手性(

手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法
技术领域
1.本发明属于不对称催化有机合成领域，具体涉及手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的不对称催化合成方法。


背景技术：

2.三尖杉碱，英文名称为cephalotaxine，由puadler等从日本粗榧和三尖杉枝叶中分离得到的一种结晶性生物碱(paudler,w.w.等人.j.org.chem.1963,28,2194)。1974年，powell等(powell,r.g.等人.j.org.chem.1974,39,1269)将三尖杉碱用溴苯甲酸酯化，从所得酯的x射线晶体衍射确定了三尖杉碱的绝对立体构型为:3s,4s,5r，其分子结构及绝对构型如下式所示：
[0003][0004]
三尖杉碱的很多酯碱衍生物具有显著的抗肿瘤活性(powell,r.g.等人.j.pharm.sci.1972,61,1227)。自20世纪70年代以来,我国就已将三尖杉酯碱用于癌症和急性粒细胞白血病等相关疾病的治疗，取得了显著效果,并载入1990版中国药典(pharmacopoeia committee of ministry of health chinese pharmacopoeia,1990edition ii,people
′
s health pub house,beijing,1990,pp.588-590(in chinese))。2012年,美国食品药品监督管理局(fda)批准将高三尖杉酯碱用于治疗慢性粒细胞白血病。
[0005]
目前，三尖杉碱主要从三尖杉植物中分离提取获得，但由于三尖杉植物资源有限，其中具有抗癌活性的酯类生物碱的含量又极低，所以远不能满足临床需要。开展三尖杉碱的化学合成，是目前解决此类资源可持续发展问题的一条科学可行的途径，具有十分重要的现实意义。
[0006]
自上世纪70年代开始，科学家就致力于三尖杉碱的人工合成，但三尖杉碱的结构复杂性及特殊性(连续的三个手性中心)给其人工合成带来了很大的困难。三尖杉碱的合成主要分为消旋的三尖杉碱的合成和手性三尖杉碱的合成。迄今为止，国际上通过化学合成制备纯手性(
–
)
–
三尖杉碱的方法主要有以下三种(部分代表性综述文章参见：(a)p
é
rard-viret,j.；quteishat,l.；alsalim,r.；royer,j.；dumas,f.the alkaloids:chemistry and biology 2017,78,205；(b)li,w.-d.z.等人.chin.j.org.chem.2017,37,1885)：
[0007]
(1)基于手性拆分法，采用化学拆分试剂或生物酶对消旋的目标产物进行直接拆分，或对消旋的关键中间体进行拆分后通过化学转化得到目标产物((
–
)
–
三尖杉碱)的手性拆分法，是制备光学纯天然产物的传统方法((a)zhong,s.-b.等人.chin.j.med.chem.1994,
4,84(中文)；(b)nagasaka,t.等人.tetrahedron:asymmetry 1997,8,191；(c)el bialy,s.a.a.等人.med.chem.res.2002,11,293；(d)mariano,p.s.等人.tetrahedron 2006,62,7266；(e)stoltz,b.m.等人.j.org.chem.2007,72,7352；(f)renaud,p.等人.helv.chim.acta 2012,95,2502；(g)robin,j.p.等人.wo 2015162217；(h)beaudry,c.m.等人.angew.chem.int.ed.2019,58,6752)。
[0008]
基于手性拆分法获得(
–
)
–
三尖杉碱的方法如下所示：
[0009][0010]
(2)基于“手性底物、手性试剂”进行的(
–
)
–
三尖杉碱合成
[0011]
从“手性底物”如d-脯氨酸、d-核糖、d-(+)-酒石酸二乙酯、(2r,3r)-丁二醇衍生手性底物和r-苯乙胺衍生手性底物出发，合成(
–
)
–
三尖杉碱((a)mori,m.等人.j.org.chem.1995,60,115.(b)ikeda,m.等人.chem.pharm.bull.1999,47,983.(c)hayes,c.j.等人.org.lett.2008,10,3045.(d)hayes,c.j.等人.j.org.chem.2008,73,8045.(e)kim,s.等人.j.org.chem.2019,84,8080.(f)gin,d.y.等人.j.am.chem.soc.2006,128,10370.(g)ishibashi,h.等人.org.lett.2008,10,4129.(h)li,w.-d.z.等人.chin.j.org.chem.2017,37,1885.)
[0012]
从“手性试剂”如s-萘乙胺和s-叔丁基亚磺酰胺出发，合成(
–
)
–
三尖杉碱((i)royer,j.等人.j.org.chem.2004,69,3087.(j)marguerit,m.等人.eur.j.org.chem.2015,8003.(k)jiang,b.等人.cn 109776506a.)。
[0013]
基于“手性底物、手性试剂”获得(
–
)
–
三尖杉碱的方法如下所示：
[0014][0015]
上述通过手性拆分和计量手性诱导(手性原料、手性试剂)进行(
–
)
–
三尖杉碱合成的两种合成技术，会造成化学试剂、消旋目标产物和中间体物质的极大浪费。
[0016]
(3)以“金属或有机小分子催化的不对称反应”为关键手性诱导步骤的(
–
)
–
三尖杉碱合成((a)tietze,l.f.等人.j.am.chem.soc.1999,121,10264.(b)renaud,p.等人.helv.chim.acta 2012,95,2502.(c)tu,y.-q.等人.chem.asian j.2012,7,894.(d)li,w.-d.z.等人.org.lett.2018,20,1050.)。
[0017]
基于金属或有机小分子催化的不对称反应获得(
–
)
–
三尖杉碱的方法如下所示：
[0018]


技术实现要素：

[0019]
本发明提供了一种新的合成手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的方法，该新的方法合成途径简洁、合成效率高，并且通过该新的方法可以合成结构多样的手性(
–
)-三尖杉碱中间体及类似物。
[0020]
一种手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，包括如下步骤：
[0021]
步骤(a)：首先合成式(7)的烯酰胺类化合物；
[0022]
步骤(b)：然后使式(7)的烯酰胺类化合物与式(8)的烯醇重氮乙酸酯类化合物进行反应，得到式(9)的三尖杉碱中间体及其类似物；
[0023]
然后，依次通过步骤(c)的脱羧反应、步骤(d)的氧化反应和步骤(e)的酰胺还原和脱除甲醇的反应，由式(9)的三尖杉碱中间体及其类似物出发进行反应，获得手性(
–
)-三尖杉碱及其类似物产物；所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其类似物的结构如式(12)所示：
[0024][0025]
其中，在步骤(b)中，在溶剂中，在催化剂的作用下，使式(7)的烯酰胺类化合物与式(8)的烯醇重氮乙酸酯类化合物进行如下反应：
[0026][0027]
其中，n为0或1；x可以为碳、氮、氧、硫；
[0028]
其中，r1，r2，r3和r4可以相同或不同，并且各自独立地选自以下基团：氢，氨基，羟基，巯基，氰基，硝基，卤素，三卤甲基，苄基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基，叔丁基二甲基硅基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二苯基硅基，二甲基苯基硅基，c
6-c
14
芳基或杂芳基，c
3-c9环烷基，c
2-c6炔基，c
2-c6烯基，c
1-c4烷基氧代c
1-c4烷基，c
1-c4烷基硫代c
1-c4烷基，c
1-c6酰氧基c
1-c4烷基，c
1-c6酰基c
1-c4烷基；非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷氧基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
酰氧基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷氧酰基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
酰基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷基氨基，c
1-c
18
是非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的二-(c
1-c
18
)烷基氨基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷基硫基；其中，所述取代的取代基选自：氨基，羟基，巯基，氰基，硝基，卤素或三卤甲基，所述卤素是指氟、氯、溴或碘；
[0029]
或者，r1,r2,r3和r4是与相邻基团(r1/r2,r2/r1,r2/r3,r3/r2,r3/r4,r4/r3)成全碳环或杂环的状态存在，所述全碳环或杂环包含，但不限于以下:
[0030][0031]
其中，r6，r7和r8各自独立地为c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
6-c
14
芳基或卤代c
1-c4烷基，其中，所述的c
1-c4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述的c
1-c4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，所述的c
6-c
14
芳基选自苯基，所述的卤代c
1-c4烷基选自氯代甲基；其中，选自三甲基硅基、三乙基硅基、苯基二甲基硅基、乙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二乙基甲基硅基、三异丙基硅基或氯甲基二甲基硅基；
[0032]
其中，r9可以为c
1-c4烷基、c
6-c
14
芳基、c
7-c
15
芳基亚甲基或卤代c
1-c4烷基；所述的c
1-c4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述的c
6-c
14
芳基选自苯基，所述的c
7-c
15
芳基亚甲基选自苄基，所述的卤代c
1-c4烷基选自氯代甲基。
[0033]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(b)中，所述溶剂选自芳烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、烷烃类溶剂和卤代溶剂中的一种或一种以上，但不限于此。
[0034]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(b)中，所述芳烃类溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或均三甲苯，但不限于此；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，但不限于此；所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚，但不限于此；所述酮类溶剂选自丙酮，但不限于此；所述烷烃类溶剂选自正己烷或环己烷，但不限于此；所述卤代溶剂选自1,2-二氯乙烷或氯苯，但不限于此。
[0035]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(b)中，所述溶剂的用量可为本领域常规用量。优选地，所述溶剂与式(7)的烯酰胺类化合物的体积摩尔比为1l/mol-10l/mol，例如：3.6l/mol。
[0036]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(b)中，所述催化剂为用于催化生成手性物质的催化剂(简称手性催化剂)，所述手性催化剂选自rh2(s-pta)4、rh2(s-ptv)4、rh2(s-ptpa)4、rh2(s-ptpg)4、rh2(s-pttl)4、rh2(s-ptad)4、rh2(s-tcpttl)4、rh2(s-bpttl)4、rh2(s-nttl)4、rh2(s-dosp)4、rh2(s-msp)4、rh2(s-mepy)4、rh2(r-btpucp)4；更优选为rh2(s-pttl)4或rh2(s-ptad)4；和/或在本发明合成方法的步骤(b)中，所述催化剂与式(7)的烯酰胺类化合物的用量的摩尔比为0.001-0.05，优选为0.002-0.02，例如：0.004；和/或在本发明合成方法的步骤(b)中，反应温度为-30℃-50℃，优选为0℃。
[0037]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(b)中，反应还可进一步包括后处理操作。例如：反应结束后，加入石油醚，过滤可得式(9)的化合物。
[0038]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(c)中，在溶剂中，在卤化金属盐和水的存在下，使式(9)的三尖杉碱中间体及其类似物进行如下所示的脱羧反应，得到式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物；
[0039][0040]
其中，n、x、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8和r9所表示的含义同前所述。
[0041]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(c)中，所述溶剂选自芳烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、卤代溶剂、二甲亚砜溶剂和n,n-二甲基甲酰胺溶剂中的一种或更多种，但不限于此。
[0042]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(c)中，所述芳烃类溶剂选自甲苯，但不限于此；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，但不限于此；所述醚类溶剂选自乙二醇二甲醚，但不限于此；所述酮类溶剂选自丙酮，但不限于此；所述卤代溶剂选自氯苯，但不限于此。
[0043]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(c)中，所述溶剂的用量可为本领域常规用量。所述溶剂与式(9)的三尖杉碱中间体及其类似物的体积摩尔比为1l/mol-10l/mol，优选为2l/mol-5l/mol，例如：3.5l/mol；
[0044]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(c)中，所述卤化金属盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠或碘化钾，但不限于此；更优选为溴化钠。所述卤化金属盐的用量可为本领域常规用量，优选所述卤化金属盐与式(9)的三尖杉碱中间体及其类似物的用量的摩尔比为1.0-5.0，优选为2.0-4.0，例如：3.0。
[0045]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(c)中，所述水与式(9)的三尖杉碱中间体及其类似物的摩尔比为1.0-5.0，优选为1.5-3.5，例如2.0。
[0046]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(c)中，反应温度为70℃-120℃，优选为100℃。
[0047]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(c)中，所述的反应还可进一步包括后处理操作；所述后处理操作为此类反应的常规后处理操作，优选如下进行：反应结束后，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取得到富含式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物的萃取物，再将所述萃取物去除溶剂(例如通过减压蒸馏的方式而去除溶剂)而得到式(10)三尖杉碱中间体及其类似物粗产物，再将所得粗产物重结晶而获得式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物。
[0048]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(d)中，在溶剂中，在氧化剂和碱的存在下，将式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物进行如下所示的氧化反应，得到式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物；
[0049][0050]
其中，me表示甲基；n、x、r1、r2、r3和r4所表示的含义同前所述。
[0051]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(d)中，即在式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物的合成过程中，所述的溶剂选自本领域进行此类反应的常规溶剂。所述溶剂选自甲醇和/或醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、卤代溶剂中的一种或更多种，但不限于此。
[0052]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(d)中，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃，但不限于此；所述的腈类溶剂选自乙腈，但不限于此；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯，但不限于此；所述的氯代溶剂选自二氯甲烷或氯仿，但不限于此。所述溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量。所述溶剂与式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物的体积摩尔比为1l/mol-10l/mol，优选为1l/mol-5l/mol，例如：1.5l/mol。
[0053]
在本发明的合成方法中，在步骤(d)中，即在式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物的合成过程中，所述高价碘选自醋酸碘苯、三氟乙酸碘苯、亚碘酰苯、2-亚碘酰苯甲酸、5-氯-2-亚碘酰苯甲酸、5-甲氧基-2-亚碘酰苯甲酸、5-硝基-2-亚碘酰苯甲酸或4,5-二甲氧基-2-亚碘酰苯甲酸，更优选选自2-亚碘酰苯甲酸；所述高价碘与式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物的用量的摩尔比为1.0-2.0，优选为1.1-1.5，例如：1.2。
[0054]
在在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(d)中，所述的碱为本领域进行此类反应的常用碱。所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾，优选为碳酸钾或
氢氧化钾；所述碱与式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物的用量的摩尔比为1.0-5.0，优选为2.0-4.5，例如：3.0。
[0055]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(d)中，即在式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物的合成过程中，反应温度为0℃-40℃，优选为20℃-40℃，例如25℃。
[0056]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(d)中，反应还可进一步包括后处理；所述后处理为此类反应的常规后处理操作，包括如下步骤：反应结束后，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物，去除溶剂，例如通过减压蒸馏法去除溶剂，得到式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物的粗产物。所得粗产物柱层析纯化可得式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物。
[0057]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(e)中，在四氢呋喃溶剂中，在催化剂和硅烷的作用下，在室温下反应，将式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物中的酰胺还原，然后加入对甲苯磺酸加热回流，脱除甲醇得到式(12)的手性(
–
)-三尖杉碱及其类似物；
[0058][0059]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(e)中，所述四氢呋喃与式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物的体积摩尔比为1l/mol-10l/mol，优选为2l/mol-5l/mol，例如：2.5l/mol。
[0060]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(e)中，所述催化剂优选为rhh(co)(pph3)3、karstedt催化剂、vaska催化剂、h2ptcl6·
6h2o、ti(oipr)4、mo(co)6、nicl2(dme)或ruhcl(co)(pph3)3，更优选为rhh(co)(pph3)3；所述催化剂的用量与式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物的用量的摩尔比为0.005-0.2，更优选为0.01-0.05，例如：0.01。
[0061]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(e)中，所述硅烷选自1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(tmds)、聚甲基氢硅氧烷(pmhs)、二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯硅烷、二苯基硅烷、二苯基甲基硅烷或三乙氧基硅烷，优选为苯硅烷；和/或所述硅烷与式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物的用量的摩尔比为1.0-5.0，优选为1.5-3.0，例如：2.5。
[0062]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(e)中，所述对甲苯磺酸与式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物的用量的摩尔比为1.1。
[0063]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，以式(1)的芳基乙醇类化合物为初始原料，反应合成式(2)的化合物。
[0064][0065]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在溶剂中，在碱的作用下，将式
(2)的化合物和式(3)的化合物进行如下所示的反应，得到式(4)的化合物；
[0066][0067]
其中，n、x、r1、r2、r3和r4所表示的含义同前所述。
[0068]
其中，r为离去基团，所述离去基团可为本领域的常规离去基团，优选为卤素或磺酸酯基；所述卤素优选为氯、溴或碘，更优选为氯；所述磺酸酯基优选为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，更优选为对甲苯磺酸酯基。
[0069]
其中，r5为醇保护基，优选为苄基、硅基、酰基；所述硅基优选为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基、二甲基苯基硅基、三乙氧基硅基，叔丁基二苯基硅基，更优选为叔丁基二甲基硅基；所述的酰基优选为乙酰基或苯甲酰基。
[0070]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(4)的化合物的合成过程中，所述溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂。所述溶剂选自芳烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和卤代溶剂中的一种或一种以上，但不限于此。
[0071]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(a)中，在式(4)的化合物的合成过程中，所述芳烃类溶剂选自甲苯、二甲苯或三甲苯，但不限于此；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，但不限于此；所述醚类溶剂选自乙二醇二甲醚，但不限于此；所述氯代溶剂选自1,2-二氯乙烷，但不限于此。
[0072]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(a)中，在式(4)的化合物的合成过程中，所述溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量。所述溶剂与式(2)的化合物的体积摩尔比为1l/mol-10l/mol，优选为2l/mol-5l/mol，例如：2l/mol。
[0073]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(4)的化合物的合成过程中，所述碱为本领域进行此类反应的常用碱。所述碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾，更优选为氢化钠。
[0074]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(4)的化合物的合成过程中，所述碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量。所述碱式(2)的化合物的摩尔比为1.0-2.0，优选为1.2-1.5，例如：1.5。
[0075]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(4)的化合物的合成方法中，反应温度为50℃-120℃，优选为80℃-120℃，例如：100℃。
[0076]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(4)的化合物的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：反应结束后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，去除溶剂(例如：减压蒸馏)，所得粗产物用石油醚洗涤，可得式(4)的化合物。
[0077]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，所述式(7)的烯酰胺类化合物的
合成方法，还可以进一步包括下述步骤：在溶剂中，将式(4)的化合物脱除r5保护基得到式(5)的化合物；
[0078][0079]
其中，n，x，r1，r2，r3，r4和r5所表示的含义同前所述。
[0080]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(5)的化合物的合成过程中，所述溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂。所述溶剂选自醚类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂或卤代溶剂中的一种或一种以上，但不限于此。
[0081]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(a)中，在式(5)的化合物的合成过程中，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，但不限于此；所述的腈类溶剂选自乙腈，但不限于此；所述醇类溶剂选自甲醇，但不限于此；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，但不限于此；所述氯代溶剂选自二氯甲烷或氯仿，但不限于此。
[0082]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(a)中，在式(5)的化合物的合成过程中，所述溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量。所述溶剂与式(4)的化合物的体积摩尔比为1l/mol-10l/mol，优选为1l/mol-5l/mol，例如：2l/mol。
[0083]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(5)的化合物的合成方法中，脱除r5保护基所用的试剂取决于保护基的种类；当r5为苄基时，优选pd/c(pd含量为5％或10％)和h2以及甲醇作为脱除条件(氢化脱除苄基反应是一种常见的有机化学反应，通常在氢气氛围下进行；pd/c意为钯碳，主要起到活化氢气的作用。该方法为化学反应中常规的脱除苄基的方法。)；其中，优选的试剂用量和温度为pd/c(例如：pd含量为5％)与式(4)的化合物的质量比0.1，氢气为1atm，室温反应，优选溶剂甲醇与化合物的体积摩尔比为2l/mol。当r5为硅基时，优选氢氟酸、氟硅酸、三乙胺三氢氟酸盐、四丁基氟化铵水合物、氟氢化钾和氟化铵作为脱除试剂，四氢呋喃或乙腈作为溶剂，更优选为三乙胺三氢氟酸盐作为脱除试剂，四氢呋喃作为溶剂，其中，优选的试剂用量和温度为三乙胺三氢氟酸盐与式(4)的化合物的用量摩尔比为0.5，反应温度为25-65℃，例如35-65℃或55-65℃，如60℃，优选溶剂与化合物的体积摩尔比为2l/mol。当r5为酰基时，优选碳酸钾和甲醇作为脱除条件，其中，优选的试剂用量和温度为碳酸钾与式(4)的化合物的用量摩尔比为2.0，室温反应，优选溶剂甲醇与化合物的体积摩尔比为2l/mol。
[0084]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(5)的化合物的合成方法中，所述的反应温度为25℃-80℃，优选为40℃-80℃，例如：60℃。
[0085]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(5)的化合物的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：反应结束后，加水淬灭反应，过滤，滤饼用石油醚洗涤，水洗，可得式(5)的化合物。
[0086]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，所述式(7)的烯酰胺类化合物的合成方法，还可以进一步包括下述步骤：在溶剂中，在氧化剂的作用下，将式(5)的化合物氧
化得到式(6)的化合物；
[0087][0088]
其中，n，x，r1，r2，r3和r4所表示的含义同前所述。
[0089]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(6)的化合物的合成方法中，所述溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂。所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲亚砜或乙腈，但不限于此。所述溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量。优选地，所述溶剂与式(5)的化合物的体积摩尔比为5l/mol-15l/mol，优选为5l/mol-10l/mol，例如：10l/mol。
[0090]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(a)中，在式(6)的化合物的合成方法中，所述氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸(ibx)、戴斯-马丁氧化剂(dmp)、氯铬酸吡啶盐(pcc)、重铬酸吡啶(pdc)、swern氧化剂、pfitzner&moffatt氧化剂、parrikh&doering氧化剂或albright&goldman氧化剂，优选选自2-碘酰基苯甲酸。
[0091]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(6)的化合物的合成方法中，反应温度取决于氧化剂：当所用氧化剂为ibx、dmp、pcc、pdc时，反应温度为室温至50℃，当所用的氧化剂为swern氧化剂、pfitzner&moffatt氧化剂、parrikh&doering氧化剂或albright&goldman氧化剂时，反应温度为-78℃。
[0092]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(6)的化合物的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，去除溶剂(例如：减压蒸馏)，可得式(6)的化合物。
[0093]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，所述式(7)的烯酰胺类化合物的合成方法，还可以进一步包括下述步骤：在溶剂与路易斯酸的作用下，将式(6)的化合物进行如下所示的关环反应得到式(7)的烯酰胺类化合物：
[0094][0095]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(7)的烯酰胺类化合物的合成过程中，所述溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂；所述溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，所述溶剂与式(6)的化合物的体积摩尔比为1l/mol-10l/mol，优选为2l/mol-8l/mol，例如：5l/mol。
[0096]
在本发明方法的进一步实施方案中，在步骤(a)中，在式(7)的烯酰胺类化合物的合成过程中，所述溶剂选自卤代类溶剂、硝基类溶剂、芳烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂中的一种或一种以上，但不限于此。所述氯代溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，但不限于此；
所述硝基类溶剂选自硝基甲烷，但不限于此；所述芳烃类溶剂选自甲苯，但不限于此；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，但不限于此；所述醚类溶剂选自四氢呋喃，但不限于此。
[0097]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(7)的烯酰胺类化合物的合成过程中，所述路易斯酸可为本领域进行此类反应的常用路易斯酸，优选地，所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚、四氯化锡、三氯化铝、三氯化铟、三氯化铁、三溴化铟、三氯化铋或三氯化铈；更优选为三氯化铟、三氯化铝或四氯化锡，但不限于此。所述路易斯酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，所述路易斯酸与式(6)的化合物的用量摩尔比为1.0-5.0，优选为1.0-2.5，例如：1.2。
[0098]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(7)的烯酰胺类化合物的合成方法中，反应温度为0℃-100℃，优选为30℃-70℃，例如：50℃。
[0099]
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤(a)中，在式(7)的烯酰胺类化合物的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：反应结束后，加水或饱和酒石酸钠钾(酒石酸钠与酒石酸钾形成的复合盐)溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，去除溶剂(例如：减压蒸馏)，得到粗产物，重结晶可得式(7)的烯酰胺类化合物。
[0100]
在本发明方法中，由式(7)的烯酰胺类化合物制备手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的总体合成路线如下所示：
[0101][0102]
其中，n，x，r1，r2，r3，r4，r6，r7，r8,r9和me所表示的含义同前所述。
[0103]
在本发明方法中，制备式(7)的烯酰胺类化合物的总体路线如下所示：
[0104]
[0105]
其中，n，x，r，r1，r2，r3，r4和r5所表示的含义同前所述。
[0106]
本发明另一方面提供了一种手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物，其中，手性(
–
)-三尖杉碱中间体及其类似物的结构为式(9)、式(10)、式(11)所示的任意一种：
[0107][0108]
手性(
–
)-三尖杉碱及其类似物的结构为式(12)所示：
[0109][0110]
其中，n，x，r1，r2，r3，r4，r6，r7，r8和r9所表示的含义同权利要求1所述。
[0111]
在本发明中，术语“当量”通常用于描述两种物质在相互作用时物质的量的比值。例如：使用19mmol的化合物5k与22.8mmol的化合物ibx反应，以5k作为基准，使用的ibx的摩尔量是5k的1.2倍，即当量为1.2。
[0112]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳条件实例。
[0113]
与现有手性合成方法相比，本发明的方法具有如下优点：
[0114]
1、本发明提出了通过铑催化的不对称烯酰胺与烯醇重氮乙酸酯的(2+3)成环反应来构建三尖杉碱分子结构中关键的c4、c5手性中心，所述c4、c5手性中心通过“*”标示如下：
[0115][0116]
通过该反应可以简洁、高效、规模性的合成式(9)所示的手性三尖杉碱中间体及其类似物的四环骨架，从而为继续合成结构多样的手性三尖杉碱中间体类似物提供了一条新途径，也为高效合成手性(
–
)
–
三尖杉碱及其类似物提供了一种新方法。
[0117]
2、本发明的三尖杉碱合成方法是以芳基乙醇类化合物为起始原料，共经过九步反应(1
→
2；2
→
4；4
→
5；5
→
6；6
→
7；7
→
9；9
→
10；10
→
11；11
→
12)，两次柱层析(10
→
11，11
→
12)而得到光学纯手性(
–
)
–
三尖杉碱及其类似物。方法步骤数量少，大大简化了实验操作；并且整体而言，方法过程中的副产物少(大部分化学转化步骤的中间体无须柱层析分离(1
→
2；2
→
4；4
→
5；5
→
6；6
→
7；7
→
9；9
→
10)，目标产物三尖杉碱及其类似物的收率高，合成成本降低，有望应用于工业生产。
[0118]
3、现有技术中的合成方法主要通过手性拆分法，以及通过计量手性诱导(手性原料、手性试剂)法构建三尖杉碱分子结构的手性氮杂季碳中心；相比之下，本发明方法通过金属催化的不对称反应而获得手性(
–
)
–
三尖杉碱，该方法减少了消旋化目标分子中另一种对映异构体的浪费，以及减少了对计量手性源的依赖，具有很好的手性经济性，这是本发明方法的一个优势。
具体实施方式
[0119]
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件选择。
[0120]
实验原料
[0121][0122]
实施例1：由式(1)的化合物制备式(7)的化合物(步骤(a))
[0123]
由式(1)的芳基乙醇类化合物制备式(7)的烯酰胺类化合物的总体制备路径如下所示：
[0124][0125]
所述式(1)的芳基乙醇类化合物的分子式如下文所列：
[0126][0127]
制备获得的式(2)、式(4)、式(5)、式(6)的化合物的分子式如下所列：
[0128]
[0129][0130]
制备获得的式(7)的化合物的分子式如下所列：
[0131][0132]
实施例1-1:由化合物1k制备化合物7k
[0133]
将取代苯乙醇1k(80.0g，481.9mmol，1当量)溶解于500ml二氯甲烷中，依次加入三乙胺(133.9ml，963.8mmol，2当量)，对甲苯磺酰氯(96.5g，506.0mmol，1.05当量)，在室温下搅拌反应6小时。tlc监测原料完全消失后，加入100ml水，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩后，得淡黄色固体2k(无需柱层析分离纯化)。
[0134]
在氩气氛围下，将nah(60％分散矿物油)(28.9g，722.8mmol，1.5当量)加入2l两口瓶中，加入500ml干燥用甲苯(甲苯是在溶剂干燥系统中，使用金属钠作为干燥剂，在氩气氛围下，加热回流干燥)，再在0℃下向其中滴加溶有化合物3(165.5g，722.8mmol，3.0m于甲苯中，1.5当量)的甲苯溶液。滴加完毕后，在0℃下搅拌30min，然后升温至100℃搅拌1小时，加入式(2)的化合物(154.0g，481.2mmol，1当量)，继续在100℃下搅拌4小时。tlc监测原料完全消失后，将反应液冷却至室温，在0℃下缓慢加入冰水淬灭反应，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得白色固体4k(无需柱层析分离纯化)。
[0135]
将白色固体4k(137.8g，365.7mmol，1当量)溶解于300ml四氢呋喃中，加入et3n
·
3hf(14.9ml，402.2mmol，0.5当量)，60℃搅拌5小时，减压浓缩移除四氢呋喃，加入100ml水，析出白色固体。过滤，滤饼先用石油醚洗涤，得白色固体5k(无需柱层析分离纯化)。
[0136]
将白色固体5k(5.0g，19.0mmol，1当量)和ibx(6.38g，22.8mmol，1.2当量)混合，加入乙腈，得到混合液。将混合液加热至50℃并保持该温度搅拌3h，然后冷却至室温。加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，有机相先用饱和碳酸钠洗，然后用无水硫酸钠干燥。然后经减压浓缩后，得淡黄色油状物6k(无需柱层析分离纯化)。
[0137]
将上述淡黄色油状物6k溶解于1,2-二氯乙烷，加入三氯化铟(1.2当量)，体系加热至60℃。tlc监测原料完全消失后，冷却至室温，加入水淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，并将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；经减压浓缩后，重结晶，得烯酰胺白色固体7k(无需柱层析分离纯化)。
[0138]
实施例1-2：由化合物1d、1k-1m制备化合物7d、7k-7m
[0139]
制备过程与实施例1-1类似。
[0140]
实施例1-3：由化合物1a-1c,1e-1j制备化合物7a-7c,7e-7j
[0141]
制备过程与实施例1-1类似，不同之处在于以下两方面：
[0142]
首先，所用原料由1k替换为化合物1a-1c和1e-1j。
[0143]
其次，将由化合物1a-1c和1e-1j生成的化合物6a-6c和6e-6j分别溶解于100ml二氯甲烷中，在25℃下，向体系中分批加入三氯化铝(12.6g，95.0mmol，5当量)。tlc监测原料完全消失后，加入饱和酒石酸钠钾水溶液淬灭反应，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；经减压浓缩后，重结晶，得白色固体化合物7a-7c,7e-7j(无需柱层析分离纯化)。
[0144]
以上5个阶段的总产率和相关分析数据如下所示：
[0145]
式(7)的烯酰胺类化合物7a(白色固体，29％产率):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.22-7.15(m,1h),7.11(d,j＝7.6hz,1h),7.07(d,j＝3.8hz,2h),5.61(s,1h),3.87(brs,2h),2.98(s,2h),2.84(t,j＝7hz,2h),2.59(t,j＝8.3hz,2h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝175.2,140.3,138.1,134.8,129.2,128.9,126.7,125.3,103.1,42.4,35.3,29.0,24.7ppm.ir:1720,1651,1592,1418,1366,1042,570,557cm-1
.lc-ms(esi):m/z c
13h14
no[m+h]
+
实际值:200.0.
[0146]
式(7)的烯酰胺类化合物7b(白色固体，38％产率):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.12(t,j＝8.0hz,1h),6.73(d,j＝7.7hz,1h),6.69(d,j＝8.2hz,1h),5.58(s,1h),3.83(brs,2h),3.81(s,3h),3.10(brs,2h),2.83(t,j＝7.0hz,2h),2.58(t,j＝8.4hz,2h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝175.2,156.2,140.6,136.6,126.9,126.7,121.7,107.5,103.1,55.7,42.6,29.1,24.8,24.7ppm.ir:2937,1721,1653,1574,1470,1368,1340,1088,883,831,559cm-1
.lc-ms(esi):m/z c
14h16
no2[m+h]
+
实际值:214.0.
[0147]
式(7)的烯酰胺类化合物7c(白色固体，25％产率):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.36(d,j＝7.5hz,1h),7.07-6.94(m,2h),5.57(s,1h),3.83(brs,2h),3.26(brs,2h),2.85(t,j＝7.2hz,2h),2.58(t,j＝8.4hz,2h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝175.1,141.5,137.2,136.8,129.5,128.4,127.7,124.7,102.4,42.3,33.3,28.9,24.8ppm.ir:2984,1741,1590,1373,1240,1046,937,847,634,607cm-1
.lc-ms(esi):m/z c
13h12
brnona[m+na]
+
实际值:300.0.
[0148]
式(7)的烯酰胺类化合物7d(白色固体，28％产率):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.01(d,j＝8.4hz,1h),6.72(dd,j＝8.4,2.7hz,1h),6.63(d,j＝2.6hz,1h),5.54(s,1h),3.82(brs,2h),3.78(s,3h),2.93(t,j＝4.0hz,2h),2.86-2.74(m,2h),2.61-2.51(m,2h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝175.1,157.3,139.5,138.1,130.1,127.6,114.9,111.9,102.7,55.2,42.1,35.5,29.1,24.6ppm.ir:2932,1656,1605,1426,1366,1284,1042,854,570,557cm-1
.lc-ms(esi):m/z c
14h16
no2[m+h]
+
实际值:230.1.
[0149]
式(7)的烯酰胺类化合物7e(白色固体，14％产率):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.10-6.97(m,1h),6.92-6.80(m,1h),6.79(d,j＝9.2hz,1h),5.55(s,1h),3.85(brs,2h),2.93(s,2h),2.82(t,j＝7.2hz,2h),2.57(t,j＝8.2hz,2h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)175.1,160.45(d,j＝246.3hz),140.0(d,j＝7.3hz),139.7(d,j＝2.0hz),131.0(d,j＝3.3hz),130.2(d,j＝8.0hz),116.0(d,j＝21.7hz),113.4(d,j＝21.3hz),102.0,42.1,c14h14
no3[m+h]
+
实际值:260.1.
[0156]
式(7)的烯酰胺类化合物7l(白色固体，38％产率):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.61(d,j＝6.4hz,2h),5.47(s,1h),4.24(s,4h),3.81(brs,2h),2.87(s,2h),2.81(t,j＝6.9hz,2h),2.60-2.54(m,2h)ppm.
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ＝175.3,141.9,141.1,138.9,131.9,128.4,117.8,117.2,102.6,64.5,64.4,42.6,34.6,29.2,24.7ppm.ir:1714,1650,1593,1427,1367,1293,1121,1087,1042,1021,569,557cm-1
.lc-ms(esi):m/z c
15h16
no3[m+h]
+
实际值:285.1.
[0157]
式(7)的烯酰胺类化合物7m(白色固体，31％产率):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ＝6.98(d,j＝5.2hz,1h),6.79(d,j＝5.2hz,1h),5.64(t,j＝1.5hz,1h),3.91(brs,2h),3.08(t,j＝4.6hz,2h),2.82-2.76(m,2h),2.60-2.56(m,2h)ppm；
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ＝175.8,139.9,134.3,133.4,129.1,121.7,98.2,41.4,29.4,29.4,24.9.ppm；ir:1700,1436,1255,1076,1042,729cm-1
；lc-ms(esi):m/z c
11h12
nos[m+h]
+
实际值:206.1.
[0158]
实施例1-4：制备化合物7n
[0159]
烯酰胺类化合物7n可根据参考文献制备(weinreb,s.m.等人.j.am.chem.soc.1975,97,2503)。
[0160]
实施例2：由式(7)的化合物制备式(9)、式(10)的化合物(步骤(b)、(c))
[0161]
由式(7)的烯酰胺类化合物制备式(9)、式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物的总体制备路径如下所示：
[0162][0163]
实施例2-1：由烯酰胺类化合物7k制备三尖杉碱中间体9k和10k
[0164]
在氩气氛围下，将由实施例1-1获得的烯酰胺7k(10.0g，41.1mmol，1当量)，以及催化剂rh2(s-pttl)4(234mg，0.16mmol，0.004当量)置于带有磁子的500ml史耐克反应瓶中，加入150ml丙酮，待反应瓶中固体原料全部溶解后，0℃下用加料泵以10ml/h的速度滴加式(8)的化合物(31.6g，123.3mmol，3当量)。滴加完毕，tlc监测原料完全消失后，向上述反应液中加入200ml石油醚，反应体系中有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用100ml石油醚洗涤，得13.9g白色固体化合物9k(无需柱层析分离纯化)。
[0165]
将式(9)的化合物9k(13.9g，29.6mmol，1当量)用100ml的二甲基亚砜溶解，依次加入nabr(9.2g，88.8mmol，3当量)、h2o(1.1ml，59.2mmol，2当量)，100℃下搅拌反应5小时。tlc检测原料完全消失后，冷却至室温，加入200ml二氯甲烷稀释上述反应液，分离出有机相。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后所得粗产物用二氯甲烷50ml溶解，在室温条件下，静置结晶，可得光学纯三尖杉碱中间体10k。
[0166]
实施例2-2：由烯酰胺类化合物7a-7j、7l-7m制备三尖杉碱中间体类似物9a-j、9l-9m和10a-10j、10l-10m
[0167]
按照与实施例2-1类似的过程，由式(7)的烯酰胺类化合物7a-7j、7l-7m出发进行
合成，依次获得式(10)的三尖杉碱中间体类似物10a-10j、10l-10m。
[0168]
实施例2-3：由烯酰胺类化合物7n制备三尖杉碱中间体类似物9n和10n
[0169]
按照以下的过程，由式(7n)的烯酰胺类化合物出发进行合成，依次获得式(9n)式、(10n)的三尖杉碱中间体类似物
[0170][0171]
在式(8)中，“tbso
‑”
表示叔丁基二甲基硅氧基((ch3)3c-si(ch3)
2-o-)；在式(9n)中，“otbs
‑”
表示二甲基叔丁基硅醚。
[0172]
在氩气氛围下，将烯酰胺7n(97.3mg，0.4mmol，1当量)，rh2(s-pttl)4(57.0mg，0.004mmol)置于带有磁子的10ml史耐克反应管中，加入2ml丙酮，待反应管中固体原料全部溶解后，0℃下用加料泵以1ml/h的速度滴加式(8)的化合物(512.8mg，2mmol)。滴加完毕，tlc监测原料完全消失后，向上述反应液中加入10ml石油醚，反应体系中有白色固体析出。抽滤，滤饼用10ml石油醚洗涤，得白色固体9n(无需柱层析分离纯化)。
[0173]
将式(9r)的化合物9n(62.1mg，0.13mmol，1当量)用5ml的二甲基亚砜溶解，依次加入nabr(40.7mg，0.39mmol，3当量)、h2o(4.7μl，0.26mmol，2当量)，100℃下搅拌反应2小时。tlc检测原料完全消失后，冷却至室温，加入20ml二氯甲烷稀释上述反应液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后所得粗产物重结晶可得式(10r)的化合物10n。
[0174]
制备获得的式(9)的三尖杉碱中间体及类似物的分子式分别如下所列：
[0175][0176]
制备获得的式(10)的三尖杉碱中间体及类似物的分子式分别如下所列：
[0177][0178]
以上两个步骤(步骤(b)、(c))的产率和相关分析数据如下：
[0179]
式(10)的化合物10a:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7a(79.7mg，0.4mmol)与式(8)的化合物(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h。过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10a(白色固体，80.7mg，79％产率，熔点164-170℃,86％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.25-7.07(m,4h),4.37-4.19(m,1h),3.63(t,j＝10.5hz,1h),3.18-2.76(m,5h),2.84,2.63(abq,j＝19.1hz,2h),2.34-2.07(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝215.0,174.1,136.9,135.6,131.6,130.9,128.2,127.0,67.3,53.1,49.5,43.4,35.4,34.9,31.2,29.7ppm.ir:2919,1739,1685,1596,1410,1036,763cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝17.5min,t(次要)＝19.8min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
16h18
no2[m+h]
+:
256.1332，实际值:256.1331.
[0180]
式(10)的化合物10b:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7b(91.7mg，0.4mmol)与式(8)的化合物(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h。过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10b(白色固体，77.1mg，68％产率，熔点186-189℃,86％对映体过量,1h nmr(600mhz,cdcl3)δ＝7.12(t,j＝7.9hz,1h),6.81(d,j＝8.2hz,1h),6.73(d,j＝7.5hz,1h),4.20(dt,j＝14.3,8.5hz,1h)，3.79(s,3h),3.69-3.58(m,2h),3.06-2.96(m,1h),2.92-2.73(m,2h),2.87,2.61(abq,j＝19.1hz,2h),2.58-2.50(m,1h),2.34-2.12(m,4h)ppm.
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ＝215.0,174.0,157.9,138.7,127.4,124.1,123.3,110.2,67.2,55.6,53.2,49.5,44.3,35.9,35.6,29.8,22.1ppm.ir:2919,1741,1684,1582,1465,1411,1265,1087,750cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝19.6min,t(次要)＝18.8min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
17h20
no3[m+h]
+:
286.1438,实际值:286.1437.
[0181]
式(10)的化合物10c:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7c(111.3mg，0.4mmol)，8(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10c(白色固体，91.0mg，68％产率，熔点194-201℃,86％对映体过量,201℃,86％对映体过量,1h nmr(600mhz,cdcl3)δ＝7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.05(d,j＝7.0hz,1h),6.97(t,j＝7.7hz,1h),4.21-4.09(m,1h),3.70(dd,j＝11.6,8.9hz,1h),3.59-3.48(m,1h),3.07-2.98(m,1h),2.92-2.74(m,2h),2.72-2.62(m,1h),2.82,2.59(abq,j＝19.3hz,2h),2.30-2.08(m,4h)ppm.
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ＝214.1,173.9,140.0,134.9,132.6,130.2,128.1,126.4,66.6,53.6,48.6,44.2,36.5,35.7,29.9,29.5ppm.ir:2918,1740,1685,1591,1403,1121,746cm-1
.通过daicel chiralpak ib-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝21.4min,t(次要)＝25.0min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
16h17
brno2[m+h]
+
:334.0437,实际值:334.0436.
[0182]
式(10)的化合物10d:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7d(91.7mg，0.4mmol)，8(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10d(白色固体，88.3mg，77％产率,熔点118-125℃,82％对映体过量,125℃,82％对映体过量,1h nmr(600mhz,cdcl3)δ＝7.03(d,j＝7.9hz,1h),6.72-6.65(m,2h),4.34-4.25(m,1h),3.76(s,3h),3.58(t,j＝10.5hz,1h),3.14-3.04(m,1h),3.03-2.92(m,2h),2.88-2.73(m,2h),2.81,2.62(abq,j＝18.8hz,2h),2.34-2.24(m,1h),2.20-2.08(m,3h)ppm.
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ＝215.1,174.1,159.3,137.1,131.9,128.9,117.4,111.8,67.6,55.1,52.3,49.6,43.6,35.3,34.7,31.6,29.7ppm.ir:2923,1740,1680,1603,1416,1042,757,569,557cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝24.8min,t(次要)＝28.4min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
17h20
no3[m+h]
+
:286.1438,实际值:286.1437.
[0183]
式(10)的化合物10e:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7e(86.9mg，0.4mmol)，8(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10e(白色固体，76.2mg，70％产率,熔点212-218℃,80％对映体过量,218℃,80％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.08(dd,j＝8.0,5.9hz,1h),6.92-6.80(m,2h),4.36-4.22(m,1h),3.62(t,j＝10.5hz,1h),3.16-2.92(m,3h),2.91-2.69(m,2h),2.81,2.63(abq,j＝19.1hz,2h),2.34-2.24(m,1h),2.21-2.05(m,3h)ppm.
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ＝214.6,174.0,162.3(d,j＝247.3hz),138.0(d,j＝7.7hz),132.8(d,j＝3.1hz),132.3(d,j＝8.0hz),118.6(d,j＝21.7hz),113.5(d,j＝21.0hz),67.3,52.3,49.5,43.4,35.1,34.7,31.3,29.6ppm.ir:1741,1683,1589,1496,1409,1238,1152,872,825,753,554cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝16.4min,t(次要)＝19.1min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
16h17
fno2[m+h]
+:
274.1238,实际值:274.1234.
[0184]
式(10)的化合物10f:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7f(93.5mg，0.4mmol)，8(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10f(白色固体，86.1mg，74％产率,熔点166-170℃,84％对映体过量,170℃,84％对映体过量,1h nmr(600mhz,cdcl3)δ＝7.19
–
7.15(m,2h),7.09
–
7.02(m,1h),4.37-4.24(m,1h),3.61(dd,j＝10.5,1.3hz,1h),3.15-3.05(m,1h),3.02-2.92(m,2h),2.89-2.82(m,1h),2.81(ddd,j＝20.0,9.8,1.7hz,1h),2.85,2.64(abq,j＝19.1hz,2h),2.35-2.26(m,1h),2.20-2.08(m,3h)ppm.
13
c nmr(151mhz,cdcl3):δ＝214.4,174.0,137.6,135.5,133.8,132.2,131.6,127.1,67.3,52.5,49.5,43.3,35.1,34.9,31.1,29.7ppm.ir:1741,1684,1595,1409,1294,1192,1118,1037,857,753,562cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝14.1min,t(次要)＝16.3min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
16h17
clno2[m+h]
+:
290.0942,实际值:290.0941.
[0185]
式(10)的化合物10g:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7g(91.7mg，0.4mmol)，8(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10g(白色固体，96.0mg，84％产率,熔点126-130℃,94％对映体过量,130℃,94％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.06(d,j＝8.2hz,1h),6.73(dd,j＝8.2,2.6hz,1h),6.69(d,j＝2.5hz,1h),4.32-4.18(m,1h),3.77(s,3h),3.56(t,j＝10.4hz,1h),3.06-2.78(m,5h),2.84,2.62(abq,j＝19.2hz,2h),2.35-2.09(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝215.0,174.1,158.4,138.3,132.6,127.5,117.6,112.0,67.3,55.2,53.2,49.4,43.4,35.7,35.1,30.3,29.7ppm.ir:2922,1740,1608,1500,1409,1296,1158,1119,1036,815,750,521cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝22.2min,t(次要)＝29.4min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
17h20
no3[m+h]
+
:286.1438,实际值:286.1436.
[0186]
式(10)的化合物10h:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7h(86.9mg,0.4mmol),8(512.8mg,2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg,0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10h(白色固体,24.2mg,22％产率,熔点131-140℃,94％对映体过量,140℃,94％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.12(dd,j＝8.2,6.1hz,1h)，6.97-6.83(m,2h),4.36-4.21(m,1h),3.59(t,j＝10.4hz,1h),3.10-2.74(m,5h),2.86,2.65(abq,j＝19.1hz,2h),2.37-2.10(m,4h)ppm.
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ＝214.4,174.1,161.6(d,j＝246.5hz),139.2(d,j＝7.3hz),133.1(d,j＝8.2hz),131.4(d,j＝3.9hz),117.8(d,j＝21.9hz),114.7(d,j＝20.6hz),67.2,53.1,49.4,43.2,35.5,35.2,30.5,29.7ppm.ir:3335,3919,1742,1685,1590,1498,1410,1249,1079,1036,872,802,533cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝15.5min,t(次要)＝20.2min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
16h17
fno2[m+h]
+:
274.1238,实际值:274.1235.
[0187]
式(10)的化合物10i:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯
酰胺7i(93.5mg,0.4mmol),8(512.8mg,2.0mmol),rh2(s-pttl)4(11.4mg,0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10i(白色固体,75.9mg,65％产率,熔点151-156℃,88％对映体过量,156℃,88％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.17(dd,j＝8.1,1.8hz,1h)，7.14-7.10(m,1h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),4.31-4.18(m,1h),3.57(t,j＝10.6hz,1h),3.10-2.70(m,5h),2.83,2.63(abq,j＝19.1hz,2h),2.34-2.07(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝214.3,174.0,138.9,134.1,132.9,132.4,130.6,128.0,67.1,52.7,49.3,43.1,35.1,34.9,30.6,29.6ppm.ir:2921,1741,1685,1595,1406,1119,828,753cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝15.5min,t(次要)＝20.7min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
16h17
clno2[m+h]
+
:290.0942,实际值:290.0941.
[0188]
式(10)的化合物10j:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7j(98.9mg，0.4mmol)，8(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10j(白色固体，81.3mg,67％产率,熔点187-191℃,92％对映体过量,191℃,92％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.84(d,j＝11.8hz,1h),6.71(d,j＝8.4hz,1h),4.28-4.15(m,1h),3.83(s,3h),3.55(t,j＝10.0hz,1h),3.07-2.69(m,5h),2.81,2.59(abq,j＝19.2hz,2h),2.33-2.05(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝214.5,174.0,151.4(d,j＝247.1hz),145.8(d,j＝10.6hz),133.1(d,j＝3.8hz),128.4(d,j＝6.3hz),119.3(d,j＝18.6hz),116.7(d,j＝2.2hz),67.2,56.5,52.7,49.3,43.4,35.3,35.0,30.3,29.6ppm.ir:3331,2918,1617,1413,1036,799,611cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝19.1min,t(次要)＝25.1min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
17h19
fno3[m+h]
+:
304.1343,实际值:304.1341.
[0189]
式(10)的化合物10k:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7k(30.0g，123.3mmol)，8(63.3g，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(0.69g，0.48mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10k(白色固体，24.9g，68％产率,熔点217-221℃,96％对映体过量,1h nmr(600mhz,cdcl3)δ＝6.61(d,j＝1.4hz,1h),5.89(d,j＝3.5,1h),4.28-4.15(m,1h),3.51(dd,j＝11.2,9.7hz,1h),3.02-2.78(m,4h),2.73(ddd,j＝20.0,9.3,1.7hz,1h),2.83,2.59(abq,j＝19.0hz,2h),2.33-2.11(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝214.9,174.2,147.2,146.4,130.4,129.0,111.8,111.1,101.1,67.1,53.0,49.2,43.6,35.7,35.6,31.0,29.7ppm.ir:2917,1740,1681,1594,1503,1412,1228,1035,931,872,752cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝28.9min,t(次要)＝36.6min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
17h18
no4[m+h]
+
:300.1230,实际值:300.1228.
[0190]
对于式(10)的化合物10k，根据上述总体操作，使用rh2(s-ptad)4作为催化剂，得式(10)的化合物10k，产率为65％，对映体过量值为91％。
[0191]
式(10)的化合物10l:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯
酰胺7l(102.9mg，0.4mmol)，8(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10l(白色固体，100.0mg,80％产率,熔点181-187℃,91％对映体过量,187℃,91％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.64(d,j＝3.0hz,2h),4.32-4.12(m,5h),3.49(t,j＝10.5hz,1h),3.03-2.71(m,5h),2.84,2.59(abq,j＝19.0hz,2h),2.35-2.10(m,4h)ppm.
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ＝215.1,174.2,142.8,141.8,130.0,128.5,120.3,119.5,67.4,64.3,64.2,52.4,49.5,43.6,35.6,35.0,30.5,29.8ppm.ir:30.5,29.8ppm.ir:2925,1740,1682,1583 1503,1299,1067,896,754cm-1
.通过daicel chiralpak ie-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝50.3min,t(次要)＝55.0min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
18h20
no4[m+h]
+:
314.1387,实际值:314.1386.
[0192]
式(10)的化合物10m:与上述总体操作类似，不同之处在于，在氩气氛围下，使用烯酰胺7m(102.9mg，0.4mmol)，8(512.8mg，2.0mmol)，rh2(s-pttl)4(11.4mg，0.008mmol)反应8h，过滤所得固体加入nabr和水加热脱羧得到10m(白色固体，100.0mg,34％产率,75％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.11(d,j＝5.1hz,1h),6.79(d,j＝5.1hz,1h),4.35-4.26(m,1h),3.73(t,j＝10.0hz,1h),3.46-3.35(m,1h),3.08-3.02(m,2h),2.90(dd,j＝19.7,9.9hz,1h),2.77,2.57(abq,j＝18.6hz,2h),2.75-2.65(m,1h),2.48-2.37(m,1h),2.35-2.25(m,1h),2.15-2.03(m,2h)ppm；
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ＝214.3,173.9,136.1,133.9,130.6,123.0,69.9,50.4,46.6,46.5,36.5,33.5,29.9,27.9ppm；ir:2371,1684,1592,1413,1126,1055,857cm-1
；通过手性hplc分析测量75％的对映体过量(daicel chiralpak ib-3,v
正己烷
/v
2-丙醇
＝70:30,ν＝1ml/min,λ＝237.0nm,t
主要
＝20.4min,t
次要
＝22.5min)；hrms(esi-轨道图):计算m/z计算值:c
14h16
no2s[m+h]
+
262.0896,实际值：262.0892.
[0193]
式(10)的化合物10n:(白色固体,29.0mg,24％产率,熔点220-225℃,97％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.79(s,1h),6.65(s,1h),5.94(d,j＝4.7hz,2h),3.76(t,j＝10.2hz,1h),3.70(d,j＝14.2hz,1h),3.67-3.57(m,1h),3.47-3.39(m,1h),3.34(d,j＝14.2hz,1h),2.96-2.81(m,1h),2.69(ddd,j＝19.4,9.6,1.9hz,1h),2.81,2.58(abq,j＝19.0hz,2h),2.14-2.05(m,2h),1.95-1.71(m,2h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝213.5,169.1,147.1,147.0,130.4,126.9,111.0,110.7,101.3,67.5,52.3,48.5,47.0,46.2,44.7,41.9,20.6ppm.ir:2960,2921,1741,1636,1503,1419,1251,1036,925,751cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝40/60,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝41.0min,t(次要)＝30.8min.hrms(esi-orbitrap):m/z计算值c
17h18
no4[m+h]
+
300.1230,实际值：300.1228.
[0194]
实施例3：由式(10)的化合物制备式(11)的化合物(步骤(d))
[0195]
实施例3-1：由式(10a)的三尖杉碱中间体类似物制备式(11a)的三尖杉碱中间体类似物
[0196]
反应式如下所示：
[0197][0198]
将上述所得的晶体10a(1.3g，5.0mmol，1当量)用100ml溶剂(以体积比计，甲醇:二氯甲烷＝1:1)溶解，依次加入碳酸钾(2.1g，15.0mmol，3当量)和2-亚碘酰苯甲酸(iba)(1.45g，5.5mmol，1.1当量)，室温下搅拌反应5小时。tlc监测原料完全消失后，加水淬灭反应，减压去除甲醇。然后加入140ml二氯甲烷稀释，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，可得黄色固体11a(1.07g,68％产率,86％对映体过量,产率,86％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.86(m,2h),6.35(m,2h),4.23(d,j＝6.9hz,1h),4.08-3.92(m,1h),3.92-3.73(m,1h),3.35(d,j＝6.1hz,1h),3.32(s,3h),3.26(s,3h),3.16-3.07(m,1h),2.52(s,1h),2.59(d,j＝13.6hz,1h),2.42(ddd,j＝14.8,6.4,2.2hz,1h),2.30-2.15(m,4h),2.12(d,j＝18.1hz,1h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝174.9,125.0,124.8,115.7,115.5,112.0,107.9,100.9,76.5,66.8,59.8,50.2,48.4,39.8,38.4,37.2,31.0,29.0ppm.ir:2930,1641,1547,1457,1411,1255,1033,742,550cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝8.7min,t(次要)＝8.9min.hrms(esi-orbitrap):c
18h24
no4的计算m/z[m+h]
+
317.1627,实际值317.1630.
[0199]
实施例3-2：由式(10b)的三尖杉碱中间体类似物制备式(11b)的三尖杉碱中间体类似物
[0200]
反应式如下所示：
[0201][0202]
将上述所得的晶体10b(1.7g，5.9mmol，1当量)用100ml溶剂(以体积比计，甲醇:二氯甲烷＝1:1)溶解，依次加入碳酸钾(2.5g，17.7mmol，3当量)和2-亚碘酰苯甲酸(iba)(1.71g，6.5mmol，1.1当量)，室温下搅拌反应4小时。tlc监测原料完全消失后，加水淬灭反应，减压去除甲醇。然后加入140ml二氯甲烷稀释，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，可得黄色固体11b(1.08g,53％产率,87％对映体过量,产率,87％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.87(m,1h),6.59(m,2h),4.56(d,j＝8.2hz,1h),4.12-3.95(m,1h),3.94-3.72(m,1h),3.52(s,3h),3.37(d,j＝6.9hz,1h),3.34(s,3h),3.27(s,3h),3.19-3.12(m,1h),2.55(s,1h),2.51(d,j＝13.9hz,1h),2.43(ddd,j＝14.4,6.2,2.2hz,1h),2.32-2.13(m,4h),2.11(d,j＝18.1hz,1h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝174.9,145.3,124.3,115.6,115.2,112.4,110.4,107.5,100.6,76.4,66.9,59.2,50.6,48.2,39.8,38.2,37.4,31.1,29.3ppm.ir:
2930,1641,1547,1457,1411,1255,1033,742,550cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝6.7min,t(次要)＝8.0min.hrms(esi-orbitrap):c
19h26
no5的计算m/z[m+h]
+
347.1733,实际值347.1738
[0203]
实施例3-3：由式(10f)的三尖杉碱中间体类似物制备式(11f)的三尖杉碱中间体类似物
[0204]
反应式如下所示：
[0205][0206]
将上述所得的晶体10f(1.2g，4.1mmol，1当量)用100ml溶剂(以体积比计，甲醇:二氯甲烷＝1:1)溶解，依次加入碳酸钾(1.7g，12.3mmol，3当量)和2-亚碘酰苯甲酸(iba)(1.19g，4.5mmol，1.1当量)，室温下搅拌反应4小时。tlc监测原料完全消失后，加水淬灭反应，减压去除甲醇。然后加入130ml二氯甲烷稀释，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，可得黄色固体11f(0.83g,58％产率,84％对映体过量,产率,84％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.67(s,1h),6.49(m,2h),4.52(d,j＝8.2hz,1h),4.12-3.95(m,1h),3.91-3.74(m,1h),3.33(d,j＝6.2hz,1h),3.32(s,3h),3.25(s,3h),3.16-3.11(m,1h),2.53(s,1h),2.51(d,j＝13.9hz,1h),2.46(ddd,j＝14.8,6.5,2.1hz,1h),2.36-2.23(m,4h),2.19(d,j＝18.0hz,1h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝174.9,136.8,122.3,117.6,116.2,112.3,111.4,107.1,100.9,76.1,67.4,50.8,48.8,39.7,38.5,37.6,31.2,29.5ppm.ir:2933,1645,1540,1357,1451,1205,1032,749,552cm-1
.通过daicel chiralpak ia-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝220nm,t(主要)＝13.7min,t(次要)＝11.9min.hrms(esi-orbitrap):c
18h23
clno4的计算m/z[m+h]
+
351.1237,实际值351.1239.
[0207]
实施例3-4：由式(10i)的三尖杉碱中间体类似物制备式(11i)的三尖杉碱中间体类似物
[0208]
反应式如下所示：
[0209][0210]
将上述所得的晶体10i(1.7g，6.0mmol，1当量)用100ml溶剂(以体积比计，甲醇:二氯甲烷＝1:1)溶解，依次加入碳酸钾(2.9g，18.0mmol，3当量)和2-亚碘酰苯甲酸(iba)(1.73g，6.6mmol，1.1当量)，室温下搅拌反应4小时。tlc监测原料完全消失后，加水淬灭反应，减压去除甲醇。然后加入130ml二氯甲烷稀释，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，可得黄色固体11i(1.10g,52％
产率,89％对映体过量,产率,89％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.66(s,1h),6.44(m,2h),4.51(d,j＝8.2hz,1h),4.12-3.95(m,1h),3.92-3.73(m,1h),3.43(d,j＝6.2hz,1h),3.36(s,3h),3.27(s,3h),3.14-3.10(m,1h),2.52(s,1h),2.51(d,j＝13.9hz,1h),2.41(ddd,j＝14.8,6.5,2.1hz,1h),2.33-2.20(m,4h),2.14(d,j＝18.0hz,1h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝174.7,136.2,121.3,117.5,116.0,112.4,111.6,107.0,100.2,76.5,67.1,50.3,48.4,39.6,38.2,37.5,31.1,29.5ppm.ir:2934,1643,1541,1358,1451,1202,1033,749,550cm-1
.通过daicel chiralpak ia-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝220nm,t(主要)＝14.7min,t(次要)＝12.5min.hrms(esi-orbitrap):c
18h23
clno4的计算m/z[m+h]
+
351.1237,实际值351.1238.
[0211]
实施例3-5：由式(10k)的三尖杉碱中间体制备式(11k)的三尖杉碱中间体
[0212]
反应式如下所示：
[0213][0214]
将上述所得的晶体10k(2.0g，6.6mmol，1当量)用100ml溶剂(以体积比计，甲醇:二氯甲烷＝1:1)溶解，依次加入碳酸钾(2.7g，19.8mmol，3当量)和2-亚碘酰苯甲酸(iba)(1.92g，7.3mmol，1.1当量)，室温下搅拌反应5小时。tlc监测原料完全消失后，加水淬灭反应，减压去除甲醇。然后加入200ml二氯甲烷稀释，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，可得淡黄色固体11k(1.31g,55％产率,99％对映体过量,55％产率,99％对映体过量,1h nmr(600mhz,cdcl3)δ＝6.57(s,1h),6.55(s,1h),5.85(d,j＝2.8hz,1h),4.07(d,j＝6.9hz,1h),4.04-3.95(m,1h),3.90-3.79(m,1h),3.34(d,j＝6.1hz,1h),3.31(s,3h),3.28(s,3h),3.16-3.07(m,1h),2.58(s,1h),2.55(d,j＝13.6hz,1h),2.47(ddd,j＝14.8,6.4,2.2hz,1h),2.18-2.05(m,4h),2.02(d,j＝18.1hz,1h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝174.9,147.0,146.2,132.7,127.5,112.0,110.9,107.5,100.9,76.0,66.8,59.8,50.2,48.7,39.2,38.5,37.8,31.0,29.3ppm.ir:2925,1671,1597,1487,1415,1225,1039,752,558cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝9.7min,t(次要)＝9.0min.hrms(esi-orbitrap):c
19h24
no6的计算m/z[m+h]
+
362.1598,实际值362.1599.
[0215]
实施例3-5-1：由式(10k)的三尖杉碱中间体制备式(11k)的三尖杉碱中间体(更换氧化剂)
[0216]
制备过程与实施例3-5类似，不同之处在于，将实施例3-5中所用的碱改为氢氧化钾。
[0217]
获得的式(11k)的三尖杉碱中间体的产率为53％。
[0218]
实施例3-5-2：由式(10k)的三尖杉碱中间体制备式(11k)的三尖杉碱中间体(更换氧化剂)
[0219]
制备过程与实施例3-5类似，不同之处在于，将实施例3-5中所用的氧化剂改为醋酸碘苯。
[0220]
获得的式(11k)的三尖杉碱中间体的产率为50％。
[0221]
实施例3-6：由式(10l)的三尖杉碱中间体类似物制备式(11l)的三尖杉碱中间体类似物
[0222]
反应式如下所示：
[0223][0224]
将上述所得的晶体10l(1.5g，4.7mmol，1当量)用100ml溶剂(以体积比计，甲醇:二氯甲烷＝1:1)溶解，依次加入碳酸钾(1.9g，14.1mmol，3当量)和2-亚碘酰苯甲酸(iba)(1.36g，5.2mmol，1.1当量)，室温下搅拌反应4小时。tlc监测原料完全消失后，加水淬灭反应，减压去除甲醇。然后加入130ml二氯甲烷稀释，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，可得黄色固体11l(0.99g,56％产率,90％对映体过量,产率,90％对映体过量,1h nmr(600mhz,cdcl3)δ＝6.67(s,1h),6.58(s,1h),5.85(t,j＝6.4hz,2h),5.81(t,j＝6.4hz,2h),4.05(d,j＝6.8hz,1h),4.03-3.98(m,1h),3.91-3.77(m,1h),3.32(d,j＝6.4hz,1h),3.35(s,3h),3.27(s,3h),3.15-3.07(m,1h),2.55(s,1h),2.52(d,j＝13.8hz,1h),2.45(ddd,j＝14.7,6.3,2.2hz,1h),2.13-2.06(m,4h),2.00(d,j＝18.1hz,1h)ppm.
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ＝175.0,147.3,146.6,133.7,127.8,112.2,110.7,107.4,100.5,76.3,66.6,66.4,59.2,50.1,48.7,39.5,38.8,37.4,31.1,29.2ppm.ir:2925,1671,1597,1487,1415,1225,1039,752,558cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝210nm,t(主要)＝10.7min,t(次要)＝12.3min.hrms(esi-orbitrap):c
20h26
no6的计算m/z[m+h]
+
376.1682,实际值376.1685.
[0225]
实施例3-7：由式(10m)的三尖杉碱中间体类似物制备式(11m)的三尖杉碱中间体类似物
[0226]
反应式如下所示：
[0227][0228]
将上述所得的晶体10m(0.9g，3.4mmol，1当量)用100ml溶剂(以体积比计，甲醇:二氯甲烷＝1:1)溶解，依次加入碳酸钾(1.4g，10.2mmol，3当量)和2-亚碘酰苯甲酸(iba)(0.98g，3.7mmol，1.1当量)，室温下搅拌反应4小时。tlc监测原料完全消失后，加水淬灭反应，减压去除甲醇。然后加入100ml二氯甲烷稀释，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，用无
水硫酸钠干燥。减压浓缩后，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，可得黄色固体11m(0.55g,50％产率,73％对映体过量,产率,73％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.32(d,j＝8.2hz,1h),6.84(d,j＝8.2hz,1h),4.15(d,j＝6.8hz,1h),4.08-3.94(m,1h),3.87-3.67(m,1h),3.38(d,j＝6.4hz,1h),3.36(s,3h),3.27(s,3h),3.18-3.09(m,1h),2.59(s,1h),2.55(d,j＝13.8hz,1h),2.47(ddd,j＝14.8,6.4,2.2hz,1h),2.15-2.09(m,4h),2.02(d,j＝18.1hz,1h)ppm.
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝174.5,137.7,131.5,126.3,122.7,107.4,101.5,67.6,59.9,50.8,49.7,39.8,38.9,38.4,31.4,29.0ppm.ir:2912,1641,1527,1457,1405,1212,1025,756,552cm-1
.通过daicel chiralpak ie-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝220nm,t(主要)＝6.7min,t(次要)＝8.3min.hrms(esi-orbitrap):c
16h22
no4s的计算m/z[m+h]
+
324.1191,实际值324.1195.
[0229]
实施例4：由式(11)的化合物制备式(12)的化合物(步骤(e))
[0230]
实施例4-1：由式(11a)的三尖杉碱中间体类似物制备式(12a)的三尖杉碱类似物
[0231]
反应式如下所示：
[0232][0233]
在氩气氛围下，将式(11a)的化合物11a(120mg，0.38mmol，1当量)用四氢呋喃溶解、依次加入rhh(co)(pph3)3(3.4mg，0.004mmol，0.01当量)和苯硅烷(116μl，0.95mmol，2.5当量)，在室温下搅拌反应2小时。然后向反应体系中加入无水对甲苯磺酸(71.1mg，0.42mmol，1.1当量)，70℃下搅拌反应1.5小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，旋干溶剂，所得粗产物经碱性三氧化二铝纯化(洗脱剂：etoac)分离得到白色泡沫状式(12a)(43.2mg，42％产率，86％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.12(m,1h),6.74(m,2h),4.93(s,1h),4.77(d,j＝9.5hz,1h),3.76(s,3h),3.47(d,j＝9.4hz,1h),3.31-3.29(m,1h),3.10-3.00(m,1h),2.82(td,j＝11.3,7.3,hz,1h),2.66-2.54(m,2h),2.38(dd,j＝14.8,7.2hz,1h),2.12(dd,j＝20.5,9.8hz,1h),1.95-1.62(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝160.4,136.8,136.0,127.2,127.1,125.5,125.1,97.8,73.6,70.8,57.6,57.0,53.4,48.2,43.2,31.5,20.1ppm.ir:1590,1466,1412,1221,1121,1089,1031,1020,985,936,550cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝254nm,t(主要)＝10.7min；t(次要)＝14.5min hrms(esi-orbitrap):c
17h22
no2的计算m/z[m+h]
+
272.1572,实际值272.1578.
[0234]
按照本发明合成路径，由式(1a)的化合物出发，以最长线性步骤9步，2次柱层析，合成得到式(12a)的(
–
)-三尖杉碱类似物产物，产物总收率6.5％。
[0235]
实施例4-2：由式(11b)的三尖杉碱中间体类似物制备式(12b)的三尖杉碱类似物
[0236]
反应式如下所示：
[0237][0238]
在氩气氛围下，将式(11b)的化合物11b(270mg，0.78mmol，1当量)用四氢呋喃溶解、依次加入rhh(co)(pph3)3(7.0mg，0.008mmol，0.01当量)和苯硅烷(239μl，1.95mmol，2.5当量)，在室温下搅拌反应2小时。然后向反应体系中加入无水对甲苯磺酸(147.5mg，0.85mmol，1.1当量)，70℃下搅拌反应1.5小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，旋干溶剂，所得粗产物经碱性三氧化二铝纯化(洗脱剂：etoac)分离得到白色泡沫状式(12b)(103.3mg，4％产率，86％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.31(m,1h),6.76(m,2h),4.95(s,1h),4.72(d,j＝9.5hz,1h),3.77(s,3h),3.53(s,3h),3.46(d,j＝9.3hz,1h),3.31-3.29(m,1h),3.11-3.03(m,1h),2.84(td,j＝11.6,7.6,hz,1h),2.68-2.55(m,2h),2.34(dd,j＝14.6,7.0hz,1h),2.11(dd,j＝20.3,9.9hz,1h),1.93-1.72(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝160.4,147.8,136.2,127.1,125.5,125.1,109.4,97.2,71.6,70.3,57.5,57.2,55.1,53.2,48.0,43.2,31.3,20.0ppm.ir:1592,1468,1412,1211,1120,1082 1030,1023,989,931,558cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝254nm,t(主要)＝11.7min；t(次要)＝16.5min hrms(esi-orbitrap):c
18h24
no3的计算m/z[m+h]
+
302.1678,实际值302.1679.
[0239]
按照本发明合成路径，由式(1b)的化合物出发，以最长线性步骤9步，2次柱层析，合成得到式(12b)的(
–
)-三尖杉碱类似物产物，产物总收率6.0％。
[0240]
实施例4-3：由式(11f)的三尖杉碱中间体类似物制备式(12f)的三尖杉碱类似物
[0241]
反应式如下所示：
[0242][0243]
在氩气氛围下，将式(11f)的化合物11f(184mg，0.52mmol，1当量)用四氢呋喃溶解、依次加入rhh(co)(pph3)3(4.7mg，0.005mmol，0.01当量)和苯硅烷(159μl，1.3mmol，2.5当量)，在室温下搅拌反应2小时。然后向反应体系中加入无水对甲苯磺酸(98.4mg，0.57mmol，1.1当量)，70℃下搅拌反应1小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，旋干溶剂，所得粗产物经碱性三氧化二铝纯化(洗脱剂：etoac)分离得到白色泡沫状式(12f)(85.7mg，54％产率，84％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.22(s,1h),6.76(m,2h),4.89(s,1h),4.70(d,j＝9.8hz,1h),3.68(s,3h),3.44(d,j＝9.5hz,1h),3.33-3.28(m,1h),3.12-3.08(m,1h),2.85(td,j＝11.9,7.8,hz,1h),
2.67-2.58(m,2h),2.39(dd,j＝14.6,7.0hz,1h),2.16(dd,j＝20.8,9.6hz,1h),1.95-1.74(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝160.4,137.2,133.5,133.0,127.5,125.8,125.1,97.6,71.4,70.2,57.9,55.0,53.0,48.5,43.0,31.2,20.0ppm.ir:1592,1465,1410,1219,1125,1080,1028,1020,983,930,550cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝254nm,t(主要)＝12.1min；t(次要)＝14.2min hrms(esi-orbitrap):c
17h21
clno2的计算m/z[m+h]
+
306.1183,实际值306.1185.
[0244]
按照本发明合成路径，由式(1f)的化合物出发，以最长线性步骤9步，2次柱层析，合成得到式(12f)的(
–
)-三尖杉碱类似物产物，产物总收率4.2％。
[0245]
实施例4-4：由式(11i)的三尖杉碱中间体类似物制备式(12i)的三尖杉碱类似物
[0246]
反应式如下所示：
[0247][0248]
在氩气氛围下，将式(11i)的化合物11i(217mg，0.62mmol，1当量)用四氢呋喃溶解、依次加入rhh(co)(pph3)3(5.6mg，0.006mmol，0.01当量)和苯硅烷(190μl，1.6mmol，2.5当量)，在室温下搅拌反应2小时。然后向反应体系中加入无水对甲苯磺酸(117mg，0.68mmol，1.1当量)，70℃下搅拌反应1小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，旋干溶剂，所得粗产物经碱性三氧化二铝纯化(洗脱剂：etoac)分离得到白色泡沫状式(12i)(104mg，55％产率，84％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.24(s,1h),6.77(m,2h),4.85(s,1h),4.71(d,j＝9.8hz,1h),3.64(s,3h),3.45(d,j＝9.6hz,1h),3.30-3.25(m,1h),3.15-3.07(m,1h),2.83(td,j＝11.6,7.8,hz,1h),2.66-2.56(m,2h),2.36(dd,j＝14.8,7.2hz,1h),2.15(dd,j＝20.4,9.4hz,1h),1.96-1.75(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝160.5,137.3,133.5,133.1,127.5,125.4,125.1,97.4,71.3,70.1,57.6,55.2,53.1,48.6,432,31.4,20.1ppm.ir:1592,1455,1414,1215,1135,1086,1022,973,932,551cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝254nm,t(主要)＝12.9min；t(次要)＝14.0min hrms(esi-orbitrap):c
17h21
clno2的计算m/z[m+h]
+
306.1183,实际值306.1184.
[0249]
按照本发明合成路径，由式(1i)的化合物出发，以最长线性步骤9步，2次柱层析，合成得到式(12i)的(
–
)-三尖杉碱类似物产物，产物总收率3.9％。
[0250]
实施例4-5：由式(11k)的三尖杉碱中间体制备式(12k)的(
–
)-三尖杉碱
[0251]
反应式如下所示：
[0252][0253]
在氩气氛围下，将式(11k)的化合物11k(572.2mg，1.58mmol，1当量)用四氢呋喃溶解、依次加入rhh(co)(pph3)3(14.5mg，0.015mmol，0.01当量)和苯硅烷(485μl，3.95mmol，2.5当量)，在室温下搅拌反应2小时。然后向反应体系中加入无水对甲苯磺酸(299mg，1.73mmol，1.1当量)，70℃下搅拌反应1小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，旋干溶剂，所得粗产物经碱性三氧化二铝纯化(洗脱剂：etoac)分离得到白色泡沫状式(12k)(234mg，47％产率，99％对映体过量,1h nmr(600mhz,cdcl3)δ＝6.68(s,1h),6.65(s,1h),5.90(s,2h),4.92(s,1h),4.75(d,j＝9.2hz,1h),3.73(s,3h),3.67(d,j＝9.4hz,1h),3.41-3.31(m,1h),3.13-3.02(m,1h),2.92(td,j＝11.3,7.3,hz,1h),2.65-2.53(m,2h),2.36(dd,j＝14.5,7.0hz,1h),2.02(dd,j＝21.5,9.8hz,1h),1.94-1.67(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝160.4,146.8,146.0,134.2,128.0,112.5,110.2,100.8,97.5,73.2,70.5,57.9,57.1,53.8,48.5,43.5,31.6,20.2ppm.ir:112.5,110.2,100.8,97.5,73.2,70.5,57.9,57.1,53.8,48.5,43.5,31.6,20.2ppm.ir:1591,1486,1418,1221,1120,1087,1041,1020,986,930,557cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝292nm,t(主要)＝14.7min；hrms(esi-orbitrap):c
18h22
no4的计算m/z[m+h]
+
316.1543,实际值316.1540.
[0254]
按照本发明合成路径，由式(1k)的化合物出发，以最长线性步骤9步，2次柱层析，合成得到式(12k)的(
–
)-三尖杉碱产物，产物总收率8.6％。
[0255]
实施例4-6：由式(11l)的三尖杉碱中间体类似物制备式(12l)的三尖杉碱类似物
[0256]
反应式如下所示：
[0257][0258]
在氩气氛围下，将式(11l)的化合物11l(900mg，2.4mmol，1当量)用四氢呋喃溶解、依次加入rhh(co)(pph3)3(22.0mg，0.002mmol，0.01当量)和苯硅烷(736μl，6.0mmol，2.5当量)，在室温下搅拌反应2小时。然后向反应体系中加入无水对甲苯磺酸(454mg，2.6mmol，1.1当量)，70℃下搅拌反应1.5小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，旋干溶剂，所得粗产物经碱性三氧化二铝纯化(洗脱剂：etoac)分离得到白色泡沫状式(12l)(386mg，49％产率，90％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.67(s,1h),6.62(s,1h),5.92(t,j＝9.5,2h),5.91(t,j＝9.5,2h),4.92(s,1h),4.75(d,j＝9.2hz,1h),3.73(s,3h),3.67(d,j＝9.4hz,1h),3.41-3.31(m,1h),3.15-3.08(m,1h),
2.92(td,j＝11.8,7.7,hz,1h),2.68-2.57(m,2h),2.35(dd,j＝14.2,7.7hz,1h),2.02(dd,j＝20.5,9.6hz,1h),1.97-1.64(m,4h)ppm.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝160.5,145.8,145.6,134.2,128.0,112.5,110.2,100.8,97.5,73.0,70.1,64.3,64.2,57.4,53.6,48.4,43.6,31.5,20.1ppm.ir:1581,1496,1438,1225,1122,1088,1042,1021,986,933,557cm-1
.通过daicel chiralpak ig-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝290nm,t(主要)＝17.2min,t(次要)＝21.5min；hrms(esi-orbitrap):c
19h24
no4的计算m/z[m+h]
+
330.1627,实际值330.1629.
[0259]
按照本发明合成路径，由式(1l)的化合物出发，以最长线性步骤9步，2次柱层析，合成得到式(12l)的(
–
)-三尖杉碱类似物产物，产物总收率8.3％。
[0260]
实施例4-7：由式(11m)的三尖杉碱中间体类似物制备式(12m)的三尖杉碱类似物
[0261]
反应式如下所示：
[0262][0263]
在氩气氛围下，将式(11m)的化合物11m(430mg，1.3mmol，1当量)用四氢呋喃溶解、依次加入rhh(co)(pph3)3(12.2mg，0.001mmol，0.01当量)和苯硅烷(398μl，3.2mmol，2.5当量)，在室温下搅拌反应2小时。然后向反应体系中加入无水对甲苯磺酸(246mg，1.4mmol，1.1当量)，70℃下搅拌反应1小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，旋干溶剂，所得粗产物经碱性三氧化二铝纯化(洗脱剂：etoac)分离得到白色泡沫状式(12m)(187mg，52％产率，73％对映体过量,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.43(d,j＝8.2hz,1h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),4.96(s,1h),4.79(d,j＝9.2hz,1h),3.75(s,3h),3.64(d,j＝9.8hz,1h),3.44-3.32(m,1h),3.18-3.04(m,1h),2.95(td,j＝11.8,7.7,hz,1h),2.70-2.58(m,2h),2.36(dd,j＝14.8,7.8hz,1h),2.06(dd,j＝18.5,9.8hz,1h),1.99-1.65(m,4h)ppm.
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ＝160.5,137.5,131.1,126.8,122.5,97.6,79.2,73.9,59.8,49.3,39.2,38.5,38.1,31.3,29.1ppm.ir:2910,1651,1520,1437,1400,1210,1024,759,550cm-1
.通过daicel chiralpak ie-3(25cm)测定对映体比率,i-proh/正己烷＝30/70,1.0ml/min,λ＝220nm,t(主要)＝9.4min,t(次要)＝10.3min.hrms(esi-orbitrap):c
15h20
no2s的计算m/z[m+h]
+
278.1136,实际值278.1138.
[0264]
按照本发明合成路径，由式(1m)的化合物出发，以最长线性步骤9步，2次柱层析，合成得到式(12m)的(
–
)-三尖杉碱类似物产物，产物总收率6.0％。

技术特征：
1.一种手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(a)：首先合成式(7)的烯酰胺类化合物；步骤(b)：然后使式(7)的烯酰胺类化合物与式(8)的烯醇重氮乙酸酯类化合物进行反应，得到式(9)的三尖杉碱中间体及其类似物；然后，依次通过步骤(c)的脱羧反应、步骤(d)的氧化反应和步骤(e)的酰胺还原和脱除甲醇的反应，由式(9)的三尖杉碱中间体及其类似物出发进行反应，获得手性(
–
)-三尖杉碱及其类似物；所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其类似物的结构如式(12)所示：其中，在步骤(b)中，在溶剂中，在催化剂的作用下，使式(7)的烯酰胺类化合物与式(8)的烯醇重氮乙酸酯类化合物进行如下反应：其中，n为0或1；x为碳、氮、氧或硫；其中，r1，r2，r3和r4相同或不同，并且各自独立地选自以下基团：氢，氨基，羟基，巯基，氰基，硝基，卤素，三卤甲基，苄基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基，叔丁基二甲基硅基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二苯基硅基，二甲基苯基硅基，c
6-c
14
芳基或杂芳基，c
3-c9环烷基，c
2-c6炔基，c
2-c6烯基，c
1-c4烷基氧代c
1-c4烷基，c
1-c4烷基硫代c
1-c4烷基，c
1-c6酰氧基c
1-c4烷基，c
1-c6酰基c
1-c4烷基；非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷氧基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
酰氧基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷氧酰基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
酰基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷基氨基，c
1-c
18
是非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的二-(c
1-c
18
)烷基氨基，非取代、单一取代或多取代、直链或支链、饱和或不饱和的c
1-c
18
烷基硫基；其中，所述取代的取代基选自：氨基，羟基，巯基，氰基，硝基，卤素或三卤甲基，所述卤素是指氟、氯、溴或碘；
或者，r1,r2,r3和r4也可以与相邻基团成全碳环或杂环的状态存在，所述全碳环或杂环包含，但不限于以下:其中，r6，r7和r8各自独立地为c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
6-c
14
芳基或卤代c
1-c4烷基，其中，所述的c
1-c4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述的c
1-c4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，所述的c
6-c
14
芳基选自苯基，所述的卤代c
1-c4烷基选自氯代甲基；其中，选自三甲基硅基、三乙基硅基、苯基二甲基硅基、乙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二乙基甲基硅基、三异丙基硅基或氯甲基二甲基硅基；其中，r9为c
1-c4烷基、c
6-c
14
芳基、c
7-c
15
芳基亚甲基或卤代c
1-c4烷基；所述c
1-c4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述c
6-c
14
芳基选自苯基，所述c
7-c
15
芳基亚甲基选自苄基，所述卤代c
1-c4烷基选自氯代甲基。2.如权利要求1所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自rh2(s-pta)4、rh2(s-ptv)4、rh2(s-ptpa)4、rh2(s-ptpg)4、rh2(s-pttl)4、rh2(s-ptad)4、rh2(s-tcpttl)4、rh2(s-bpttl)4、rh2(s-nttl)4、rh2(s-dosp)4、rh2(s-msp)4、rh2(s-mepy)4或rh2(r-btpucp)4。3.如权利要求1所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，其特征在于，在步骤(c)中，在溶剂中，在卤化金属盐和水的存在下，使式(9)的三尖杉碱中间体及其类似物进行如下所示的脱羧反应，得到式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物；其中，n、x、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8和r9所表示的含义同权利要求1中所述；其中，所述卤化金属盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠或碘化钾。4.如权利要求1所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，其特征在于，在步骤(d)中，在溶剂中，在氧化剂和碱存在下，将式(10)的三尖杉碱中间体及其类似物进行如下所示的氧化反应，得到式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物；
其中，me表示甲基；n、x、r1、r2、r3和r4所表示的含义同权利要求1中所述；其中，所述氧化剂选自醋酸碘苯、三氟乙酸碘苯、亚碘酰苯、2-亚碘酰苯甲酸、5-氯-2-亚碘酰苯甲酸、5-甲氧基-2-亚碘酰苯甲酸、5-硝基-2-亚碘酰苯甲酸，或4,5-二甲氧基-2-亚碘酰苯甲酸；其中，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾。5.如权利要求1所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，其特征在于，在步骤(e)中，在四氢呋喃溶剂中，在催化剂和硅烷的作用下，在室温下反应，将式(11)的三尖杉碱中间体及其类似物中的酰胺还原，然后加入对甲苯磺酸加热回流，脱除甲醇得到式(12)所示的手性(
–
)-三尖杉碱及其类似物；其中，所述催化剂选自rhh(co)(pph3)3、karstedt催化剂、vaska催化剂、h2ptcl6·
6h2o、ti(o
i
pr)4、mo(co)6、nicl2或ruhcl(co)(pph3)3；其中，所述硅烷选自1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(tmds)、聚甲基氢硅氧烷(pmhs)、二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯硅烷、二苯基硅烷、二苯基甲基硅烷或三乙氧基硅烷。6.如权利要求1所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，其特征在于，在步骤(a)中，在溶剂中，在碱的作用下，将式(2)的化合物和式(3)的化合物进行如下所示的反应，得到式(4)的化合物；其中，n，x，r1，r2，r3和r4所表示的含义同权利要求1中所述；其中，r为离去基团，所述离去基团为卤素或磺酸酯基；所述卤素选自氯、溴或碘；所述磺酸酯基选自甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基；其中，r5为苄基、硅基或酰基；所述硅基选自叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基、二甲基苯基硅基、三乙氧基硅基或叔丁基二苯基硅基；所述酰基选自乙酰基或苯甲酰基；
其中，所述碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠，或六甲基二硅基胺基钾；反应温度为50℃-120℃。7.如权利要求1所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，其特征在于，在步骤(a)中，进一步包括下述步骤：在溶剂中，将式(4)的化合物脱除r5保护基得到式(5)的化合物；其中，n，x，r1，r2，r3和r4所表示的含义同权利要求1所述；r5所表示的含义同权利要求6所述；其中，当r5为苄基时，脱除反应在1atm h2气氛下，在室温下，以甲醇作为溶剂，以pd/c(pd含量为5％或10％)作为脱除试剂进行；其中，当r5为硅基时，以氢氟酸、氟硅酸、三乙胺三氢氟酸盐、四丁基氟化铵水合物、氟氢化钾和氟化铵作为脱除试剂，以四氢呋喃或乙腈作为溶剂，反应温度为25-65℃；其中，当r5为酰基时，以碳酸钾作为脱除试剂，以甲醇作为溶剂，反应温度为室温。8.如权利要求1所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，其特征在于，在步骤(a)中，进一步包括下述步骤：在溶剂中，在氧化剂的作用下，将式(5)的化合物氧化得到式(6)的化合物；其中，n，x，r1，r2，r3和r4所表示的含义同权利要求1所述；其中，所述氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸(ibx)、戴斯-马丁氧化剂(dmp)、氯铬酸吡啶盐(pcc)、重铬酸吡啶(pdc)、swern氧化剂、pfitzner&moffatt氧化剂、parrikh&doering氧化剂，或albright&goldman氧化剂。9.如权利要求1所述的手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物的合成方法，其特征在于，在步骤(a)中，进一步包括下述步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将式(6)的化合物进行如下所示的关环反应，得到式(7)的烯酰胺类化合物：
其中，所述路易斯酸选自四氯化锡、三氯化铝，或三氯化铟；反应温度为0℃-100℃。10.根据权利要求1-9任意一项的方法制成的手性(
–
)-三尖杉碱及其中间体和类似物，其特征在于，手性(
–
)-三尖杉碱中间体的结构为如式(9)、式(10)、式(11)所示的任意一种：手性(
–
)-三尖杉碱及其类似物的结构为如式(12)所示：其中，n，x，r1，r2，r3，r4，r6，r7，r8和r9所表示的含义同权利要求1所述。

技术总结
本发明公开了一种手性(


技术研发人员：樊春安 安显涛 葛晓敏
受保护的技术使用者：兰州大学
技术研发日：2023.03.02
技术公布日：2023/7/19