解热作用)、甘草(解毒、祛痰、镇咳、解痉)、黄芩(解热、抗炎、抗菌、利胆解痉、降压利尿、镇静)、羌活(解热、抗炎、镇痛、抗心率失常)、白芷(解热镇痛、抗炎、解痉、抗菌)、炒白芍(镇痛、解痉、抗炎、抗溃疡)、桔梗(祛痰与镇咳、降血糖、抑制胃液分泌和抗溃疡、抗炎)、生石膏(解肌清热，除烦止渴)、麻黄(发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿)和苏叶(解热、抗菌)组成。
50.本发明实施例提供的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的制备方法包括以下步骤：
51.(1)按质量克数依次称取柴胡苗10～12g、葛根12～15g、甘草4～6g、黄芩6～9g、羌
活8～10g、白芷6～10g、炒白芍6～8g、桔梗7～10g、生石膏15～30g、麻黄4～6g和苏叶4～6g，备用；
52.(2)将称取的柴胡、葛根、甘草、黄芩、羌活、白芷、炒白芍、桔梗、生石膏、麻黄和苏叶混合，加水煎煮，收集煎煮液，浓缩，得中药复方制剂。
53.本发明实施例提供的步骤(2)中的加水煎煮包括：第一次加入相当于药材总重量6～8倍的水，浸泡20min后，煎煮20～25min，收集第一次煎煮液；滤渣加入相当于药材总重量3～4倍量的水，继续煎煮20～25min，收集第二次煎煮液，并与第一次煎煮液合并，得到混合液。
54.本发明实施例提供的浓缩是将煎煮液浓缩至药液含生药量为0.2～0.5g/ml。
55.本发明实施例提供的用于新型冠状病毒感染的药物能够用于制备治疗和预防治疗轻中型新型冠状病毒感染引发的临床症状伴有发热(最高39.5～40℃)、咳嗽、恶寒严重，浑身肌肉酸痛，乏力等临床症状，进行针对性的合理用药，达到让患者症状缓解和消失的目的。
56.如图1所示，本发明实施例提供的利用网络药理学分析用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂对新冠病毒基因蛋白影响的方法包括：
57.s101，获取用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的化合物，将化合物与新冠蛋白质进行分子对接，得到化合物与蛋白质的结合亲和力靶点；
58.s102，基于adme筛选、结合亲和力和化合物自由能对接阈值对化合物进行筛选，得到新冠病毒有效潜在靶点以及中药组合物的相关靶点；
59.s103，根据有效潜在靶点绘制venn图，并获得共同靶点；构建中药组合物-成分-靶点网络图，并构建蛋白质-蛋白质相互作用网络图；
60.s104，利用go功能和kegg通路富集分析用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的作用机制，并通过生物信息学云平台绘制通路富集结果图。
61.本发明实施例提供了一种用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂在制备抗新型冠状病毒感染的药物中的应用。
62.本发明实施例提供的新型冠状病毒感染包括严重急性呼吸综合征冠状病毒sars-cov-2导致的感染以及新型冠状病毒感染出现的咽部症状。
63.本发明实施例提供的新型冠状病毒感染包括新型冠状病毒恢复期、疑似患者及其它易感人群的咽喉部症状。
64.实施例1
65.本发明实施例提供的用于治疗新型冠状病毒感染的药物，其按照质量克数由以下原料组成：柴胡苗15g、葛根15g、甘草6g、黄芩8g、羌活10g、白芷10g、炒白芍8g、桔梗10g、生石膏30g、麻黄6g和苏叶6g。
66.本发明实施例提供的用于治疗新型冠状病毒感染的药物制备方法如下：
67.将柴胡苗15g、葛根15g、甘草6g、黄芩8g、羌活10g、白芷10g、炒白芍8g、桔梗10g、生石膏30g、麻黄6g和苏叶6g置于非铁质砂锅中，以水800ml淹没浸泡30min后，用武火煮沸后转成文火维持沸腾状态20min；分离收集药液，再向砂锅中加入600ml水，按以上方法重复煎煮1次；收集2次煎煮药液合并一起并混匀后，备用，使得最终药液含生药量为0.2～0.5g/ml。
68.实施例2
69.本发明实施例提供的用于治疗新型冠状病毒感染的药物，其按照质量克数由以下原料组成：柴胡苗10g、葛根12g、甘草4g、黄芩6g、羌活8g、白芷6g、炒白芍6g、桔梗7g、生石膏15g、麻黄4g和苏叶4g。
70.本发明实施例提供的用于治疗新型冠状病毒感染的药物制备方法如下：
71.将柴胡苗10g、葛根12g、甘草4g、黄芩6g、羌活8g、白芷6g、炒白芍6g、桔梗7g、生石膏15g、麻黄4g和苏叶4g置于非铁质砂锅中，以水800ml淹没浸泡30min后，用武火煮沸后转成文火维持沸腾状态20min；分离收集药液，再向砂锅中加入600ml水，按以上方法重复煎煮1次；收集2次煎煮药液合并一起并混匀后，备用，使得最终药液含生药量为0.2～0.5g/ml。
72.实施例3
73.本发明实施例提供的用于治疗新型冠状病毒感染的药物，其按照质量克数由以下原料组成：柴胡苗12g、葛根15g、甘草6g、黄芩6g、羌活9g、白芷10g、炒白芍6g、桔梗10g、生石膏15g、麻黄6g和苏叶6g。
74.本发明实施例提供的用于治疗新型冠状病毒感染的药物制备方法如下：
75.将柴胡苗12g、葛根15g、甘草6g、黄芩6g、羌活9g、白芷10g、炒白芍6g、桔梗10g、生石膏15g、麻黄6g和苏叶6g置于非铁质砂锅中，以水800ml淹没浸泡30min后，用武火煮沸后转成文火维持沸腾状态20min；分离收集药液，再向砂锅中加入600ml水，按以上方法重复煎煮1次；收集2次煎煮药液合并一起并混匀后，备用，使得最终药液含生药量为0.2～0.5g/ml。
76.1.本发明中药组合物的配方及原因
77.运用中医理论从郁而化热、辛凉解肌的角度出发将中医特色疗法结合起来抗新型冠状病毒，充分挖掘中医特色优势提高临床疗效，在结合多年实践经验基础上，获得本发明的方剂，用于治疗新型冠状病毒轻中型感染所致的发热(最高39.5度)、咳嗽、恶寒严重，浑身肌肉酸痛，乏力等临床症状。本发明全方方剂按照质量克数计由柴胡苗12g、葛根15g、甘草6g、黄芩6g、羌活9g、白芷10g、炒白芍6g、桔梗10g、生石膏15g、麻黄6g、苏叶6g组成。全方温清并用，侧重于辛凉，解肌，清热，主要适用于新型冠状病毒感染后(核酸或抗原检测阳性)的恶寒严重、发热、寒热往来、无汗、头痛、目疼鼻干、全身疼痛、心烦不眠、眼眶痛、咳嗽、浑身肌肉酸痛，乏力等临床病症。
78.本发明具体方剂药性药理及作用机制解析方解如下：柴胡“解肌要药”，且舒畅气机，可助郁热外达，葛根外透郁热，内清郁热，二者为君药；羌活、白芷散表邪之寒，并止诸痛，黄芩苦寒，清热燥湿，与石膏清泻里热，此四药共为臣药；白芍敛阴养血，防止辛散太过伤阴，桔梗宣畅肺气以利解表，调和营卫，此二者为佐药。甘草酸甘敛营，调和诸药性，以防疏散太过，为使药。
79.麻黄，味辛、微苦，温。《汤液本草》记载：“故伤寒伤风而嗽者，用麻黄桂枝，即汤液之源也。”《本草经疏》：“麻黄，轻可去实，故疗伤寒，为解肌第一。”专主中风伤寒头痛，温疟，发表出汗，去邪气者，盖以风寒湿之外邪，客于阳分皮毛之间，则腠理闭拒，荣卫气血不能行，故谓之实，此药轻清，故能去其壅实，使邪从表散也；咳逆上气者，风寒郁于手太阴也；寒热者，邪在表也；五脏邪气缓急者，五缓六急也；风胁痛者，风邪客于胁下也，斯皆卫实之病也。卫中风寒之邪既散，则上来诸证自除矣。其日消赤黑斑毒者，若在春夏，非所宜也。破坚
积聚，亦非发表所能。洁古云：去荣中寒邪，泄卫中风热，乃确论也。多服令人虚，走散真元之气故也。在本发明方中为臣药。
80.苏叶，味辛、温。主治感冒风寒，恶寒发热，咳嗽，气喘，胸腹胀满，胎动不安，并能解鱼蟹毒；且在本方明方中主要行气宽中，和胃止呕，为佐使药。
81.葛根配白芷、石膏善于清透阳明之邪热；柴胡配黄芩长于透解少阳之邪热；羌活发散太阳之风寒，此为三阳并治。配伍特点：温清并用，侧重于辛凉清热；表里同治，侧重于疏泄透散。
82.本发明的方剂可以有效缓解并治疗新型冠状病毒感染引起的太阳风寒未解，入里化热，初犯阳明或三阳合病；以发热重，恶寒轻，头痛，眼眶痛，鼻干，脉浮微洪为辩证要点。临床初步验证分析结果显示，本发明在治疗新型冠状病毒显示出较好效果，并兼具有效预防提供免疫力的功效，具有一定的新颖性。
83.2.临床应用适应症治疗
84.本发明联合基层一线中医师，结合其多年基层中医药实践相关经验，在本次全球疫情爆发开始就进行了多个方剂的尝试筛选，获得的本发明中药组合物主要用于临床常见的新型冠状病毒轻中型感染所致的发热(最高39.5～40℃)、咳嗽、恶寒严重，浑身肌肉酸痛，乏力等临床症状。
85.3.网络药理学分析本发明方剂对新冠病毒基因蛋白的影响
86.通过网络药理学综合中药组合物靶点和疾病相关靶点阐明中药防治相关疾病及其机制是当前常用的一种方法。
87.本发明实施例提供了一种基于网络药理学分析探究中药组方防治新型冠状病毒有效成分、潜在靶点和作用机制的方法，具体包括：获取本发明中药组合物的化合物共554个、在genecards、omim、ttd数据库中去重后共获得novel coronavirus(covid-19)相关靶点4514个、本发明方化合物对应靶点102个，绘制本发明方与covid-19共同靶点的venn图，共获得62个交集靶点；将化合物与新冠蛋白质进行分子对接，基于adme筛选、结合亲和力和化合物自由能对接阈值对化合物进行筛选，得到有效潜在交集靶点74个；通过ppi网络发现关键靶点如akt1、tnf、src、egfr、ptgs2、ar、il-2等，其中akt1是参与糖酵解的一种关键酶，参与重要的代谢途径，代谢异常可能是诱导新冠病毒感染的潜在机制，akt1、tnf、src、egfr等靶点都表明了本发明方治疗新冠病毒感染的抗增殖特性。go功能和kegg通路富集分析表明，大多数靶点富集在增殖信号通路、凋亡信号通路等。具体网络药理学方法学及结果如下：
88.1.1网络药理学分析的方法学
89.1.1.1本发明方中药组合物的活性成分及其作用靶点筛选
90.通过中药系统药理学tcmsp数据库(http://tcmspw.com/tcmsp.php)和swisstarget prediction数据库(http://www.swisstargetprediction.ch)对本发明方中各单味药的成分分析后获得了的化合物进行靶点收集，同时应用cnki数据库(中国知网)对上述化合物的靶点进行补充。将获得的靶点应用uniprot数据库(https://www.uniprot.org)转换为gene symbol，筛除重复值后获得本发明方中药组合物的相关靶点。
91.1.1.2新冠病毒潜在靶点的获取
92.通过genecards数据库(https://www.genecards.org)、omim数据库(https://omim.org)、ttd数据库(http://db.idrblab.net/ttd/)搜索“novel coronavirus”、“covid-19”，检索疾病相关的靶点。
93.1.1.3筛选共同靶点
94.将本发明方中药组合物与疾病所的相关靶点输入venn在线数据库平台(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)，结合interactive venn diagram，获得共同靶点并绘制出venn图。利用cytoscape 3.9.1软件构建本发明方中药组合物-成分-靶点网络图。
95.1.1.4构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction，ppi)网络图将本发明方中药组合物与疾病的共同靶点上传至string数据库(https://cn.string-db.org/)，物种选择设置选“homo sapiens”，并将获得数据导入cytoscape 3.9.1软件，构建ppi网络图，分析并预测ppi的潜在关系。
96.1.1.5go功能和kegg通路富集分析
97.将获得的本发明方中药组合物与疾病共同靶点导入metascape数据库(https://metascape.org/gp)，物种选设为“homo sapiens”，应用go功能和kegg通路富集分析，通过生物信息学云平台(http://www.bioinformatics.com.cn)绘制通路富集结果图。
98.1.2网络药理学分析结果
99.1.2.1中药组合物-化合物-靶点-新冠病毒感染网络及ppi网络构建
100.对本发明方通过tcmsp与swisstarget prediction数据库进行成分分析后最终得到本发明方相关化合物554个；在genecards、omim、ttd数据库中去重后共获得novel coronavirus(covid-19)相关靶点4514个、本发明方化合物对应靶点102个，绘制本发明方与covid-19共同靶点的venn图，共获得62个交集靶点(图2a)。构建“本发明方中药组合物-化合物-靶点-covid-19”网络，本发明方治疗covid-19存在多个化合物作用于同一靶点，或1个化合物与多个靶点发生作用的现象，分析后共获得潜在靶点74个(图2b)。将共同靶点传至string数据库构建ppi网络，核心靶点包括akt1、tnf、src、egfr、ptgs2、ar、白细胞介素-2(il-2)等(图2c)，提示本发明方可能通过影响增殖干预covid-19(见图2)。
101.1.2.2go功能和kegg通路富集分析
102.在进一步探究本发明方治疗新型冠状病毒covid-19感染的过程中，通过go功能富集分析，筛选出相关性最高的前10条反应过程，生物进程(bp)主要涉及蛋白质激酶结构域特异性结合过程等；分子功能(mf)主要参与膜筏、池体；细胞组成(cc)主要涉及防御反应的调节、蛋白磷酸化、细胞多肽的正向调控等。表明本发明方可能通过参与多种生物调控过程治疗covid-19(见图3)。kegg通路富集分析主要涉及脂质、增殖、氧化应激、坏死性凋亡信号通路等(见图4)。
103.图2：本发明方与covid-19靶点交集venn图，深灰色代表疾病靶点，浅灰色代表药物靶点，二者相交部分为共同靶点，可能是药物治疗疾病的潜在靶点(a)、“本发明方-化合物-靶点-covid-19”网络可视化图，v型代表中药，椭圆形代表药物成分，长方形代表药物共有成分，菱形代表靶点(b)、基于mcc算法的评分的靶点ppi网络互作图，颜色越深代表其在网络中越重要(c)。
104.图3:本发明方治疗covid-19靶点的go功能附件分析(前10)。生物进程(bp)；分子功能(mf)；细胞组成(cc；
105.图4：本发明方治疗covid-19靶点的kegg通路富集图(前20)
106.4.临床应用验证案例分析
107.本发明的中药组合物此前一直应用于基层临床发热、咳嗽等症状伴有者，新冠病毒全球爆发后，由于国外疫情防控措施原因导致很多华人侨胞留学生被感染后无法得到有效救治，遂求助于本发明，应用本发明实施例的方剂共成功治疗6例感染，年龄介于6～50岁，其中女性2名(最小6岁)，男性4名(年龄介于15～50岁)，均经核酸采样检测负荷阳性在加拿大确诊为新冠病毒感染患者，用本发明的中药组合物制成的药液治疗(1～3天)。
108.本发明治疗新型冠状病毒感染的有效率分析及典型病例如下：
109.病例1：马某某(加拿大的中国留学生)，22岁，主诉：2020年12月出现发热(最高高热达到39.5～40度，持续反复)、咳嗽、恶寒严重，浑身肌肉酸痛，乏力等临床症状，随后驱车核酸检测结果阳性，应用本发明方剂实施例3(家人代为水煎熬制的口服汤剂，早晚一次，温服)3天后退热，临床症状减轻，继续服用本发明实施例3方剂3天，核酸检测转阴，抗原检测正常。2022年8月第二次感染，同样服用本发明汤剂3付，症状消失，核酸检测正常，正常工作至今。
110.病例2～病例6：
111.病例2：杨某某，15岁，主诉：2022年12月感染新冠居家抗原检测阳性，发热39.6度、乏力等临床症状，应用本发明方剂实施例2(家人代为水煎熬制的口服汤剂，一日一次，米汤温服)，服药半小时后出汗并退热，临床症状减轻，继续服用本发明方剂一付，症状消失，停止服用，7天后居家抗原检测转阴，恢复正常，随访至今无复发。
112.病例3：王某某，18岁，主诉：于2022年12月感染新冠抗原检测阳性，发热39.6度、头痛、乏力、恶心呕吐等临床症状，应用本发明方剂实施例2(家人代为水煎熬制的口服汤剂，一日一次，温服)，服药数小时后出汗退热，临床症状减轻，继续服用本发明方剂1付(早晚各一次，米汤温服)，症状消失，停止服用，5天后居家抗原检测转阴，恢复正常，随访至今无复发。
113.病例4：马某某，68岁，主诉：有中风后遗症、半年前外伤骨折恢复期，无其他基础疾病，于2022年12月感染新冠居家抗原检测阳性，发热38.2度、全身疼痛、呼吸有时急促、咳嗽无痰、偶尔恶心呕吐、不想进食、全身乏力严重等临床症状，应用本发明方剂实施例1(家人代为水煎熬制的口服汤剂，早晚各一次，米汤温服)，服药数小时后出汗退热，临床症状缓解，全身乏力减轻，继续服用本发明方剂2日(一日一付，早晚各一次，米汤温服)，3天后症状基本消失，停止服用，7天后居家抗原检测转阴，恢复正常，随访至今无复发。
114.病例5：徐某某，36岁，主诉：无其他基础疾病，于2022年12月感染新冠，核酸检测阳性，发热37.9度、头痛、下半身乏力严重等临床症状，应用本发明方剂实施例2(水煎熬制的口服汤剂，一天一次，米汤温服)，服药2小时后测体温退热，临床症状缓解，乏力症状减轻，继续服用本发明方剂1付(早晚各一次，米汤温服)，2天后症状基本消失，停止服用，5天后抗原检测转阴，恢复正常，随访至今无复发。
115.病例6：周某某，45岁，主诉：无其他基础疾病，于2022年12月感染新冠居家抗原检测阳性，发热37.8度、头痛、持续性的咳嗽无痰、偶尔有呕吐感、不想进食、全身乏力严重等临床症状，应用本发明方剂实施例2(水煎熬制的口服汤剂，早晚各一次，米汤温服)，服药几小时后退热，临床症状缓解，咳嗽症状减轻，全身乏力减轻，继续服用本发明方剂2日(一日
一付，早晚各一次，米汤温服)，3天后症状基本消失，停止服用5天后抗原检测转阴，恢复正常，随访至今无复发。
116.本发明通过体外网络药理学分析实验对本发明方剂进行了分子层面的深入探讨。实验结果显示，本发明提供的中药复方制剂具有显著的抑制新冠病毒的有效成分以及改善和治愈临床感染患者等疗效，临床初验效果非常好。
117.以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂，其特征在于，用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂按照质量克数计，由柴胡10～12g、葛根12～15g、甘草4～6g、黄芩6～9g、羌活8～10g、白芷6～10g、炒白芍6～8g、桔梗7～10g、石膏15～30g、麻黄4～6g和苏叶4～6g组成。2.如权利要求1所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂，其特征在于，柴胡为柴胡苗，石膏为生石膏，炒白芍为蜂蜜水炒制。3.如权利要求1所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂，其特征在于，用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂按照质量克数计，由柴胡苗12g、葛根15g、甘草6g、黄芩6g、羌活9g、白芷10g、炒白芍6g、桔梗10g、生石膏15g、麻黄6g和苏叶6g组成。4.一种实施如权利要求1～3任意一项所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的制备方法，其特征在于，用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的制备方法包括以下步骤：步骤一，按质量克数依次称取柴胡苗10～12g、葛根12～15g、甘草4～6g、黄芩6～9g、羌活8～10g、白芷6～10g、炒白芍6～8g、桔梗7～10g、生石膏15～30g、麻黄4～6g和苏叶4～6g，备用；步骤二，将称取的柴胡、葛根、甘草、黄芩、羌活、白芷、炒白芍、桔梗、生石膏、麻黄和苏叶混合，加水煎煮，收集煎煮液，浓缩，得中药复方制剂。5.如权利要求4所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的制备方法，其特征在于，步骤二中的加水煎煮包括：加入药材总重量6～8倍的水，浸泡20min后，煎煮20～25min，收集第一次煎煮液；滤渣加入药材总重量3～4倍的水，继续煎煮20～25min，收集第二次煎煮液，并与第一次煎煮液合并，得混合液。6.如权利要求4所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的制备方法，其特征在于，步骤二中的浓缩是将煎煮液浓缩至药液含生药量为0.2～0.5g/ml。7.一种利用网络药理学分析如权利要求1～3任意一项所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂对新冠病毒基因蛋白影响的方法，其特征在于，利用网络药理学分析用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂对新冠病毒基因蛋白影响的方法包括：(1)获取用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的化合物，将化合物与新冠蛋白质进行分子对接，得到化合物与蛋白质的结合亲和力靶点；(2)基于adme筛选、结合亲和力和化合物自由能对接阈值对化合物进行筛选，得到新冠病毒有效潜在靶点以及中药组合物的相关靶点；(3)根据有效潜在靶点绘制venn图，并获得共同靶点；构建中药组合物-成分-靶点网络图，并构建蛋白质-蛋白质相互作用网络图；(4)利用go功能和kegg通路富集分析用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂的作用机制，并通过生物信息学云平台绘制通路富集结果图。8.一种如权利要求1～3任意一项所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂在制备抗新型冠状病毒感染的药物中的应用。9.如权利要求8所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂在制备抗新型冠状病毒感染的药物中的应用，其特征在于，新型冠状病毒感染包括严重急性呼吸综合征冠状病毒sars-cov-2导致的感染以及新型冠状病毒感染出现的咽部症状。
10.如权利要求8所述的用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂在制备抗新型冠状病毒感染的药物中的应用，其特征在于，新型冠状病毒感染包括新型冠状病毒恢复期、疑似患者及其它易感人群的咽喉部症状。

技术总结
本发明属于中医药技术领域，公开了一种用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂、制备方法及应用，用于新型冠状病毒感染的中药复方制剂按照质量克数计由柴胡10～12g、葛根12～15g、甘草4～6g、黄芩6～9g、羌活8～10g、白芷6～10g、炒白芍6～8g、桔梗7～10g、石膏15～30g、麻黄4～6g和苏叶4～6g组成。本发明主要用于临床常见的新型冠状病毒轻中型感染所致的发热(最高39.5℃～40℃)、咳嗽、恶寒严重，浑身肌肉酸痛，乏力等临床症状。本发明主要用于治疗改善新冠病毒感染，针对性的改善新冠病毒感染的发热咳嗽浑身肌肉酸痛乏力等临床症状，针对性进行合理用药，达到让患者症状缓解和消失的目的。的。的。


技术研发人员：徐有志 路文杰 徐明祥
受保护的技术使用者：合肥兜率宫医药科技有限公司
技术研发日：2023.03.20
技术公布日：2023/7/13