一种(S)或(R)-Ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺的制作方法

一种(s)或(r)-ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺
技术领域
1.本发明属于手性化学合成技术领域，具体涉及一种(s)或(r)-ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺。


背景技术：

2.手光学活性ugi胺是制备二茂铁骨架的手性有机催化剂以及手性双齿或三齿配体的关键中间体。例如，(s)-ugi胺衍生的手性膦二茂铁类有机催化剂在促进不对称morita-baylis-hillman反应、morita-baylis-hillman加成物参与的立体选择性sn2取代反应以及[3+2]环加成反应中，表现出优异的催化活性和对映选择性。同时，由光学活性ugi胺衍生的二茂铁骨架的手性双齿或三齿配体，与贵金属配位后形成的复合物，可高效催化不饱和键(c＝o、c＝c和c＝n)的不对称氢化还原反应。张绪穆课题组发明的二茂铁骨架的双齿(wudaphos)和三齿配体(f-amphol、f-ampha和f-amphox-t-bu)，在不对称催化氢化中有极为重要的应用，比如西他列汀和(s)-萘普生的制备。另外josiphos是具有代表性的配体之一，它具有优异的催化性能，适用于多种反应。先正达公司采用ir-josiphos复合物，通过对亚胺进行不对称氢化，成功实现了除草剂金都尔的不对称工业化生产。因此，光学活性ugi胺的制备备受关注。
[0003]
文献报道的制备方法主要分三种：
[0004]
一、手性拆分法：利用手性酒石酸拆分外消旋的ugi胺，如文献catal sci technol,2016,6(1):118-124.和精细化工中间体,2015,45(6):48-51.，但通常需要多次拆分，效率低，不符合绿色化学要求。
[0005]
二、手性底物诱导法：在专利cn107286202a中，以乙酰二茂铁为原料，在钛酸四异丙酯[ti(o-i
pri)4]和nabh4存在下，与光学活性的α-苯乙胺进行缩合还原，然后经氨甲基化、酯化、二乙胺取代获得目标化合物，操作繁琐，总体收率不高。
[0006]
三、羰基不对称还原法：近年来发展了许多不对称合成手性ugi胺的方法，即通过乙酰化二茂铁的不对称氢化得到手性二茂铁基乙醇，再经过简单的酯化，二甲胺取代即可获得目标化合物，如文献tetrahedron lett,2003,44(4):801-804中的cbs还原法存在手性催化剂价格昂贵、硕士论文(聂慧芳.手性二茂铁双膦配体合成及其不对称氢化反应研究[d].西安:第四军医大学硕士学位论文,2011.)中ru(ⅱ)-(r,r)-tsdpen催化不对称氢转移法转化率不高等不足，有些方法仅能合成其中一种构型的ugi胺，并且只能在克级规模制备，如文献org lett.,2016,18,2938-2941.和chem cat chem,2017,9,1744-1748。2018年，浙江工业大学钟为慧小组报道了(s)-ugi胺的制备工艺，取得了较好的效果，反应规模可以达到公斤级(cn 108409802)。
[0007]
对于工业化规模制备(s)或(r)-ugi胺时，现有的催化体系常遇到催化剂用量较大以及对映选择性不高等问题。因此发展一种简便、大规模制备光学活性的ugi胺的方法具有重要的研究意义。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供了一种(s)或(r)-ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺，合成路线如下：
[0009][0010]
所述方法以二茂铁(i)为原料，经酰化反应得到乙酰二茂铁(ii)；以乙酰二茂铁(ii)为原料，在金属[ir(cod)cl]2与手性配体(l1-l25)形成的络合物为催化剂作用下，氢氧化钠为碱，异丙醇为溶剂，在3.0mpa氢气压力下进行不对称氢化反应，转化率在99％以上，得到的1-二茂铁基乙醇(iii)的光学纯达到97％ee，ton达到20000-50000，实现百公斤级规模制备；然后经过简单的酯化、二甲胺取代、成盐即可百公斤级制备ugi胺的盐，总收率达到53.2％，成品的光学纯进一步提高至99.5％ee。
[0011]
本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
[0012]
(1)本发明成功发展了一种(s)或(r)-ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备方法，本发明从易得的二茂铁出发，原料便宜，成本低廉，经乙酰化、不对称氢化、酯化、取代、成盐等步骤实现了百公斤级工业化规模的光学纯ugi胺及其酒石酸盐的合成。
[0013]
(2)通过大量的实验研究发现，使用优选的催化剂体系，不对称氢化反应具有非常高反应具有高度的稳定性和反应活性，并实现了优异的立体控制。
[0014]
(3)本发明操作稳定、环境友好，与传统拆分的方法比较，具有收率高、立体选择性好、催化剂用量较小等特点，具有极高的工业化价值和经济效益。
具体实施方式
[0015]
下面进一步披露一些非限制实例对本发明做进一步的说明，但本发明不局限于此。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0016]
实施例1：化合物ii的合成
[0017]
称取6.0g(32mmol)二茂铁(i)置于100ml三口圆底烧瓶中；然后加入30ml 1,2-二氯乙烷，待二茂铁(i)完全溶解；加入42g(31.5mmol)无水三氯化铝；降温至-10℃～-15℃，搅拌0.5h；缓慢滴加23.55g(2.1ml,30mmol)乙酰氯，滴加时，维持温度在-10℃～-15℃；加料完毕后在-10℃～-15℃下继续搅拌反应4h，使用tlc跟踪反应进程，pe：ea＝10:1；待反应完全结束后，在-10℃～-15℃下缓慢滴加15％的hcl水溶液淬灭，尽量维持低温，防止冲料；滴加结束后，移入室温，在室温下搅拌0.5h；静置大约15分钟，分液，有机相和水相体积大约各为40ml；将水相用1,2-二氯乙烷40ml*2洗涤两次；合并有机相，再用水40ml*2洗涤两次；
用无水硫酸钠干燥有机相，过夜存放，充分干燥；减压浓缩除去1,2-二氯乙烷，尽量将其完全除去；得红色固体6.4g，产率93.5％。
[0018]
实施例2：化合物ii的合成
[0019]
称取60g(0.32mol)二茂铁(i)置于1000ml三口圆底烧瓶中；然后加入300ml二氯甲烷，待二茂铁(i)完全溶解；加入42g(315mmol)无水三氯化铝；降温至-10℃～-15℃，搅拌0.5h；缓慢滴加23.55g(21.33ml,300mmol)乙酰氯，滴加时，维持温度在-10℃～-15℃；加料完毕后在-10℃～-15℃下继续搅拌反应4h，使用tlc跟踪反应进程，pe：ea＝10:1；待反应完全结束后，在-10℃～-15℃下缓慢滴加15％的hcl水溶液淬灭，尽量维持低温，防止冲料；滴加结束后，移入室温，在室温下搅拌0.5h；静置分液，有机相和水相体积大约各为400ml；将水相用1,2-二氯乙烷400ml*2洗涤两次；合并有机相，再用水400ml*2洗涤两次；用无水硫酸钠干燥有机相，过夜存放，充分干燥；减压浓缩除去1,2-二氯乙烷，尽量将其完全除去；得红色固体60g，产率88％。
[0020]
实施例3：化合物ii的合成
[0021]
称取二茂铁(i)(1kg,5.375mol)置于20l玻璃反应釜中；加入二氯甲烷(5l)，待二茂铁(i)完全溶解；加入无水氯化锌(1.61kg,11.825mol)，于30℃下搅拌15min，保持惰性气体氛围，防止空气中水分进入；分3批滴加乙酸酐，滴加乙酸酐(0.165kg*3,1.6125mol,0.3eq.)，每批滴加时间15min，控制滴加时的温度勿超过35℃，防止冲料，继续反应3h，直至hplc显示反应基本结束，加纯化水(10l)淬灭，勿超过35℃，防止冲料，搅均匀后，静置分液；往水相中加入二氯甲烷(2.5l)，搅均匀后，静置分液；合并有机相，往有机相中加入纯化水(10l)，搅均匀后，静置分液；往有机相中加入稀氢氧化钠溶液(4l)，搅均匀后，静置分液；往有机相中加入纯化水(5l)洗涤再分液；将有机相用无水硫酸钠(300g)干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压除去二氯甲烷至干，得红色固体约为1.0kg，产率80％。
[0022]
实施例4：化合物ii的合成
[0023]
将干燥的反应釜(2000l)a用惰性气体吹扫，室温下依次加入化合物i(120kg)，氯化锌(200kg)，二氯甲烷(600l)，在低于30℃下搅拌15min，保持釜内惰性气体环境，防止空气中水分进入，分2批滴加乙酸酐(35kg*2)，每次滴加时间15min，控制滴加时的内温勿超过35℃，防止冲料，继续反应4h，使用hplc跟踪反应进程，直至原料基本反应完全。
[0024]
开启冷凝水(7℃)，反应釜放空后，缓慢加水(800l)淬灭，勿超过30℃，防止冲料，搅拌均匀后，静置分液，观察反应体系颜色，有机相(红棕色)转至2000l的储罐b，往釜中的水相中加入二氯甲烷(300l)萃取，搅拌均匀后，静置分液，有机相转至储罐b，合并有机相，往有机相中加入纯化水(500l)，搅拌30min，静置30min，分液，下层有机相转至清洗后的反应釜a，往有机相中加入氢氧化钠溶液(50kg/500l)，搅拌均匀后，静置分液，减压脱除溶媒二氯甲烷，经正庚烷(800l)打浆，通过离心机离心，收集固体40℃减压干燥至恒重，得固体120kg，收率81.6％，纯度99.9％。
[0025]
实施例5：化合物iii的合成(entry 1～entry 25)
[0026]
称取乙酰二茂铁(化合物ii)1.14g(5mmol)置于50ml不锈钢氢化釜中；将原料带入手套箱；加入异丙醇(10ml)；加入cs2co3(16.3mg)加入实施例5种的手性配体(l1～l25)与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；封闭氢化釜，出手套箱；氢气置换3次；充入氢气，使釜内压力为40atm；在25℃～30℃下，反应24h；24h后，开釜，取0.2ml反应液，hp lc监测，(液相
条件如下：agilent 1260(配备dad)、daicel ic，4.6*250mm、5μm、30℃、254nm、5μl、取1ml反应液，取其中的50μl溶解于1ml异丙醇，过0.22μm有机系滤膜后，待测；流动相梯度：hexanes(0.1％dea)：ipa＝95：5，时间：30min，流速：1ml/min)测定转化率与ee值，结果如表一所示。
[0027]
表一
[0028][0029][0030][0031]
实施例6：化合物(s)-iii的合成(entry 26～entry 45)
[0032]
称取乙酰二茂铁(化合物ii)1.14g(5mmol)置于50ml不锈钢氢化釜中；将原料带入手套箱；加入异丙醇(10ml)；加入表二中相应的碱；加入手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；封闭氢化釜，出手套箱；氢气置换3次；充入氢气，使釜内压力为40atm；在25℃～30℃下，反应24h；24h后，开釜，取0.2ml反应液，hplc监测(液相条件与实施例5相同)测定转化率与ee值，结果如表二所示。
[0033]
表二
[0034][0035][0036][0037]
实施例7化合物(s)-iii的合成(entry 46～entry 58)
[0038]
称取乙酰二茂铁(化合物ii)1.14g(5mmol)置于50ml不锈钢氢化釜中；将原料带入手套箱；加入表三中相应的溶剂(10ml)；加入氢氧化钠(2mg)；加入手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；封闭氢化釜，出手套箱；氢气置换3次；充入氢气，使釜内压力为40atm；在25℃～30℃下，反应24h；24h后，开釜，取0.2ml反应液，hp lc监测(液相条件与实施例5相同)测定转化率与ee值，结果如表三所示。
[0039]
表三
[0040]
[0041][0042]
实施例8：化合物(s)-iii的合成(entry 59～entry 65)
[0043]
称取乙酰二茂铁(化合物ii)1.14g(5mmol)置于50ml不锈钢氢化釜中；将原料带入手套箱；加入异丙醇(10ml)；加入氢氧化钠(2mg)；加入表四中对映的不同s/c的手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；封闭氢化釜，出手套箱；氢气置换3次；充入氢气，使釜内压力为40atm；在25℃～30℃下，反应24h；24h后，开釜，取0.2ml反应液，hp lc监测(液相条件与实施例5相同)测定转化率与ee值，结果如表四所示。
[0044]
表四
[0045][0046][0047]
实施例9：化合物(s)-iii的合成(entry 66～entry 68)
[0048]
称取乙酰二茂铁(化合物ii)1.14g(5mmol)置于50ml不锈钢氢化釜中；将原料带入手套箱；加入异丙醇(10ml)；加入表五中不同的对映的不同比例的碱；加入手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；封闭氢化釜，出手套箱；氢气置换3次；充入氢气，使釜内压力为40atm；在25℃～30℃下，反应24h；24h后，开釜，取0.2ml反应液，hplc监测(液相条件与实施例5相同)测定转化率与ee值，结果如表五所示。
[0049]
表五
[0050][0051][0052][0053]
实施例10化合物(s)-iii的合成(entry 69～entry 74)
[0054]
称取乙酰二茂铁(化合物ii)1.14g(5mmol)置于50ml不锈钢氢化釜中；将原料带入手套箱；加入异丙醇(10ml)；加入氢氧化钠(8mg)；加入手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；封闭氢化釜，出手套箱；氢气置换3次；充入氢气，使釜内压力为40atm；按照表六中的反应温度和时间进行反应，按照表六的时间进行监测，hp lc监测(液相条件与实施例5相同)测定转化率与ee值，结果如表六所示。
[0055]
表六
[0056][0057][0058]
实施例11：化合物(s)-iii的合成(entry 75～entry 79)
[0059]
称取乙酰二茂铁(化合物ii)1.14g(5mmol)置于50ml不锈钢氢化釜中；将原料带入手套箱；加入异丙醇(10ml)；加入氢氧化钠(8mg)；加入手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；封闭氢化釜，出手套箱；氢气置换3次；充入氢气，按照表七中的使釜内压力反应24h，hp lc监测(液相条件与实施例5相同)测定转化率与ee值，结果如表七所示。
[0060]
表七
[0061][0062]
entryh2(atm)conv.(％)ee(％)75101597762060977730＞95977850＞95977960＞9597
[0063]
实施例12：化合物(s)-iii的合成
[0064]
称取乙酰二茂铁(化合物ii)11.4g(50mmol)置于300ml不锈钢氢化釜中；将原料带入手套箱；加入异丙醇(50ml)；加入氢氧化钠(100mg)；加入手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；封闭氢化釜，出手套箱；氢气置换3次；充入氢气，使釜内压力为30atm，反应24h，hplc监测(液相条件与实施例5相同)测定转化率与ee值，转化率＞95％，ee值为96.5％。
[0065]
实施例13：化合物(s)-iii的合成
[0066]
称取乙酰二茂铁(化合物ii)60g(263mmol)置于500ml不锈钢氢化釜中；将原料带入手套箱；加入异丙醇(260ml)；加入氢氧化钠(526mg)；加入手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；封闭氢化釜，出手套箱；氢气置换3次；充入氢气，使釜内压力为30atm，反应24h，hp lc监测(液相条件与实施例5相同)测定转化率与ee值，转化率＞95％，ee值为96.5％，将反应液转移至500ml茄形瓶中减压浓缩，除去溶剂异丙醇，干燥得黄色固体产物60.3g，产率99％。
[0067]
实施例14：化合物(s)-iii的合成
[0068]
将乙酰二茂铁(化合物ii)(640g，2.81mol)完全溶解于异丙醇(3.0l)中；惰性气体氛围下，室温，往5l的氢化釜内加入乙酰二茂铁异丙醇溶液；加入氢氧化钠(5.6g)；加入手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的固体催化剂；用少量异丙醇(0.2l)冲洗投料口，确保催化剂和氢氧化钠完全进入反应体系；封闭氢化釜，惰性气体鼓泡15min，确保体系内无空气；充入氢气至10atm，置换惰性气体，操作3次，确保体系内无惰性气体；充入氢气，使釜内压力在30atm；在25℃～30℃下，反应8h，取样，hplc监测反应进度(液相条件与实施例5相同)，每反应8h监测一次，若中途氢气压力降至20atm以下，补充氢气至30atm，直至hplc显示原料峰面积与产物峰面积之比小于3:97，大约反应36h；待反应完毕后，开釜，放出物料，用异丙醇(2l)冲洗釜，确保釜内无残留物料；减压浓缩，温度50℃-60℃，压力＜-0.1mpa除去异丙醇至干；加入石油醚(1.5l)，室温搅拌打浆至体系内无大颗粒；过滤；固体干燥至恒重；母液浓缩减压除去溶剂，待回收；得固体550g，收率84％；hplc测ee值，ee值约为96.7％。
[0069]
实施例15：化合物(s)-iii的合成
[0070]
室温条件下将化合物ii(120kg)在溶料釜中完全溶解于异丙醇(500l)中,加入氢
氧化钠(1.0kg)，惰性气体氛围下，室温，往2000l的氢化釜内加入上面的混合物料，用少量异丙醇(100l)冲洗溶料釜，确保溶料釜内无物料残留，氮气置换3次，往2000l的氢化釜内加入手性配体(rc,rc,s
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的固体催化剂，用少量异丙醇(50l)冲洗投料口，确保催化剂完全进入反应体系，封闭氢化釜，惰性气体鼓泡15min，确保体系内无空气，充入氢气至1.0mpa，置换惰性气体，操作3次，确保体系内无惰性气体，充入氢气，使釜内压力在2.5mpa，连续通氢气，维持釜内压力在2.5mpa，在30～35℃下，反应22h，取样，hplc监测反应进度，hplc显示无原料剩余，ee值为96.7％，(液相条件与实施例5相同)，待反应完毕后，开釜，放出物料，用异丙醇(300l)冲洗釜，确保釜内无残留物料，往3000l的反应釜中加入二茂铁乙醇的异丙醇溶液，减压浓缩至干，往3000l的反应釜中加入乙酸乙酯(200l)减压浓缩至干，确保无异丙醇残留。
[0071]
实施例16：化合物(s)-iv的合成
[0072]
室温条件下，称取化合物iii(1.15g，5mmol)，加入到圆底烧瓶(50ml)中；加入三水合醋酸钠(0.68g，5mmol)；加入乙酸异丙酯(3.0ml)；升温至40℃，搅拌5分钟左右，使化合物iii完全溶解；加入乙酸酐(1.53g，15mmol)，于40℃下反应12h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，于40℃补加乙酸酐(1.02g，10mmol)再反应12h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，发现化合物iii完全反应，化合物iv无需后处理，直接进行下一步反应。
[0073]
实施例17-22：化合物(s)-iv的合成
[0074]
室温条件下，称取化合物iii(1.15g，5mmol)，加入到圆底烧瓶(50ml)中；加入三水合醋酸钠(0.68g，5mmol)；分别加入表8中的不同溶剂(3.0ml)；升温至40℃，搅拌5分钟左右，使化合物iii完全溶解；加入乙酸酐(1.53g，15mmol)，于40℃下反应12h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，于40℃补加乙酸酐(1.02g，10mmol)再反应6h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，发现化合物iii完全反应，化合物iv无需后处理，直接进行下一步反应，后续结果如表八所示。
[0075]
实施例23：化合物(s)-iv的合成
[0076]
室温条件下，称取化合物iii(60g，0.26mol)，加入到圆底烧瓶(1000ml)中；加入三水合醋酸钠(35.5g，0.26mol)；加入乙酸乙酯(150ml)；升温至40℃，搅拌5分钟左右，使化合物iii完全溶解；加入乙酸酐(80g，0.78mol)，于40℃下反应12h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，于40℃补加乙酸酐(26.5g，0.26mol)再反应6h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，发现化合物iii完全反应，化合物iv无需后处理，直接进行下一步反应。
[0077]
实施例24：化合物(s)-iv的合成
[0078]
室温条件下，称取化合物iii(1.0kg，4.35mol)，加入到反应釜(20l)中；加入三水合醋酸钠(0.6kg，4.35mol)；加入乙酸乙酯(3.0l)；升温至40℃，搅拌5分钟左右，使化合物iii完全溶解；加入乙酸酐(1.33kg，13.05mol)，于40℃下反应12h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，于40℃补加乙酸酐(0.44kg，4.35mol)再反应12h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，发现化合物iii完全反应，化合物iv无需后处理，直接进行下一步反应。
[0079]
实施例25：化合物(s)-iv的合成
[0080]
往实施例15步骤中减压浓缩至干的化合物iii中加入乙酸乙酯(360l)，加入三水合醋酸钠(70kg)，搅拌5min，确保二茂铁乙醇完全溶解，于室温加入乙酸酐(160kg)，升温至
40℃，反应12h，取样，hplc监测反应进度，hplc显示254nm下峰面积比iii:iv＝13％：87％；((液相条件与实施例5相同))，补加乙酸酐(53kg)，于40℃继续反应5h左右，hplc监测反应进度，hplc显示iii:iv＝4.5％：95.5％。
[0081]
实施例26：化合物(s)-v的合成
[0082]
往实施例16步骤中得到的化合物iv反应液中加入异丙醇(1.0ml)，加入正庚烷(3.0ml)，搅拌30分钟左右，降温至0℃，加入40％二甲胺水溶液(6.4ml)，再升温至50℃反应12h，取样，hplc监测反应进度((液相条件与实施例5相同))，直至hplc显示254nm下峰面积比iv:v＜5％：95％；
[0083]
反应结束后，降温至室温，加入适量氯化钠(0.5g)，再继续搅拌30min左右后，静置，分液，用乙酸乙酯(10ml)洗涤水相，搅拌30min，静置30min，分液，合并有机相，加入无水硫酸钠(1.0g)，室温搅拌5min，过滤，除去无水硫酸钠，减压浓缩，除去有机溶剂，得到红黑色油状液体，为化合物v，理论产量1.285g，实际得到1.7g，粗品产率＞100％，取样hplc检测ee值，粗品ee值为92.3％；(液相条件如下：agilent1260(配备dad)、daicelid-3，4.6*250mm、5μm、30℃、254nm、5μl、取1mg粗品，溶解于1ml异丙醇，过0.22μm有机系滤膜后，待测；流动相梯度：hexanes(0.1％dea)：ipa＝95：5、time：30min，流速0.5ml/min)。
[0084]
实施例27-32：化合物(s)-v的合成
[0085]
向实施例17-22步骤中得到的化合物iv反应液中分别加入异丙醇(1.0ml)，加入正庚烷(3.0ml)，搅拌30分钟左右，降温至0℃，加入40％二甲胺水溶液(6.4ml)，再升温至50℃反应12h，取样，hplc监测反应进度((液相条件与实施例5相同))，直至hplc显示254nm下峰面积比iv:v＜5％：95％；后续处理与实施例27相同，化合物v粗品的产率均＞100％，ee值如表八所示：
[0086]
表八
[0087]
实施例171819202122溶剂乙酸乙酯dcm1,2-dcethfmtbe正庚烷化合物iii反应完时间(h)182321192422实施例272829303132化合物v粗品ee值95.392.193.491.793.891.5
[0088]
实施例33：化合物(s)-v的合成
[0089]
往实施例24步骤中得到的化合物iv反应液中加入异丙醇(100ml)，加入正庚烷(150ml)，搅拌30分钟左右，降温至0℃，加入40％二甲胺水溶液(400ml)，再升温至50℃反应12h，取样，hplc监测反应进度((液相条件与实施例5相同))，直至hplc显示254nm下峰面积比iv:v＜5％：95％；
[0090]
反应结束后，降温至室温，加入适量氯化钠(20g)，再继续搅拌30min左右后，静置，分液，用乙酸乙酯(300ml)洗涤水相，搅拌30min，静置30min，分液，合并有机相，加入无水硫酸钠(10g)，室温搅拌5min，过滤，除去无水硫酸钠，减压浓缩，除去有机溶剂，得到红黑色油状液体，为化合物v，理论产量67g，实际得到87g，粗品产率＞100％，取样hplc检测ee值，粗品ee值为96.2％；(液相条件如下：agilent 1260(配备dad)、daicel id-3，4.6*250mm、5μm、30℃、254nm、5μl、取1mg粗品，溶解于1ml异丙醇，过0.22μm有机系滤膜后，待测；流动相梯度：hexanes(0.1％dea)：ipa＝95：5、时间：30min，流速0.5ml/min)。
[0091]
实施例34：化合物(s)-v的合成
[0092]
往实施例25步骤中得到的化合物iv反应液中加入异丙醇(2.0l)，加入正庚烷(3.0l)，搅拌30分钟左右，降温至0℃，加入40％二甲胺水溶液(8.0l)，再升温至50℃反应12h，取样，hplc监测反应进度(液相条件与实施例5相同)，直至hplc显示254nm下峰面积比iv:v＜5％：95％；
[0093]
反应结束后，降温至室温，加入适量氯化钠(20g)，再继续搅拌30min左右后，静置，分液，用乙酸乙酯(300ml)洗涤水相，搅拌30min，静置30min，分液，合并有机相，加入无水硫酸钠(10g)，室温搅拌5min，过滤，除去无水硫酸钠，减压浓缩，除去有机溶剂，得到红黑色油状液体，为化合物v，理论产量1.12kg，实际得到1.34kg，粗品产率＞100％，取样hplc检测ee值，粗品ee值为95.3％；(液相条件如下：agilent 1260(配备dad)、daicel id-3，4.6*250mm、5μm、30℃、254nm、5μl、取1mg粗品，溶解于1ml异丙醇，过0.22μm有机系滤膜后，待测；流动相梯度：hexanes(0.1％dea)：ipa＝95：5、时间：30min，流速0.5ml/min)。
[0094]
实施例35：化合物(s)-v的合成
[0095]
往实施例26骤中得到的化合物iv反应液中加入正庚烷(360l)，搅拌30min，加入异丙醇(200l)，搅拌30min，将反应釜降温至15-20℃，缓慢加入40％二甲胺水溶液(800l)，控制温度在25℃以下，防止冲料，加热至50℃，于50℃下反应8h，hplc检测，hplc显示iv:v＝0.5％：99.5％(液相条件与实施例5相同)。
[0096]
反应结束后，降温至室温，加入适量氯化钠(40kg)，再继续搅拌30min左右后，静置，分液，用乙酸乙酯(360l)洗涤水相，搅拌30min，静置30min，分液，合并有机相，加入纯化水(400l)，搅拌30min左右后，静置，分液，合并所有有机相，加入无水硫酸钠(20kg)，室温搅拌1小时，过滤，除去无水硫酸钠，滤液转移至反应釜(2000l)，减压浓缩，除去有机溶剂，得到红黑色油状液体，为化合物v，理论产量134kg，实际得到150kg～180kg之间，粗品产率＞100％，取样hplc检测ee值，粗品ee值为94.6％；(液相条件如下：agilent 1260(配备dad)、daicel id-3，4.6*250mm、5μm、30℃、254nm、5μl、取1mg粗品，溶解于1ml异丙醇，过0.22μm有机系滤膜后，待测；流动相梯度：hexanes(0.1％dea)：ipa＝95：5、时间：30min，流速0.5ml/min)。
[0097]
实施例36：化合物(s,l)-vi的合成
[0098]
室温下，用甲醇(25ml)溶解化合物v粗品(5.0g)，加入到圆底烧瓶(100ml)中，加热至回流状态，继续回流约15min，将l-酒石酸(3.0g)用甲醇(50ml)溶解，在回流状态下缓慢滴加l-酒石酸甲醇溶液，滴加完毕后，继续回流2-4小时，停加热，缓慢降温至室温20-25℃左右，搅拌过夜，结晶12-16小时，离心，用乙酸乙酯(30ml)洗涤滤饼；滤饼减压干燥4小时，得(s)-ugi’s胺酒石酸盐4.8g，产率80％；
[0099]
取100mg(s)-ugi’s胺酒石酸盐，加入2ml水，用100mg氢氧化钠解离，加入2ml二氯甲烷，分液，将二氯甲烷减压浓缩干燥；送样，测得ee值为99.6％，(液相条件如下：agilent 1260(配备dad)、daicel id-3，4.6*250mm、5μm、30℃、254nm、5μl、取1mg产物溶解于1ml异丙醇，过0.22μm有机系滤膜后，待测；流动相梯度：hexanes(0.1％dea)：ipa＝95：5，时间：30min，流速0.5ml/min)。
[0100]
实施例37-40：化合物(s,l)-vi的合成
[0101]
室温下，化合物v粗品(5.0g)，加入到圆底烧瓶(100ml)中，分别加入表九中的不同
溶剂(50ml)，加热至回流状态，将l-酒石酸(3.0g)用甲醇(50ml)溶解，在回流状态下缓慢滴加l-酒石酸甲醇溶液，滴加完毕后，继续回流2-4小时，停加热，缓慢降温至室温20-25℃左右，搅拌过夜，结晶12-16小时，离心，用表格九中的不同溶剂(30ml)洗涤滤饼；滤饼减压干燥4小时，得(s)-ugi’s胺酒石酸盐产量、产率、游离化合物v的ee值如表九所示：
[0102]
表九
[0103]
实施例37394040溶剂mtbe乙酸乙酯thfi-proh产量/产率6.32g，＞100％5.88g，96％5.35g，87％5.3g，86％ee值99.29％99.73％99.73％99.65％
[0104]
实施例41：化合物(s,l)-vi的合成
[0105]
室温下，用mtbe(350ml)溶解化合物v粗品(28g)，加入到圆底烧瓶(1000ml)中，加热至回流状态，继续回流约15min，将l-酒石酸(21.6g)用甲醇(175ml)溶解，在回流状态下缓慢滴加l-酒石酸甲醇溶液，滴加完毕后，继续回流2-4小时，停加热，缓慢降温至室温20-25℃左右，搅拌过夜，结晶12-16小时，离心，用mtbe(150ml)洗涤滤饼；滤饼减压干燥4小时，得(s)-ugi’s胺酒石酸盐43.3g，产率98％；
[0106]
取100mg(s)-ugi’s胺酒石酸盐，加入2ml水，用100mg氢氧化钠解离，加入2ml二氯甲烷，分液，将二氯甲烷减压浓缩干燥；送样，测得ee值为99.65％。(液相条件与实施例37相同).
[0107]
实施例42：化合物(s,l)-vi的合成
[0108]
室温下，用乙酸乙酯(350ml)溶解化合物v粗品(28g)，加入到圆底烧瓶(1000ml)中，加热至回流状态，继续回流约15min，将l-酒石酸(21.6g)用甲醇(175ml)溶解，在回流状态下缓慢滴加l-酒石酸甲醇溶液，滴加完毕后，继续回流2-4小时，停加热，缓慢降温至室温20-25℃左右，搅拌过夜，结晶12-16小时，离心，用乙酸乙酯(150ml)洗涤滤饼；滤饼减压干燥4小时，得(s)-ugi’s胺酒石酸盐41g，产率93％；
[0109]
取100mg(s)-ugi’s胺酒石酸盐，加入2ml水，用100mg氢氧化钠解离，加入2ml二氯甲烷，分液，将二氯甲烷减压浓缩干燥；送样，测得ee值为99.85％。(液相条件与实施例37相同).
[0110]
实施例43：化合物(s,l)-vi的合成
[0111]
室温下，用乙酸乙酯(750ml)溶解化合物v粗品(87g)，加入到圆底烧瓶(2000ml)中，加热至回流状态，继续回流约15min，将l-酒石酸(21.6g)用甲醇(150ml)溶解，在回流状态下缓慢滴加l-酒石酸甲醇溶液，滴加完毕后，继续回流2-4小时，停加热，缓慢降温至室温20-25℃左右，搅拌过夜，结晶12-16小时，离心，用乙酸乙酯(200ml)洗涤滤饼；滤饼减压干燥4小时，得(s)-ugi’s胺酒石酸盐90g，产率85％；
[0112]
取100mg(s)-ugi’s胺酒石酸盐，加入2ml水，用100mg氢氧化钠解离，加入2ml二氯甲烷，分液，将二氯甲烷减压浓缩干燥；送样，测得ee值为99.55％。(液相条件与实施例37相同).
[0113]
实施例44：化合物(s,l)-vi的合成
[0114]
室温下，用乙酸乙酯(12.5l)溶解化合物v粗品(1.34kg)，加入到反应釜(20l)中，加热至回流状态，继续回流约15min，将l-酒石酸(0.72kg)用甲醇(2.5l)溶解，在回流状态
下缓慢滴加l-酒石酸甲醇溶液，滴加完毕后，继续回流2-4小时，停加热，缓慢降温至室温20-25℃左右，搅拌过夜，结晶12-16小时，离心，用乙酸乙酯(2.5l)洗涤滤饼；滤饼减压干燥4小时，得(s)-ugi’s胺酒石酸盐1.5kg，产率85％；
[0115]
取100mg(s)-ugi’s胺酒石酸盐，加入2ml水，用100mg氢氧化钠解离，加入2ml二氯甲烷，分液，将二氯甲烷减压浓缩干燥；送样，测得ee值为99.55％。(液相条件与实施例37相同)
[0116]
实施例45：化合物(s,l)-vi的合成
[0117]
室温下，用乙酸乙酯(1350l)溶解化合物v(134kg)粗品，加入到2000l的反应釜里，加热至回流状态，继续回流约15min，将l-酒石酸(86kg)用甲醇(350l)溶解，在回流状态下缓慢滴加l-酒石酸甲醇溶液，滴加完毕后，继续回流2-4小时，停加热，缓慢降温至室温20-25℃左右，搅拌过夜，结晶12-16小时，离心，用乙酸乙酯(300l)洗涤滤饼；滤饼转移至双锥真空干燥器中，25℃，-0.09mpa下减压干燥4小时，得(s)-ugi’s胺酒石酸盐150kg，产率70％；化合物vi(s)-ugi’s amine-l-酒石酸盐总收率70％。
[0118]
取100mg(s)-ugi’s胺酒石酸盐，加入2ml水，用100mg氢氧化钠解离，加入2ml二氯甲烷，分液，将二氯甲烷减压浓缩干燥；送样，测得ee值为99.6％。(液相条件与实施例37相同)
[0119]
实施例46：化合物(s)-v纯品的合成
[0120]
往2000l的反应釜中，加入二氯甲烷(750l)，加入化合物vi(150kg)，搅拌30分钟，室温下，往2000l的反应釜中加入质量分数稀氢氧化钠溶液(750kg)，搅拌4小时，静置60min，分液，往水相中加入二氯甲烷(250l)，，搅拌1小时，静置60min，分液，合并所有有机相，加入无水硫酸钠(20kg)，室温搅拌1小时，过滤，除去无水硫酸钠，滤液转移至2000l的反应釜中，减压浓缩，除去二氯甲烷，得红黑色油状液体，为化合物v纯品，总量95kg，产率99％。取1g，送样，测ee值与纯度，测得化学纯度98％，ee值99.6％(液相条件与实施例37相同)。化合物v纯品的总产率53％。
[0121]
实施例47：化合物(r)-iii的合成
[0122]
将乙酰二茂铁(化合物ii)(500g，2.2mol)完全溶解于异丙醇(2.5l)中；惰性气体氛围下，室温，往5l的氢化釜内加入乙酰二茂铁异丙醇溶液；加入氢氧化钠(4.4g)；加入手性配体(sc,sc,r
fc
)-l18与[ir(cod)cl]2事先络合好的催化剂；用少量异丙醇(0.1l)冲洗投料口，确保催化剂和氢氧化钠完全进入反应体系；封闭氢化釜，惰性气体鼓泡15min，确保体系内无空气；充入氢气至10atm，置换惰性气体，操作3次，确保体系内无惰性气体；充入氢气，使釜内压力在30atm；在25℃～30℃下，反应8h，取样，hplc监测反应进度(液相条件与实施例5相同)，每反应8h监测一次，若中途氢气压力降至20atm以下，补充氢气至30atm，直至hplc显示原料峰面积与产物峰面积之比小于3:97，大约反应36h；待反应完毕后，开釜，放出物料，用异丙醇(1.5l)冲洗釜，确保釜内无残留物料；减压浓缩，温度50℃-60℃，压力＜-0.1mpa除去异丙醇至干；加入石油醚(1.2l)，室温搅拌打浆至体系内无大颗粒；过滤；固体干燥至恒重；母液浓缩减压除去溶剂，待回收；得固体425g，收率84.3％；hplc测ee值，ee值约为96.5％。
[0123]
实施例48：化合物(r)-iv的合成
[0124]
室温条件下，称取化合物iii(600g，2.6mol)，加入到玻璃反应釜(10l)中；加入三
水合醋酸钠(355g，2.6mol)；加入乙酸乙酯(1.80l)；升温至40℃，搅拌5分钟左右，使化合物iii完全溶解；加入乙酸酐(800g，7.8mol)，于40℃下反应12h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，于40℃补加乙酸酐(265g，2.6mol)再反应6h，取样，hplc监测(液相条件与实施例5相同)，发现化合物iii完全反应，化合物iv无需后处理，直接进行下一步反应。
[0125]
实施例49：化合物(r)-v的合成
[0126]
往实施例48步骤中得到的化合物iv反应液中加入异丙醇(1.2l)，加入正庚烷(1.8l)，搅拌30分钟左右，降温至0℃，加入40％二甲胺水溶液(6.4l)，再升温至50℃反应12h，取样，hplc监测反应进度(液相条件与实施例5相同)，直至hplc显示254nm下峰面积比iv:v＜5％：95％；
[0127]
反应结束后，降温至室温，加入适量氯化钠(100g)，再继续搅拌30min左右后，静置，分液，用乙酸乙酯(3.6l)洗涤水相，搅拌30min，静置30min，分液，合并有机相，加入无水硫酸钠(100g)，室温搅拌5min，过滤，除去无水硫酸钠，减压浓缩，除去有机溶剂，得到红黑色油状液体，为化合物v，理论产量0.67kg，实际得到0.89kg，粗品产率＞100％，取样hplc检测ee值，粗品ee值为94.7％；(液相条件如下：agilent 1260(配备dad)、daicel id-3，4.6*250mm、5μm、30℃、254nm、5μl、取1mg粗品，溶解于1ml异丙醇，过0.22μm有机系滤膜后，待测；流动相梯度：hexanes(0.1％dea)：ipa＝95：5，时间：30min，流速0.5ml/min)。
[0128]
实施例50：化合物(r,d)-vi的合成
[0129]
室温下，用乙酸乙酯(8.0l)溶解化合物v粗品(0.89kg)，加入到反应釜(20l)中，加热至回流状态，继续回流约15min，将d-酒石酸(0.48kg)用甲醇(1.66l)溶解，在回流状态下缓慢滴加l-酒石酸甲醇溶液，滴加完毕后，继续回流2-4小时，停加热，缓慢降温至室温20-25℃左右，搅拌过夜，结晶12-16小时，离心，用乙酸乙酯(2.5l)洗涤滤饼；滤饼减压干燥4小时，得(s)-ugi’s胺酒石酸盐0.9kg，产率85％；
[0130]
取100mg(r)-ugi’s胺-d-酒石酸盐，加入2ml水，用100mg氢氧化钠解离，加入2ml二氯甲烷，分液，将二氯甲烷减压浓缩干燥；送样，测得ee值为99.63％。(液相条件与实施例37相同)
[0131]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种(s)或(r)-ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺，其特征在于，所述反应过程如下所示：具体地，包含以下步骤：(1)以二茂铁(式i)为原料，经乙酰化反应得到乙酰二茂铁(式ii)；(2)乙酰二茂铁(式ii)在手性催化剂的作用下进行不对称氢化，得到光学纯的(s)或(r)二茂铁乙醇(式iii)；(3)式iii经酯化得到光学纯的(s)或(r)乙酸二茂铁乙酯(式iv)，不经分离，直接与二甲胺反应得到光学纯的(s)或(r)-1-二茂铁基乙基二甲胺(式v，(s)或(r)-ugi胺)；(4)游离的(s)或(r)-ugi胺与相应构型的酒石酸成盐得到(s)-ugi胺-l-酒石酸盐(式vi)或(r)-ugi胺-d-酒石酸盐，其中“*”代表(s)或(r)两种构型。2.一种(s)或(r)-ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺，其特征在于，化学反应方程式如下：具体地，乙酰二茂铁(式ii)以氢气作为氢源，在金属催化剂存在下进行不对称还原，其中，催化剂由金属盐和手性配体络合得到，手性配体选自：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述合适过渡金属铱前体包括[ir(nbd)2cl]2、[ir(nbd)2]x、[ir(cod)cl]2、[ir(cod)2]x中的一种，其中x表示为负阴离子，如bf
4-，clo
4-，sbf
6-，pf
6-，tfo-，rcoo-，b(ar)
4-等。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化氢化反应在含有甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯的一种或任意比例的混合溶剂中进行。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化氢化反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或任意比例的混合物。6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化氢化反应的温度为20-80摄氏度；所述反应的氢气压力为2-8mpa。7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应时间为8-60小时。8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述中间体(2)与催化剂的摩尔比为2mmol：0.01-1nmol。

技术总结
本发明提供了一种(S)或(R)-Ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺。手性Ugi胺可用于合成一系列的以二茂铁为骨架结构的手性膦配体，在不对称氢化反应中有着广泛的应用。本发明以二茂铁为原料，经乙酰化、不对称还原氢化、酯化、胺化、成盐等步骤得到具有单一光学活性的Ugi胺及其酒石酸盐。本发明原料廉价易得，反应条件温和，合成路线简单，产率和手性纯度较高，“三废”产生少，适用于工业化生产，具有较大的经济价值和社会效益。经济价值和社会效益。经济价值和社会效益。


技术研发人员：稂琪伟 王百贵 马保德 陈丽如
受保护的技术使用者：凯特立斯（深圳）科技有限公司
技术研发日：2021.12.29
技术公布日：2023/7/13