一种喹啉衍生物及其制备方法

1.本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种喹啉衍生物及其制备方法。


背景技术：

2.喹啉的结构(式a)是由苯环并吡咯环的一类分子，其衍生物(式b和式c)大部分具有生物活性。喹啉类化合物广泛应用于医药、染料、感光材料、橡胶、溶剂和化学试剂等。喹啉在医药上主要用于制造烟酸系、8-羟基喹啉系和奎宁系三大类药物。烟酸系药物有烟酸胺、强心剂、兴奋剂和治绦虫病药；8-羟基喹啉系可用于制造医治阿米巴虫病用药和创伤消毒剂，以及防霉剂和纺织助剂等；伯氨奎宁、氯化奎宁和羟氨奎宁则是合成的治疟疾特效药。甲基喹啉可用于制造彩色胶片增感剂和染料，还可作为溶剂、浸渍剂、腐蚀抑制剂、奎宁系药物和杀虫剂等。
3.据现有文献报道，目前关于喹啉及喹啉衍生物的合成，广泛运用的途径都是苯胺或苯胺的衍生物为起始原料通过以下4种方法形成吡啶环得到喹啉或喹啉衍生物：(1)周环反应(aza d-a reaction)；(2)aldol reaction关环反应，如camps quinoline synthesis、reaction、pfitinger reaction、niementowski quinoline synthesis；(3)在苯胺n的γ位，构建一个亲电中心，通过sear反应关环，如combes reaction、skraup reaction、gould-jacobs reaction、doebner-miller reaction、doebner reaction、knorr reaction、conrad-limpach reaction；(4)利用n的亲和性，通过snar反应构建喹啉类化合物，如构建沙星类药物母核(喹诺酮)。
4.在这些策略中，合成喹啉及喹啉衍生物使用的方法或要使用昂贵的试剂，或者要使用到较大量的催化剂等。有部分反应需要用到昂贵的配体和金属氧化剂等，不符合绿色化学的发展。过去的喹啉及喹啉衍生物的合成大多都是以苯胺或苯胺的衍生物通过分子间的反应完成喹啉骨架的构筑，很少有分子内的反应，通过分子内的反应构筑喹啉骨架。另外，目前合成的喹啉衍生物都是在喹啉的1、2、3、4位衍生化，仍未有一步反应构筑喹啉的同时在苯环上衍生的喹啉衍生物。由于取代基有吸电子和给电子导致的定位效应，因此，在喹啉的苯环上带有基团很多时候不利于后续反应的进行，所以目前在苯环上衍生化尤其在6位碳上的直接衍生化未查询到有报道过，过去的方法都是在原料上直接带有的；
5.

技术实现要素：

6.本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种能够在分子内一步高效构筑喹啉骨架，同时在喹啉的苯环碳上进行衍生化的喹啉衍生物及其制备方法。
7.为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种喹啉衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：以式ⅰ所示化合物为原料，在惰性气体及有机酸的作用下，于有机溶剂中发生脱氢关环反应，得式ⅱ所示喹啉衍生物，
[0008][0009]
其中，r1选自氢、烷基、酰基、烷氧基、酯基、羰基中的任意一种；
[0010]
r2选自氢、烷基、酰基、烷氧基、酯基、羰基中的任意一种；
[0011]
r3选自烷基、烷氧基、酯基中的任意一种；
[0012]
r’选自-oms、-otf、-ntf2中的任意一种。
[0013]
本发明提供的一种喹啉衍生物的制备方法中通过以式ⅰ所示化合物(苯基叠氮酮类衍生物)为底物，在有机酸作用下进行分子内的脱氢关环反应，形成喹啉环结构化合物；同时本发明提供的分子内脱氢关环反应过程中，无需原料的1,2位的碳碳双键，直接在本发明提供的有机酸作用下即可脱氢进而关环，从而适用的底物范围更广，实际利用价值更高。
[0014]
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，r1选自氢、c1-c6烷基、c1-c6酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6酯基、c1-c6羰基中的任意一种；r2选自氢、c1-c6烷基、c1-c6酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6酯基、c1-c6羰基中的任意一种；r3选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6酯基中的任意一种。
[0015]
优选地，r1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酮基、环戊酮基中的任意一种；r2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酮基、环戊酮基中的任意一种；r3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基中的任意一种。
[0016]
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述有机酸为三氟甲磺酸、甲基磺酸、双三氟甲烷磺酰亚胺中的任意一种。
[0017]
优选地，所述有机酸为三氟甲磺酸、甲基磺酸中的任意一种；进一步优选地，所述有机酸为三氟甲磺酸。
[0018]
发明人研究发现，三氟甲磺酸、甲基磺酸、双三氟甲烷磺酰亚胺为强的质子酸，通过加入强的质子酸能够高效的发生脱氢反应，从而有利于后续关环形成喹啉环；进一步优选为三氟甲磺酸、甲基磺酸，是由于考虑到合成的喹啉类衍生物为中间体，后续需要进一步反应以合成相应的活性物质，而三氟甲磺酸酯和甲基磺酸酯是一类非常活泼的反应基团，容易离去，进而发生取代、水解等化学反应形成喹啉类活性物。
[0019]
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述有机酸和式ⅰ所示化合物的摩尔比为有机酸：式ⅰ所示化合物＝(1-8)：1。
[0020]
优选地，当选择的有机酸为三氟甲磺酸时，所述有机酸和式ⅰ所示化合物的摩尔比为有机酸：式ⅰ所示化合物＝3：1；当选择的有机酸为甲基磺酸时，所述有机酸和式ⅰ所示化合物的摩尔比为有机酸：式ⅰ所示化合物＝(5-8)：1。
[0021]
发明人研究发现，当进一步根据有机酸的选择控制有机酸和式ⅰ所示化合物的摩尔比在上述点值或小范围值时，得到的产品的收率更好，在60％以上，甚至可以达到90％。
[0022]
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述有机溶剂为甲苯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种。
[0023]
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述式ⅰ所示化合物与有机溶剂的质量体积比为(0.01～0.1)g：1ml。
[0024]
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述脱氢关环反应的温度为(-40)～25℃。
[0025]
优选地，所述脱氢关环反应的温度为(-20)～25℃。
[0026]
发明人研究发现，当进一步优选温度为(-20)～25℃时，得到的产品的收率更高且反应条件相对简单，对设备要求低。
[0027]
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述脱氢关环反应的时间为6-18h；在实际的实验中，通过tlc点板来确定反应的终点。
[0028]
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述惰性气体为氮气或稀有气体中的任意一种。
[0029]
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，在反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取、洗涤后收集有机相，接着浓缩有机相后柱层析。
[0030]
优选地，所述洗涤为依次采用水、饱和食盐水洗涤。
[0031]
优选地，所述柱层析使用的硅胶目数为200-300目，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，且每100ml洗脱剂中加入2ml的三乙胺。
[0032]
另外，本发明还提供了一种喹啉衍生物，采用本发明所述的制备方法制备而成。
[0033]
本发明提供的一种喹啉衍生物可用于合成多种喹啉类活性化合物或含本发明喹啉类衍生物的天然产物，比如拓扑替康(topotecan，式c)、rorgt modulator(式b)等；
[0034][0035]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0036]
本发明提供的一种喹啉衍生物的制备方法中通过以式ⅰ所示化合物(苯基叠氮酮类衍生物)为底物，在有机酸作用下进行分子内的脱氢关环反应，形成喹啉环结构化合物；同时本发明提供的分子内脱氢关环反应过程中，无需原料的1,2位的碳碳双键，直接在本发明提供的有机酸作用下即可脱氢进而关环，从而适用的底物范围更广，实际利用价值更高。另外，本发明提供的制备方法操作简单、设备要求低、收率高，利于实际应用，具体的，得到的产品的收率可达90％、纯度也在95％以上。
具体实施方式
[0037]
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0038]
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本领域常规试剂、方法和设备。
[0039]
实施例1
[0040]
本发明实施例提供一种喹啉衍生物t-1，其结构如式t-1所示，
[0041][0042]
所述喹啉衍生物t-1的制备方法包括如下步骤：
[0043]
合成路线如下：
[0044][0045]
具体地，
[0046]
(1)s-2的合成
[0047]
在100ml干燥圆底烧瓶中加入s-1(3.278g，21.98mmol)，在氮气氛围下加入65ml二氯甲烷搅拌溶解，在冰浴下缓慢滴入二氯亚砜(2.4ml，32.97mmol)搅拌反应6h，tlc检测原料反应完全。减压蒸馏除去多余的二氯亚砜和溶剂，得到黄色油状液体。用60ml丙酮溶解后加入碘化钠(6.600g，44.00mmol)，搅拌反应10h。加入60ml水搅拌，有大量固体析出，过滤出固体即可得到产物s-2(3.80g，14.67mmol)，两步反应的总产率为67％；
[0048]
s-2的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.55(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.46(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),7.28(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.14(td,j＝7.7,1.7hz,1h),4.57(s,2h)；
[0049]
13c nmr(126mhz,chloroform-d)δ138.2,130.7,130.3,129.5,125.1,118.7,0.3。
[0050]
(2)s-6的合成
[0051]
在100ml干燥圆底烧瓶中依次加入s-5(1.261g，10.00mmol)，s-2(2.590g，10.00mmol)，碳酸钾(2.764g，20.00mmol)和50ml四氢呋喃搅拌反应8小时。tlc检测反应完全，50ml水淬灭反应。乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤有机相1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到化合物s-6，黄色油状液体，2.187g，产率为85％。
[0052]
s-5的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.33-7.25(m,1h),7.14(ddd,j＝8.0,2.5,1.2hz,1h),7.10-7.00(m,2h),3.26(dd,j＝14.1,2.1hz,1h),3.12(dd,j＝14.1,2.5hz,1h),2.53(ddt,j＝11.7,5.7,1.8hz,1h),2.37-2.26(m,4h),2.15-2.04(m,1h),1.83-1.64(m,3h)；
[0053]
13c nmr(126mhz,chloroform-d)δ216.11,204.12,138.90,131.37,128.47,128.23,124.88,118.15,77.05,69.47,38.57,33.91,30.12,26.39,19.42。
[0054]
(3)t-1的合成
[0055]
在15ml干燥的反应管中加入化合物s-6(0.257g，1.00mmol)，在n2氛围下加入5ml dcm(二氯甲烷)，将反应体系降温至0℃，缓慢滴入甲基磺酸(0.577g，6.00mmol)，在0℃下继续搅拌30分钟。反应6h后，tlc监测原料反应完全，0℃加入5ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤1次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，经过减压蒸馏、柱层析(固定相为三乙胺预处理过的200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。且每100ml洗脱剂中加入2ml的三乙胺)纯化得到化合物t-1，收率为68％，化合物在空气中的颜色为紫黑色。
[0056]
t-1的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.35(d,j＝8.4hz,1h),7.16(ddd,j＝8.5,2.7,1.0hz,1h),7.09(dd,j＝2.9,1.2hz,1h),3.16(s,3h),2.98(dd,j＝16.1,1.2hz,1h),2.59(d,j＝16.1hz,1h),2.53-2.41(m,2h),2.12(s,3h),2.08-2.05(m,1h),2.01-1.89(m,2h),1.90-1.77(m,1h)；
[0057]
13c nmr(126mhz,chloroform-d)δ171.20,170.20,147.23,141.96,127.43,126.75,121.71,121.07,53.22,39.19,37.45,32.51,30.99,23.65,19.18,19.31。
[0058]
实施例2
[0059]
本发明实施例提供一种喹啉衍生物t-2，
[0060][0061]
其与实施例1的唯一差别在于步骤(3)的合成中，本实施例t-2的合成步骤(3)为：在15ml干燥的反应管中加入化合物s-6(0.257g，1.00mmol)，在n2氛围下加入5ml dcm(二氯甲烷)，将反应体系降温至0℃，缓慢滴入三氟甲磺酸(0.300g，2.00mmol)，在0℃下继续搅拌30分钟。反应8h后，tlc监测原料反应完全，0℃加入5ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤1次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，经过减压蒸馏、柱层析(固定相为三乙胺预处理过的200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。且每100ml洗脱剂中加入2ml的三乙胺)纯化得到化合物t-1，收率为70％。
[0062]
实施例3
[0063]
本发明实施例在实施例1-2的基础上探究反应过程中的原料的摩尔比、反应温度、有机溶剂的选择对以s-6为原料合成喹啉类衍生物的影响；
[0064]
1、在实施例1的基础上进行探究，除表1中的给出的条件的差异外，其余与实施例1中步骤(3)完全一致；
[0065]
表1
[0066][0067][0068]
2、在实施例2的基础上进行探究，除表2中的给出的条件的差异外，其余与实施例2中步骤(3)完全一致；
[0069]
表2
[0070][0071]
从表1-2中序号5和序号18、序号8与序号21、序号9与序号22中可以看出，即使是反应过程中的反应温度、有机溶剂和反应物摩尔比都一样时，有机酸的差异也会对产品的收
率带来明显影响；另外，分别从表1和表2中可以看出，当有机酸固定时，反应过程中的反应温度、有机溶剂和反应物摩尔比也会对收率带来明显影响；当以甲基磺酸为有机酸时，随着甲基磺酸与s-6的摩尔比逐渐增加，收率先增加后几乎维持不变，当两者的摩尔比为(2-8)：1时，得到的收率在44-69％之间；当以三氟甲磺酸为有机酸时，随着三氟甲磺酸与s-6的摩尔比逐渐增加，收率先增加后显著降低，当优选两者的摩尔比为(2-3)：1时，得到的收率在70-86％之间，另外，随着反应温度的逐渐增加，收率也呈现出现增加后降低的趋势，进一步优选为反应温度为(-20)～25℃时，得到的收率在75-90％之间。
[0072]
实施例4
[0073]
本发明实施例提供一种喹啉衍生物t-3，其结构如式t-3所示，
[0074][0075]
所述喹啉衍生物t-3的制备方法包括如下步骤：
[0076]
合成路线如下：
[0077][0078]
具体地，
[0079]
(1)s-2的合成同实施例1中一致
[0080]
(2)s-4的合成
[0081]
在100ml干燥圆底烧瓶中依次加入s-2(3.80g，14.67mmol)，s3(2.06g，14.67mmol)，碳酸钾(4.055g，29.34mmol)和50ml四氢呋喃搅拌反应8小时。tlc检测反应完全，50ml水淬灭反应。乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤有机相1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏浓缩，经过柱层析(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到化合物s-4 2.963g。
[0082]
s-4的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.40
–
7.25(m,1h),7.16(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.13(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.04(td,j＝7.5,1.2hz,1h),3.08(s,2h),2.88(p,j＝6.5hz,1h),2.37(ddd,j＝18.8,8.7,6.3hz,2h),2.16(ddd,j＝18.8,9.3,7.0hz,2h),2.05(ddt,j＝13.5,9.3,6.7hz,2h),1.85
–
1.57(m,2h)；
[0083]
13c nmr(126mhz,chloroform-d)δ211.9,138.7,131.9,128.6,128.2,125.1,118.0,70.8,42.6,37.3,33.2,24.6。
[0084]
(3)t-3的合成
[0085]
在15ml干燥的反应管中加入化合物s-4(0.085g，1.00mmol)，在n2氛围下加入2ml dcm(二氯甲烷)，将反应体系降温至0℃，缓慢滴入甲基磺酸(0.577g，6.00mmol)，在0℃下继续搅拌15分钟。反应6h后，tlc监测原料反应完全，0℃加入5ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10
分钟淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤1次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，经过减压蒸馏、柱层析(固定相为三乙胺预处理过的200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。且每100ml洗脱剂中加入2ml的三乙胺)纯化得到化合物t-3，收率为55％，化合物在空气中的颜色为紫黑色。
[0086]
t-3的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.15(dd,j＝2.7,0.9hz,0h),7.04(d,1h),3.14(s,3h),2.94(t,2h),2.78-2.60(m,3h),2.60-2.51(m,1h),2.49-2.37(m,1h),2.04-1.95(m,1h),1.71-1.53(m,1h)。
[0087]
实施例5
[0088]
本发明实施例提供一种喹啉衍生物t-4，其结构如式t-4所示，
[0089][0090]
所述喹啉衍生物t-4的制备方法包括如下步骤：
[0091]
合成路线如下：
[0092][0093]
具体地，
[0094]
(1)s-2的合成同实施例1中一致
[0095]
(2)s-8的合成
[0096]
在100ml干燥圆底烧瓶中依次加入s-7(1.141g，10mmol)，s-2(2.590g，10mmol)，碳酸钾(2.764g，15mmol)和50ml四氢呋喃搅拌反应8小时。tlc检测反应完全，50ml水淬灭反应。乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤有机相1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏浓缩，经过柱层析纯化得到化合物s-8 1.594g，产率为65％。
[0097]
s-8的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.28(ddd,j＝9.4,4.9,2.1hz,1h),7.13(dt,j＝8.0,1.7hz,1h),7.06(dtt,j＝16.6,7.4,1.9hz,2h),3.34-3.12(m,2h),2.18(p,j＝3.9,3.0hz,6h),1.34-1.18(m,3h)；
[0098]
13c nmr(126mhz,chloroform-d)δ207.02,207.00,138.91,132.12,128.37,128.27,124.68,118.17,67.19,67.17,33.70,27.11,17.70。
[0099]
(3)t-4的合成
[0100]
在15ml干燥的反应管中加入化合物s-8(0.245g，1.00mmol)，在n2氛围下加入5ml dcm(二氯甲烷)，将反应体系降温至0℃，缓慢滴入甲基磺酸(0.577g，6.00mmol)，在0℃下继续搅拌15分钟。反应8h后，tlc监测原料反应完全，0℃加入5ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤1次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，经过减压蒸馏、柱层析(固定相为三乙胺预处理过的200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。且每100ml洗脱剂中加入2ml的三乙胺)纯化
得到化合物t-4，收率为23％，化合物在空气中的颜色为紫黑色。
[0101]
t-4的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ6.83(d,j＝8.0hz,1h),6.15(dd,j＝8.1,2.4hz,1h),6.01(d,j＝2.5hz,1h),3.11(d,j＝7.5hz,2h),2.19(s,2h),1.17(s,3h),1.09(s,3h),1.05(s,3h)。
[0102]
实施例6
[0103]
本发明实施例提供一种喹啉衍生物t-5，其结构如式t-5所示，
[0104][0105]
所述喹啉衍生物t-5的制备方法包括如下步骤：
[0106]
合成路线如下：
[0107][0108]
具体地，
[0109]
(1)s-2的合成同实施例1中一致
[0110]
(2)s-10的合成
[0111]
在100ml干燥圆底烧瓶中依次加入s-2(3.80g，14.67mmol)，s9(2.06g，14.67mmol)，碳酸钾(4.055g，29.34mmol)和50ml四氢呋喃搅拌反应8小时。tlc检测反应完全，50ml水淬灭反应。乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤有机相1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏浓缩，经过柱层析纯化得到化合物s-10 12.625g，产率为69％。
[0112]
s-10的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.32-7.23(m,1h),7.12(ddd,j＝8.3,7.3,1.5hz,2h),7.03(tt,j＝7.5,1.2hz,1h),4.09(t,j＝7.3hz,1h),3.08(dd,j＝7.4,1.3hz,2h),2.64-2.42(m,2h),2.43-2.27(m,2h),0.98(td,j＝7.2,1.2hz,5h)；
[0113]
13c nmr(126mhz,chloroform-d)δ206.2,138.0,131.5,129.5,128.3,118.1,65.9,36.2,30.2,7.5。
[0114]
(3)t-5的合成
[0115]
在15ml干燥的反应管中加入s-10(0.259g，1.00mmol)，在n2氛围下加入5ml dcm，降温至0℃，缓慢滴入tfoh(0.450g，3.00mmol)，在0℃继续搅拌15min。反应10h后，tlc监测反应完全，加入5ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤1次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，经过减压蒸馏、柱层析(固定相为三乙胺预处理过的200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。且每100ml洗脱剂中加入2ml的三乙胺)纯化得到化合物t-5 0.184g，产率为51％。
[0116]
t-5的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.36(s,1h),8.18(d,j＝9.2hz,1h),
7.80(d,j＝2.7hz,1h),7.67(dd,j＝9.2,2.8hz,1h),3.19(q,j＝7.5hz,2h),3.06(q,j＝7.2hz,2h),1.37(t,j＝7.5hz,3h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)；
[0117]
13c nmr(126mhz,chloroform-d)δ203.7,163.3,147.0,146.8,135.9,133.5,131.7,125.6,124.6,120.0,119.5,117.5,35.5,30.5,21.6,13.7,8.3；
[0118]
19f nmr(471mhz,chloroform-d)δ-72.61。
[0119]
实施例7
[0120]
本发明实施例提供一种喹啉衍生物t-6，其结构如式t-6所示，
[0121][0122]
所述喹啉衍生物t-6的制备方法和实施例6的唯一差别在于步骤(3)的不同，本发明实施例步骤(3)为t-6的合成：
[0123]
在15ml干燥的反应管中加入化合物s-10(0.259g，1.00mmol)，在n2氛围下加入5ml dcm，降温至0℃，缓慢滴入msoh(0.577g，6.00mmol)，在0℃继续搅拌15min。反应10h后，tlc监测反应完全，加入5ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤1次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，经过减压蒸馏、柱层析(固定相为三乙胺预处理过的200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。且每100ml洗脱剂中加入2ml的三乙胺)纯化得到化合物t-6 0.080g，产率为26％。
[0124]
t-6的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.35(s,1h),8.15(d,j＝9.1hz,1h),7.82(d,j＝2.7hz,1h),7.68(dd,j＝9.1,2.6hz,1h),3.25(s,3h),3.19(q,j＝7.5hz,3h),3.06(q,j＝7.2hz,3h),1.37(t,j＝7.5hz,3h),1.29(t,j＝7.3hz,3h)。
[0125]
实施例8
[0126]
本发明实施例提供一种喹啉衍生物t-7，其结构如式t-7所示，
[0127][0128]
所述喹啉衍生物t-7的制备方法包括如下步骤：
[0129]
合成路线如下：
[0130][0131]
具体地，
[0132]
(1)s-2的合成同实施例1中一致
[0133]
(2)s-12的合成
[0134]
在100ml干燥圆底烧瓶中依次加入s-2(3.80g，14.67mmol)，s-11(2.06g，14.67mmol)，碳酸钾(4.055g，29.34mmol)和50ml四氢呋喃搅拌反应8小时。tlc检测反应完全，50ml水淬灭反应。乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤有机相1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏浓缩，经过柱层析纯化得到化合物s-12 2.951g，产率为77％。
[0135]
(3)t-7的合成
[0136]
在15ml干燥的反应管中加入化合物s-12(0.261g，1.00mmol)，在n2氛围下加入5.0ml dcm，降温至0℃，缓慢滴入tfoh(0.450g，3.00mmol)，在0℃继续搅拌15min。反应12h后，tlc监测反应完全，加入5ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤1次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，经过减压蒸馏、柱层析(固定相为三乙胺预处理过的200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。且每100ml洗脱剂中加入2ml的三乙胺)纯化得到化合物t-7 0.185g，产率为51％。
[0137]
t-7的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.80(s,1h),8.29-8.11(m,1h),7.84(d,j＝2.7hz,1h),7.69(dd,j＝9.3,2.7hz,1h),4.49(d,j＝7.1hz,2h),3.05(s,3h),1.49(s,1h)；
[0138]
19f nmr(471mhz,chloroform-d)δ-72.80。
[0139]
实施例9
[0140]
本发明实施例提供一种喹啉衍生物t-8，其结构如式t-8所示，
[0141][0142]
所述喹啉衍生物t-8的制备方法和实施例8的唯一差别在于步骤(3)的不同，本发明实施例步骤(3)为t-8的合成：
[0143]
在15ml干燥的反应管中加入化合物s-12(0.261g，1.00mmol)，在n2氛围下加入5ml dcm，降温至0℃，缓慢滴入msoh(0.577g，6.00mmol)，在0℃继续搅拌15min。反应14h后，tlc监测反应完全，加入1ml饱和碳酸氢钠淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合体系，用水洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤1次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，经过减压蒸馏、柱层析(固定相为三乙胺预处理过的200-300目硅胶，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。且每100ml洗脱剂中加入2ml的三乙胺)纯化得到化合物t-8 0.109g，产率为35％。
[0144]
t-8的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.78(s,1h),8.16(d,j＝9.2hz,1h),7.85(d,j＝2.7hz,1h),7.70(dd,j＝9.1,2.7hz,1h),4.47(q,j＝7.1hz,2h),3.26(s,3h),3.03(s,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h)。
[0145]
实施例10
[0146]
本发明实施例提供一种喹啉衍生物t-2的应用转化，由t-2转化为化合物2的转化
路线为：
[0147][0148]
具体地，
[0149]
称取喹啉衍生物t-2(0.181g，0.5mmol，1.0eq.)加入到干燥的圆底25ml烧瓶中，加入3ml的超干四氢呋喃溶解体系。冰浴下缓慢滴加四丁基氟化铵溶液(1.5ml，1.5mmol，3.0eq.，1m in thf),升温至40℃，在40℃下搅拌反应3小时。tlc监测原料反应完全，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，rf＝0.35)，加入5ml饱和氯化铵溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取反应体系，用水和饱和食盐水洗涤有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析纯化得到黄色油状液体0.084g，产率为73％。
[0150]
化合物2的表征：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.15(d,j＝9.1hz,1h),6.71-6.59(m,2h),2.95(d,j＝15.8hz,1h),2.53(d,j＝15.9hz,1h),2.49-2.36(m,2h),2.12(s,3h),2.09-2.01(m,3h),2.00-1.89(m,1h),1.90-1.77(m,1h)；
[0151]
13c nmr(126mhz,chloroform-d)δ167.0,156.5,134.7,126.6,126.3,115.7,114.4,54.0,39.2,32.6,30.8,22.5,19.1。
[0152]
从实施例10中可看出，采用本发明的制备方法不仅能高效的在分子内一步构造喹啉骨架，同时得到的产物能够简便的转化为其他可反应的底物，进而形成喹啉类活性物。
[0153]
最后应当说明的是，以上实施例以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

技术特征：
1.一种喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：以式ⅰ所示化合物为原料，在惰性气体及有机酸的作用下，于有机溶剂中发生脱氢关环反应，得式ⅱ所示喹啉衍生物，其中，r1选自氢、烷基、酰基、烷氧基、酯基、羰基中的任意一种；r2选自氢、烷基、酰基、烷氧基、酯基、羰基中的任意一种；r3选自烷基、烷氧基、酯基中的任意一种；r’选自-oms、-otf、-ntf2中的任意一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r1选自氢、c1-c6烷基、c1-c6酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6酯基、c1-c6羰基中的任意一种；r2选自氢、c1-c6烷基、c1-c6酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6酯基、c1-c6羰基中的任意一种；r3选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6酯基中的任意一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为三氟甲磺酸、甲基磺酸、双三氟甲烷磺酰亚胺中的任意一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸和式ⅰ所示化合物的摩尔比为有机酸：式ⅰ所示化合物＝(1-8)：1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式ⅰ所示化合物与有机溶剂的质量体积比为(0.01～0.1)g：1ml。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱氢关环反应的温度为(-40)～25℃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱氢关环反应的时间为6-18h。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或稀有气体中的任意一种。10.一种喹啉衍生物，其特征在于，采用如权利要求1-9任一项所述的制备方法制备而成。

技术总结
本发明公开了一种喹啉衍生物及其制备方法，属于有机合成技术领域；本发明提供的一种喹啉衍生物的制备方法为以式Ⅰ所示化合物为原料，在惰性气体及有机酸的作用下，于有机溶剂中发生脱氢关环反应，得式Ⅱ所示喹啉衍生物；本发明提供的制备方法中，无需原料的1,2位的碳碳双键，直接在本发明提供的有机酸作用下即可脱氢进而关环，从而适用的底物范围更广，实际利用价值更高。另外，本发明提供的制备方法操作简单、设备要求低、收率高，利于实际应用，具体的，得到的产品的收率可达90％；得到的产品的收率可达90％；得到的产品的收率可达90％；


技术研发人员：马爱军 郑景云 罗颖 冯娜
受保护的技术使用者：五邑大学
技术研发日：2023.03.03
技术公布日：2023/7/12