一种格列吡嗪片剂组合物及制备方法与流程

1.本发明涉及一种格列吡嗪片剂组合物及制备方法，属于医药技术领域。


背景技术：

2.格列吡嗪是美国辉瑞公司开发的第二代磺酰脲类口服降糖药，1984年在美国上市，适用于经饮食控制及体育锻炼2～3个月疗效不满意的轻、中度ⅱ型糖尿病患者。目前，国内获批的格列吡嗪剂型有片剂、胶囊剂、分散片、缓释片、控释片等，其中普通片剂因制备工艺相对简单和价格优势，拥有最多的批准文号，也是本发明讨论的重点。
3.2017年4月，国家食品药品监督管理总局公布了第三、四批仿制药参比制剂目录，其中格列吡嗪片5mg参比制剂持证商为pfizer inc（辉瑞），商品名为glucotrol，收载于美国橙皮书，国内众多格列吡嗪片厂家以此推进该品种的质量和疗效一致性评价工作。
4.zl201510490351.x和zl201510626347.1均提供了一种格列吡嗪片的制备方法，其中原料药均需进行微粉化处理，但微粉后的格列吡嗪静电吸附严重、过筛困难且流动性极差，极易导致制剂含量均匀度和溶出曲线稳定性出现问题。
5.zl201711388932.8提供了一种将格列吡嗪先制成脂质纳米粒再制备片剂的方法，虽克服了原料药微粉后的不利影响，但制备工艺较为繁琐，此外该发明产品的质量和疗效对比目标为市售格列吡嗪控释参比制剂（瑞易宁）。
6.cn112535665a公示了一种应用溶剂旋转蒸发法制备格列吡嗪固体分散体及片的方法，其目的在于提高生物利用度，并不适用于药品一致性评价中生物利用度等效于参比制剂的要求，此外溶剂旋转蒸发法在商业化生产放大时存在困难，不易转化。


技术实现要素：

7.发明目的：本发明的目的是提供一种应用固体分散技术且制备工艺简单、满足一致性评价要求的格列吡嗪片及制备方法。
8.申请人在对参比制剂处方工艺组成进行逆向剖析的过程中，突破硬脂酸在参比制剂中作为外加润滑剂的常规用途及用量（0.5%-2%），意外发现硬脂酸作为固体分散载体可有效阻止药物重结晶过程，能够克服采用原料药微粉化及湿法制粒工艺的参比制剂在稳定性过程中溶出曲线下降等难题，但是当硬脂酸用量过高时，又会带来自研产品可压性下降问题。在对其他载体材料大量筛选的基础上，意外发现作为缓控释包衣材料的尤特奇rs100（不溶于水、低渗透性）也可反常规用于固体分散载体，当硬脂酸与尤特奇rs100以一定比例联合使用时，可保证自研格列吡嗪片可压性优良、释药曲线稳定且生物利用度与原研制剂等效。
9.本发明的技术方案是：一种格列吡嗪片剂组合物，每1000片含有格列吡嗪5g、硬脂酸7-11g、尤特奇rs100 15-19g、乳糖14sd 121-137g、微晶纤维素32-48g、胶态二氧化硅2g。其中，格列吡嗪是以分
散体的形式存在，硬脂酸和尤特奇rs100以内加载体形式存在。
10.优选地，一种格列吡嗪片剂组合物，每1000片含有格列吡嗪5g、硬脂酸9g、尤特奇rs100 17g、乳糖14sd 129g、微晶纤维素40g、胶态二氧化硅2g。
11.本发明所述格列吡嗪片的制备方法，包括以下步骤：步骤1. 制备固体分散体，包括：（1）将处方量的格列吡嗪、硬脂酸、尤特奇rs100溶于丙酮和甲醇体积比为1:1的混合溶剂中，备用；（2）设置喷雾干燥机进风温度55℃、出风温度42℃、饲料速度5ml/min、空气流量4.7m3/min，待运行稳定后，将上述原料药和载体溶液以细液滴形式喷入干燥机腔室内，干燥完成后即得固体分散体。
12.步骤2. 制备格列吡嗪片，包括：（1）将步骤1所得格列吡嗪固体分散体与处方量的乳糖14sd、微晶纤维素、胶态二氧化硅通过料斗混合机混合均匀；（2）使用φ7mm浅凹圆形冲模进行压片，硬度不低于45n。
实施方式实施例
13.处方组成：格列吡嗪5g、硬脂酸9g、尤特奇rs100 17g、乳糖14sd 129g、微晶纤维素40g、胶态二氧化硅2g。
14.制备方法：参照技术方案部分所述制备方法制备1000片。
实施例
15.处方组成：格列吡嗪5g、硬脂酸7g、尤特奇rs100 19g、乳糖14sd 121g、微晶纤维素48g、胶态二氧化硅2g。
16.制备方法：参照技术方案部分所述制备方法制备1000片。
实施例
17.处方组成：格列吡嗪5g、硬脂酸11g、尤特奇rs100 15g、乳糖14sd 137g、微晶纤维素32g、胶态二氧化硅2g。
18.制备方法：参照技术方案部分所述制备方法制备1000片。
19.对照例1处方组成：格列吡嗪5g、硬脂酸5g、尤特奇rs100 21g、乳糖14sd 119g、微晶纤维素50g、胶态二氧化硅2g。
20.制备方法：参照技术方案部分所述制备方法制备1000片。
21.对照例2处方组成：格列吡嗪5g、硬脂酸13g、尤特奇rs100 13g、乳糖14sd 139g、微晶纤维素30g、胶态二氧化硅2g。
22.制备方法：参照技术方案部分所述制备方法制备1000片。
23.试验例1. 溶出曲线考察溶出条件：ph6.8介质，桨法50转（《中国药典》2020年版通则0931第二法），分别测试0天及加速试验（40℃
±
2℃/75%rh
±
5%rh）6月末样品在5min、10min及20min时格列吡嗪累积溶出量，数据见表1。
[0024][0025]
备注：f2
*1
为0天实施例或对照例样品与参比溶出曲线对比结果；f2
*2
为加速6月实施例或对照例样品与自身0天溶出曲线对比结果。当f2≥50，判定溶出相似；f2值越高，代表溶出相似性越好。
[0026]
从表1数据可以看出：0天时，实施例1-3及对照例2均能保证与参比制剂相似，而对照例1溶出曲线明显慢于参比制剂且不相似；加速6个月时，参比制剂溶出曲线与自身0天比较，相似度为53，处于相似边缘，而实施例1-3及对照例1-2溶出曲线分别与自身0天比较，相似度均大于70，表明溶出曲线稳定性良好且优于参比制剂。
[0027]
试验例2. 含量均匀度及片剂最大硬度考察测定方法：参照《中国药典》2020年版收载的格列吡嗪片项下“含量均匀度”方法进行考察，同时对片剂最大硬度和脆碎度进行监测评价，数据见表2。
[0028][0029]
从表2数据可以看出：所有样品的含量均符合要求；实施例1-3及对照例1-2的含量均匀度优于参比制剂；实施例1-3及对照例1的平均硬度不低于参比制剂，而对照例2可压性较差，平均硬度明显低于参比制剂；参比、实施例1-3及对照例1的脆碎度良好，远低于药典限度要求（1%），而对照例2的脆碎度已超标，与其可压性较差存在一定关联。
[0030]
试验例3. 生物利用度考察试验方案：采用双周期、随机、交叉试验设计，18例健康成人受试者随机分成2个试验组，每组9例，单剂量、交叉口服受试制剂实施例1及参比制剂（商品名：glucotrol，5mg），采集0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、8、10、12、24h的静脉血样，用超高效液相色谱-串联质谱法测定空腹及餐后给药后不同时间格列吡嗪的血药浓度，数据见表3。
[0031][0032]
从表3数据可以看出：最具处方工艺代表性的自研实施例1与参比制剂的主要药动学参数c
max
及auc的90%置信区间比符合生物等效性指导原则的要求（80%~125%）。

技术特征：
1.一种格列吡嗪片剂组合物，其特征在于，每1000片含有格列吡嗪5g、硬脂酸7-11g、尤特奇rs100 15-19g、乳糖14sd 121-137g、微晶纤维素32-48g、胶态二氧化硅2g。2.如权利要求1所述格列吡嗪片剂组合物，其特征在于，每1000片含有格列吡嗪5g、硬脂酸9g、尤特奇rs100 17g、乳糖14sd 129g、微晶纤维素40g、胶态二氧化硅2g。3.制备权利要求1所述格列吡嗪片剂组合物的方法，包括以下步骤：步骤1. 制备固体分散体，包括：（1）将处方量的格列吡嗪、硬脂酸、尤特奇rs100溶于丙酮和甲醇体积比为1:1的混合溶剂中，备用；（2）将上述原料药和载体溶液喷入干燥机腔室内，干燥完成后即得固体分散体；步骤2. 制备格列吡嗪片，包括：（1）将步骤1所得格列吡嗪固体分散体与处方量的乳糖14sd、微晶纤维素、胶态二氧化硅通过料斗混合机混合均匀；（2）压片，硬度不低于45n。4.如权利要求3所述制备格列吡嗪片剂组合物的方法，包括以下步骤：步骤1. 制备固体分散体，包括：将处方量的格列吡嗪、硬脂酸、尤特奇rs100溶于丙酮和甲醇体积比为1:1的混合溶剂中，备用；设置喷雾干燥机进风温度55℃、出风温度42℃、饲料速度5ml/min、空气流量4.7m3/min，待运行稳定后，将上述原料药和载体溶液以细液滴形式喷入干燥机腔室内，干燥完成后即得固体分散体；步骤2. 制备格列吡嗪片，包括：将步骤1所得格列吡嗪固体分散体与处方量的乳糖14sd、微晶纤维素、胶态二氧化硅通过料斗混合机混合均匀；使用φ7mm浅凹圆形冲模进行压片，硬度不低于45n。

技术总结
本发明涉及一种格列吡嗪片剂组合物及制备方法。本发明所述格列吡嗪片剂组合物，每1000片含有格列吡嗪5g、硬脂酸7-11g、尤特奇RS100 15-19g、乳糖14SD 121-137g、微晶纤维素32-48g、胶态二氧化硅2g。其中，格列吡嗪是以分散体的形式存在，硬脂酸和尤特奇RS100以内加载体形式存在。本发明提供了一种应用固体分散技术且制备工艺简单、满足一致性评价要求的格列吡嗪片及制备方法。列吡嗪片及制备方法。


技术研发人员：杨德斌 孟祥燕 司贞秀
受保护的技术使用者：迪沙药业集团有限公司
技术研发日：2023.05.10
技术公布日：2023/7/12