一种多酚类金属配位化合物制备方法与应用

1.本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及多酚类金属配位化合物的制备方法与应用。


背景技术：

2.2020年，乳腺癌以226万新发病例超越肺癌，成为发病率最高的恶性肿瘤，占所有新增癌症患者的11.7％。手术切除和放化疗是目前乳腺癌治疗的主要手段，但由于乳腺癌患者在长时间用药后，往往出现耐药的现象，限制了目前乳腺癌治疗的效果。肿瘤细胞的异质性是产生耐药的重要原因之一，因此基于单一机制的治疗策略往往会诱导耐药现象的产生。阿霉素(doxorubicin，dox)作为蒽环类的代表性药物之一，因其强效的抗癌作用而成为乳腺癌治疗中最常用的化疗药物之一。针对阿霉素递送的被动靶向递药系统doxil(盐酸阿霉素脂质体注射液)在1995年被fda批准用于治疗恶性肿瘤。然而有文献报道，经dox治疗的乳腺癌细胞可以通过激活包括notch、hedgehog在内的细胞干性相关通路以及包括akt、mapk等在内的细胞生存通路而产生耐药。因此，针对肿瘤细胞的耐药机制开发新的药物联用策略和新的药物剂型对于克服化疗耐药具有重要的潜在临床应用价值。
3.金属有机框架材料(mofs)是一类由金属簇或金属离子和有机配体通过配位作用生成的有机、无机杂化材料，具有较大的孔径体积、高比表面积和易于调节的骨架结构，可以实现高载药量。但目前，未见金属有机框架材料和鞣花酸之间形成配合物诱导肿瘤细胞死亡的相关报道。


技术实现要素：

4.本发明第一方面针对阿霉素会导致肿瘤细胞产生耐药性的问题，提供一种多酚类金属配位化合物的制备方法，其制备步骤包括：
5.s1：将鞣花酸加入至氢氧化钠溶液中，搅拌后加入铜离子溶液，搅拌后离心、取上清液冻干，得鞣花酸-铜有机框架材料；
6.s2：将鞣花酸-铜有机框架材料与阿霉素进行混合，加水溶解，搅拌后离心，收集沉淀，水洗后冻干即得鞣花酸-铜-阿霉素配合物；
7.s3：将鞣花酸-铜-阿霉素配合物分散于硫酸软骨素水溶液中，搅拌后离心，收集沉淀，水洗后冻干即得鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物。
8.本发明将鞣花酸与铜离子进行配位结合，创新性合成鞣花酸-铜有机框架材料，该物质在中性的生理条件下结构稳定，但是可以在肿瘤细胞内ph值较低的环境下降解。因此，鞣花酸-铜有机框架材料可以被用作有潜力的抗肿瘤药物载体实现高载药量和肿瘤部位ph响应性药物释放。并通过一锅法，将鞣花酸-铜有机框架材料与阿霉素合成鞣花酸-铜-阿霉素配合物纳米粒。本发明将鞣花酸-铜-阿霉素配合物纳米粒进行配合分散，得到鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物。
9.优选地，所述步骤s1中氢氧化钠溶液的浓度为0.1～0.5m。
10.优选地，所述步骤s1中铜离子溶液为硫酸铜溶液、氯化铜溶液中的一种或多种。
11.优选地，所述步骤s1中铜离子溶液中的铜离子浓度为10～50mm。
12.优选地，所述步骤s1中鞣花酸与铜离子的摩尔比为1:(0.5～2)。
13.铜作为常见的mofs的组装材料，在肿瘤细胞中能够通过干扰线粒体呼吸中三羧酸循环过程，促进肿瘤细胞发生铜死亡，为肿瘤治疗提供了新的潜在治疗策略。此外，铜离子还可以通过破坏线粒体能量代谢，减少atp依赖的p-gp药物外排，逆转肿瘤耐药。
14.优选地，所述步骤s2中鞣花酸-铜有机框架材料与阿霉素的质量比为1:(0.5～2)。
15.包含铜离子的mof材料在肿瘤治疗过程中与包括阿霉素在内的化疗药物联用，可能改善单一化疗药物所导致的肿瘤耐药问题，其治疗过程中产生的铜死亡杀伤机制与激活免疫治疗的特点将有助于改善肿瘤化疗耐药问题。
16.优选地，所述步骤s3中硫酸软骨素水溶液浓度为1～5mg/ml。
17.优选地，所述步骤s3中硫酸软骨素与鞣花酸-铜-阿霉素配合物的质量比为1:(5～10)。硫酸软骨素(cs)是一种广泛分布于细胞表面，可以与蛋白质共价连接的蛋白聚糖。由于其在肿瘤表面特异性高表达，可作为肿瘤主动靶向递送的包装材料。
18.本发明第二方面提供一种多酚类金属配位化合物的应用，进一步地，所述应用为将前述多酚类金属配位化合物应用于制备治疗癌症药物，具体地，所述应用为将所述多酚类金属配位化合物应用于杀伤肿瘤细胞和逆转肿瘤细胞的阿霉素耐药性。
19.优选地，所述癌症为乳腺癌。
20.本发明具备的有益效果：本发明提供了一种的多酚类金属配位化合物的制备方法与应用，包括以下步骤：鞣花酸-铜有机框架材料制备、鞣花酸-铜-阿霉素配合物制备、鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物制备。本发明通过鞣花酸与铜离子、阿霉素、硫酸软骨素配合最终制得鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物，其中鞣花酸-铜-阿霉素配合物制备和鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物对肿瘤细胞具有良好的杀伤效果，同时逆转肿瘤细胞的耐药机制，解决了阿霉素导致部分肿瘤产生耐药性的问题。
附图说明
21.图1为本发明实施例1中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物的制备流程图；
22.图2为本发明实施例2中鞣花酸-铜有机框架材料配合物的粒径测定结果及照片；
23.图3为本发明实施例2中鞣花酸-铜-阿霉素配合物的粒径测定结果及照片；
24.图4为本发明实施例2中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物的粒径测定结果及照片；
25.图5为本发明实施例2中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物的zeta电位测定结果；
26.图6为本发明实施例2中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物的傅立叶变换红外光谱；
27.图7为本发明实施例2中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物的x射线衍射光谱图；
28.图8为本发明实施例2中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物的体外稳定性实验结果图；
29.图9为本发明实施例3中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物、阿霉素以不同浓度加入到mcf-7/adr细胞后进行cck-8实验计算mcf-7/adr细胞的成活率统计图；
30.图10为本发明实施例3中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物、阿霉素以不同浓度加入到mcf-7细胞后进行cck-8实验计算mcf-7细胞的成活率统计图；
31.图11为本发明实施例3中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物、阿霉素以不同浓度加入到4t1细胞后进行cck-8实验计算4t1细胞的成活率统计图；
32.图12为本发明实施例3中对mcf-7/adr耐药细胞、mcf-7细胞、4t1细胞分别施加5mm生理盐水、鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物、阿霉素后进行克隆实验后细胞克隆形成的照片；
33.图13为本发明实施例3中对mcf-7/adr耐药细胞施加5mm生理盐水、鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物、阿霉素后进行克隆实验后克隆形成实验统计图；
34.图14为本发明实施例3中对mcf-7细胞施加5mm生理盐水、鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物、阿霉素后进行克隆实验后克隆形成实验统计图；
35.图15为本发明实施例3中对4t1细胞施加5mm生理盐水、鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物、阿霉素后进行克隆实验后克隆形成实验统计图；
36.图16为本发明实施例4中向小鼠乳腺癌原位模型尾静脉注射生理盐水、鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物、阿霉素后小鼠体内相关制剂分布图及在主要脏器富集图；
37.图17为本发明实施例4中向小鼠乳腺癌原位模型尾静脉注射生理盐水、鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物、鞣花酸-铜有机框架材料、鞣花酸-铜-阿霉素配合物、阿霉素后进行抑瘤实验的实验结果图；
具体实施方式
38.为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面对本发明的具体实施例做详细的说明。需要说明的是，以下各实施例仅用于说明本发明的实施方法和典型参数，而不用于限定本发明所述的参数范围，由此引申出的合理变化，仍处于本发明权利要求的保护范围内。
39.需要说明的是，在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
40.肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段、多步骤的复杂过程，其与肿瘤微环境(tme)是一个不可分割的整体，已有大量研究表明有助于促进肿瘤的增殖、侵袭、粘附、血管
生成，进而促使恶性肿瘤产生，同时表明低ph应是肿瘤转移的重要影响因素之一，与正常细胞组织相比，肿瘤细胞具有较低的ph，本发明具体实施例提供一种多酚类金属配位化合物的制备方法与应用，此化合物以鞣花酸-铜有机框架材料为核心，在配合阿霉素、硫酸软骨素的情况下，可较好地完成对肿瘤细胞的杀伤和增强阿霉素耐药细胞的敏感性。其原理在于：鞣花酸是一种多酚二内酯结构的天然化合物，近年来的研究报道鞣花酸对于多种肿瘤，尤其是多种耐药肿瘤细胞具有显著的抑制作用。鞣花酸在多种肿瘤中均表现出对akt通路、mapk通路等细胞生存相关通路的显著抑制，并且对于包括notch、hedgehog在内的细胞干性相关通路也有明显的下调作用。此外，鞣花酸还可以通过破坏线粒体干扰细胞内的能量供给，从而影响atp依赖的多药耐药受体p-gp介导的药物外排，逆转肿瘤耐药。鞣花酸介导的线粒体损伤还可以促进肿瘤细胞发生凋亡，与化疗药物联用可以显著增强肿瘤杀伤。本发明专利具体实施方式提供的鞣花酸-铜有机框架材料在中性环境下结构稳定，而在肿瘤细胞的低ph环境下则会发生分解，因此，鞣花酸-铜有机框架材料作为药物载体在肿瘤细胞释放，阿霉素可嵌入到dna的双链中，形成稳定复合物，影响dna的功能，阻止肿瘤dna复制和rna的转录；鞣花酸可介导肿瘤细胞线粒体发生损伤促进细胞凋亡；铜离子可介导细胞铜死亡，阿霉素具有强效抗癌作用，硫酸软骨素由于在肿瘤表面高度表达，因此可作为肿瘤主动靶向递送的包装材料。
41.本发明具体实施方式中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物的制备步骤包括：
42.s1、鞣花酸-铜有机框架材料的制备：将鞣花酸加入至浓度为0.1～0.5m的氢氧化钠溶液中，搅拌后加入铜离子浓度为10～50mm的硫酸铜溶液，鞣花酸与铜离子的摩尔比为1:(0.5～2)，搅拌后离心、取上清液冻干，得鞣花酸-铜有机框架材料；
43.s2、鞣花酸-铜-阿霉素配合物的制备：取步骤s1制得的鞣花酸-铜有机框架材料与阿霉素进行混合，鞣花酸-铜有机框架材料与阿霉素的质量比为1:(0.5～2)，加水溶解，搅拌后离心，收集沉淀，水洗后冻干即得鞣花酸-铜-阿霉素配合物；
44.s3、鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物的制备：取步骤s2鞣花酸-铜-阿霉素配合物分散于浓度为1～5mg/ml的硫酸软骨素水溶液中，硫酸软骨素与鞣花酸-铜-阿霉素配合物的质量比为1:(5～10)，搅拌后离心，收集沉淀，水洗后冻干即得鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物。
45.为使本发明实施例浅显易懂，在以下实施例中，鞣花酸简写为ea，鞣花酸-铜有机框架材料将被简写为ea-cu，阿霉素简写为dox，鞣花酸-铜-阿霉素配合物简写为e-c@dox或nps，硫酸软骨素简写为cs，鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物简写为cs/e-c@dox或cs/nps。
46.实施例1
47.cs/e-c@dox的制备，具体制备过程如图1所示
48.s1：ea-cu的制备：称取0.2g naoh加入20ml去离子水制得0.25mnaoh溶液，称取168mg cuso4·
5h2o固体加入20ml去离子水制得33.6mm cu
2+
溶液。称取100mg鞣花酸(ea)加入20ml 0.25m naoh溶液，1000rpm室温搅拌24小时后，加入33.6mm cu
2+
(摩尔比：ea:cu
2+
＝1:1)，1000rpm室温搅拌24小时后离心(10000rpm，15min)，用玻璃皿盛装上清液放入-80
°
冰箱冻存过夜后，上冷冻干燥机48小时，冻干粉末留存，得到ea-cu。
49.s2、e-c@dox的制备：将步骤s1合成的ea-cu与dox质量比1:1混合，溶于去离子水，
1000rpm室温搅拌24小时后离心(10000rpm，15min)，收集沉淀，水洗三次，留存沉淀物冻干，得到e-c@dox。
50.s3、cs/e-c@dox的制备：将步骤s2合成的e-c@dox粉末分散于硫酸软骨素(cs)水溶液中，1000rpm室温搅拌24小时后，10000rpm离心15分钟，收集沉淀，水洗3次，留存沉淀物冻干，得到cs/e-c@dox。硫酸软骨素(cs)按3mg/ml去离子水溶液配制而成。
51.实施例2
52.取实施例1制得的ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox，通过动态光散射法测定其粒径，利用tem拍摄制剂形态照片，测定几种制剂的zeta电位、体外稳定性、傅立叶变换红外光谱，最终结果如图2～图8所示。
53.其中图2为ea-cu的粒径及其在电镜下的照片；图3为e-c@dox的粒径及其在电镜下的照片；图4为cs/e-c@dox的粒径及其在电镜下的照片；图5为ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox的zeta电位测定结果；图6为ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox的傅立叶变换红外光谱；图7为ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox的x射线衍射结果；图8为cs/e-c@dox在室温下放置7天后的颜色变化图
54.由图2～图8可知，ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox均为直径在80～200nm的纳米颗粒，且cs/e-c@dox的zeta电势的绝对值远高于ea-cu和e-c@dox，这代表cs/e-c@dox具有较好的稳定性，图8证明了这一点。
55.实施例3
56.使用不同浓度dox、ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox处理不同时间点的不同细胞，验证ea-cu及cs对于药物摄取的辅助作用；通过cck8细胞毒性检测实验、克隆形成实验验证dox，ea-cu，e-c@dox，cs/e-c@dox在体外对肿瘤mcf-7以及mcf-7/adr耐药细胞的增殖抑制和杀伤作用，以及ea-cu与dox在纳米制剂包装后的协同杀伤作用，实验结果如图9～15所示。
57.图9为不同浓度的dox、ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox处理mcf-7/adr耐药细胞后进行cck-8实验计算mcf-7/adr耐药细胞的成活率统计图，由图9可知，ea-cu对于耐药细胞拥有与dox相近的抑癌性能，同时在高浓度(摩尔浓度大于等于5μm)下，e-c@dox和cs/e-c@dox对于耐药细胞的抑癌性能明显优于dox和ea-cu，cs/e-c@dox可显著提升dox的肿瘤杀伤能力，该实验从侧面证明了cs/e-c@dox具有逆转乳腺癌阿霉素耐药的效果。
58.图10为不同浓度的dox、ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox处理mcf-7细胞后进行cck-8实验计算mcf-7细胞的成活率统计图，由图10可知，对于普通癌细胞，dox的抑癌性能略优于ea-cu，但e-c@dox和cs/e-c@dox的抑癌性能显著优于dox和ea-cu，cs/e-c@dox的抑癌性能最好，cs/e-c@dox可显著提升dox的肿瘤杀伤能力。
59.图11为不同浓度的dox、ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox处理4t1细胞后进行cck-8实验计算4t1细胞的成活率统计图，这一实验证明了图11所示实验的结论，同时表明ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox对于不同来源的不同乳腺癌细胞均具有显著的抑癌性能，cs/e-c@dox可显著提升dox的肿瘤杀伤能力。
60.图12为对mcf-7/adr耐药细胞、mcf-7细胞、4t1细胞分别施加5mm生理盐水、dox、ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox后进行克隆实验后细胞克隆形成的照片，图13～图15为克隆形成统计图，可得出结论：e-c@dox、cs/e-c@dox均对肿瘤细胞具有较好的抗增长能力，其中cs/e-c@dox对肿瘤细胞的抗增长能力最好。
61.实施例4
62.利用体内分布试验评估dox、ea-cu、e-c@dox、cs/e-c@dox在体内的分布能力和肿瘤靶向能力：
63.利用mcf-7野生型和mcf-7耐药细胞构建荧光素酶报告基因系统，构建小鼠乳腺癌原位模型，通过尾静脉注射dox、e-c@dox、cs/e-c@dox和生理盐水(对照组)后荧光监测小鼠原位肿瘤的生长情况，在体内水平验证dox、e-c@dox、cs/e-c@dox的抗肿瘤作用以及逆转阿霉素耐药的效果。实验结果如图16、图17所示。
64.图16-a为向小鼠乳腺癌原位模型尾静脉注射dox、e-c@dox、cs/e-c@dox后1h、2h、4h、6h、8h、24h小鼠体内相关制剂的分布情况，图16-b为向小鼠向小鼠乳腺癌原位模型尾静脉注射dox、e-c@dox、cs/e-c@dox后24h小鼠体内主要脏器中相关制剂的富集情况。由图16可知，相比于dox，e-c@dox、cs/e-c@dox对于体内肿瘤具有较好的抑制效果，三种制剂在注射入生物体内后，主要代谢部位位于肝脏、肾脏，其中，cs/e-c@dox可以作为靶向药精准作用于肿瘤组织发挥抗肿瘤作用，同时，由于本实施例采用的是小鼠耐阿霉素模型，因此，本实施例可证明cs/e-c@dox具有逆转乳腺癌细胞阿霉素耐药的效果。
65.图17为向小鼠乳腺癌原位模型尾静脉注射生理盐水、dox、e-c@dox、cs/e-c@dox后，进行抑瘤实验的实验结果。图17-a为各组小鼠在进行抑瘤实验后肿瘤的大小测量图，图17-b为为各组瘤体质量及抑制率变化曲线图。由图17可知，cs/e-c@dox对该小鼠乳腺癌原位模型的肿瘤具有显著的抑制效果，同时，由于本实施例采用的是小鼠耐阿霉素模型，因此，本实施例可证明cs/e-c@dox具有逆转乳腺癌细胞阿霉素耐药的效果。
66.本发明具体实施方式中鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物的作用机制为：鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物在硫酸软骨素的作用下精准到达肿瘤细胞并通过胞吞的方式进入肿瘤细胞，在肿瘤细胞的低ph胞内环境下，鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物分解产生阿霉素，在肿瘤细胞内，阿霉素累积达到杀伤肿瘤的目的，同时，鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物分解产生的鞣花酸可以介导肿瘤细胞线粒体的功能性障碍，诱导线粒体凋亡达到杀伤肿瘤细胞的目的，此外，鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素分解产生的铜离子可介导肿瘤细胞的铜死亡途径，针对有阿霉素耐药性的肿瘤细胞，阿霉素会通过p-gp糖蛋白泵出肿瘤细胞，但线粒体凋亡、铜死亡途径依旧可以发挥作用，这会提高阿霉素耐药细胞对于阿霉素的敏感性，达到逆转阿霉素耐药细胞耐药的目的。
67.虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员，在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种多酚类金属配位化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：s1：将鞣花酸加入至氢氧化钠溶液中，搅拌后加入铜离子溶液，搅拌后离心、取上清液冻干，得鞣花酸-铜有机框架材料；s2：将鞣花酸-铜有机框架材料与阿霉素进行混合，加水溶解，搅拌后离心，收集沉淀，水洗后冻干即得鞣花酸-铜-阿霉素配合物；s3：将鞣花酸-铜-阿霉素配合物分散于硫酸软骨素水溶液中，搅拌后离心，收集沉淀，水洗后冻干即得鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物。2.如权利要求1所述的多酚类金属配位化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中氢氧化钠溶液的浓度为0.1～0.5m。3.如权利要求1所述的多酚类金属配位化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中铜离子溶液为硫酸铜溶液和/或氯化铜溶液。4.如权利要求3所述的多酚类金属配位化合物的制备方法，其特征在于，所述铜离子溶液中铜离子浓度为10～50mm。5.如权利要求1所述的多酚类金属配位化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中鞣花酸与铜离子的摩尔比为1:(0.5～2)。6.如权利要求1所述的多酚类金属配位化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中鞣花酸-铜有机框架材料与阿霉素的质量比为1:(0.5～2)。7.如权利要求1所述的多酚类金属配位化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中硫酸软骨素水溶液浓度为1～5mg/ml。8.如权利要求1所述的多酚类金属配位化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中硫酸软骨素与鞣花酸-铜-阿霉素配合物的质量比为1:(5～10)。9.一种多酚类金属配位化合物的应用，其特征在于，将如权利要求1～8任一所述的多酚类金属配位化合物应用于制备治疗癌症药物。10.如权利要求9所述的多酚类金属配位化合物的应用，其特征在于，所述癌症为乳腺癌。

技术总结
本发明公开了一种多酚类金属配位化合物的制备方法与应用，属于生物医药领域，制备方法包括以下步骤：鞣花酸-铜有机框架材料制备、鞣花酸-铜-阿霉素配合物制备、鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物制备。本发明通过鞣花酸与铜离子、阿霉素、硫酸软骨素配合最终制得鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物，其中鞣花酸-铜-阿霉素配合物制备和鞣花酸-铜-阿霉素-硫酸软骨素配合物对肿瘤细胞具有良好的杀伤效果，同时逆转肿瘤细胞的耐药机制，解决了阿霉素导致部分肿瘤产生耐药性的问题。霉素导致部分肿瘤产生耐药性的问题。霉素导致部分肿瘤产生耐药性的问题。


技术研发人员：卢帅军 周玉平 张步荣 王卫华
受保护的技术使用者：宁波大学医学院附属医院
技术研发日：2022.12.30
技术公布日：2023/7/12