一种杂芳环类BTK抑制剂中间体的制备方法与流程

一种杂芳环类btk抑制剂中间体的制备方法
技术领域
1.本公开属于医药领域，涉及一种杂芳环类btk抑制剂中间体的制备方法。


背景技术：

2.免疫细胞通常可以分为t细胞与b细胞两类，其中b细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。bruton酪氨酸蛋白激酶(btk)是酪氨酸蛋白激酶亚家族的成员之一，属于tec家族激酶，主要在b细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。b细胞受体(bcr)对于包括慢性淋巴细胞性白血病(cll)和非霍奇金淋巴瘤的(nhl)亚型，套细胞淋巴瘤(mcl)，和弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)在内的多种淋巴瘤的增殖及生存具有至关重要的调控作用，此外，b细胞在类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，以及其他免疫疾病的发病机制中的作用已被临床证实。bruton酪氨酸蛋白激酶(btk)是bcr信号通路中的一个关键的蛋白激酶。能够调节正常b细胞的成熟、分化，也与多种b细胞淋巴组织失调疾病密切相关。因此，靶向小分子抑制剂btk可对b细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗提供效益。
3.wo2016007185a1涉及一种式(i)所示化合物，即(r)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型btk激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症，及安全性等方面均有所改善，其结构如下所示：
[0004][0005]
wo2016007185a1的还公开了式(ia)所示的化合物，该化合物为制备式(i)化合物的重要中间体。式(ia)所示的化合物的收率和纯度直接影响到后续化合物的产品质量，
[0006]


技术实现要素：

[0007]
本公开的目的在于提供一种新的杂芳环btk抑制剂中间体的制备方法。
[0008]
本公开提供了一种式(ia)所示化合物的制备方法，包括式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚反应以形成式(ia)所示化合物的步骤，
[0009][0010]
其中：
[0011]
r1选自氢原子或羧基保护基；
[0012]
r2选自氢原子或氨基保护基；
[0013]
x为离去基团。
[0014]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂存在的条件下以形成式(ia)所示化合物。
[0015]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂存在的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述金属催化剂选自溴化亚酮、碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜、氰化亚铜、二乙酰丙酮合铜(ii)和溴化亚铜二甲硫醚
[0016]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂存在的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述金属催化剂为溴化亚酮或碘化亚铜。
[0017]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂存在的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述金属催化剂为溴化亚酮或碘化亚铜，式(ii)所示化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.001～1:0.1。
[0018]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂存在的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述金属催化剂为溴化亚酮或碘化亚铜，式(ii)所示化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.1。
[0019]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂和配体存在
的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述的配体为r
l1
和r
l2
相同或不同，且各自独立地为6至10元芳基或5至10元杂芳基，所述的6至10元芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和苯基中的一个或多个取代基所取代。
[0020]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂和配体存在的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述金属催化剂为溴化亚酮或碘化亚铜；所述的配体为r
l1
和r
l2
相同或不同，且各自独立地为6至10元芳基或5至10元杂芳基，所述的6至10元芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和苯基中的一个或多个取代基所取代。
[0021]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂和配体存在的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述金属催化剂为溴化亚酮或碘化亚铜；所述的配体为
[0022]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂和配体存在的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述金属催化剂为溴化亚酮或碘化亚铜；所述的配体为r
l1
和r
l2
相同或不同，且各自独立地为6至10元芳基或5至10元杂芳基，所述的6至10元芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和苯基中的一个或多个取代基所取代；金属催化剂和配体的摩尔比为1:1～1:10。
[0023]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂和配体存在的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述金属催化剂为溴化亚酮或碘化亚铜；所述的配体为金属催化剂和配体的摩尔比为1:1～1:10。
[0024]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂和配体存在的条件下以形成式(ia)所示化合物，所述金属催化剂为溴化亚酮或碘化亚铜；所述的配体为金属催化剂和配体的摩尔比为1:1～1:10。
[0025]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与配体的摩尔比为1:0.001～1:0.2。
[0026]
在某些实施方案中，式(ii)所示化合物与配体的摩尔比为1:0.01～1:0.2。
[0027]
在某些实施方案中，其中金属催化剂和配体的摩尔比为1:1～1:5。
[0028]
在某些实施方案中，其中金属催化剂和配体的摩尔比为1:1～1:3。
[0029]
在某些实施方案中，式(ia)所示化合物的制备方法，还包括式(iii)所示化合物与
式(g)所示化合物反应以形成式(ii)所示化合物的步骤，
[0030][0031]
其中：式(g)化合物为rg为羟基或离去基团；优选地，rg为羟基；
[0032]
r1选自氢原子或羧基保护基；
[0033]
r2选自氢原子或氨基保护基；
[0034]
x为离去基团。
[0035]
在某些实施方案中，其中式(iii)所示化合物与式(g)所示化合物在活化试剂或碱性试剂a存在下反应以形成式(ii)所示化合物，所述的活化试剂为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，碱性试剂a为有机碱或无机碱。
[0036]
在某些实施方案中，其中rg为羟基时，式(iii)所示化合物与式(g)所示化合物在活化试剂存在下反应以形成式(ii)所示化合物，所述的活化试剂为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯；rg为离去基团时，式(iii)所示化合物与式(g)所示化合物在碱性试剂a存在下反应以形成式(ii)所示化合物，碱性试剂a选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物。在某些实施方案中，其中rg为羟基，式(iii)所示化合物与式(g)所示化合物发生mitsunobu反应以形成式(ii)所示化合物。
[0037]
在某些实施方案中，其中rg为羟基，式(iii)所示化合物与式(g)所示化合物在三苯基膦(pph3)和偶氮二甲酸二乙酯(dead)存在下发生mitsunobu反应以形成式(ii)所示化合物。
[0038]
在某些实施方案中，rg为离去基团，式(iii)所示化合物与式(g)所示化合物在碱性试剂a存在下反应以形成式(ii)所示化合物，碱性试剂a选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物。。
[0039]
在某些实施方案中，式(iii)所示化合物与碱性试剂a的摩尔比为1:0.1～1:10。
[0040]
在某些实施方案中，式(iii)所示化合物与碱性试剂a的摩尔比为1:0.1～1:10。
[0041]
在某些实施方案中，式(iii)所示化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.5～1:5。
[0042]
在某些实施方案中，式(iii)所示化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.5～1:5。
[0043]
某些实施方案中，式(ia)所示化合物的制备方法，还包括式(iv)所示化合物脱去保护基r3以形成式(iii)所示化合物的步骤，
[0044]
其中：
[0045]
r1选自氢原子或羧基保护基；
[0046]
r3为氨基保护基；
[0047]
x为离去基团。
[0048]
某些实施方案中，式(ia)所示化合物的制备方法，还包括式(v)所示化合物与式(h)所示的化合物反应以形成式(iv)所示化合物的步骤，
[0049][0050]
其中：
[0051]
式(h)为
[0052]
rh为卤素，优选为氯；
[0053]
r1选自氢原子或羧基保护基；
[0054]
r3为氨基保护基；
[0055]
x为离去基团。
[0056]
某些实施方案中，式(v)所示化合物与式(h)在碱性试剂b存在的条件下以形成式(iv)所示化合物。
[0057]
某些实施方案中，其中碱性试剂b选自二异丙基氨基锂(lda)、正丁基锂、叔丁基锂和格氏试剂。
[0058]
某些实施方案中，其中碱试剂b为二异丙基氨基锂。
[0059]
某些实施方案中，其中式(v)所示化合物与碱性试剂b的摩尔比为1:1～1:10。
[0060]
某些实施方案中，其中式(v)所示化合物与碱性试剂b的摩尔比为1:1～1:5。
[0061]
某些实施方案中，其中式(v)所示化合物与碱性试剂b的摩尔比为1:1～1:2。
[0062]
某些实施方案中，式(ia)所示化合物的制备方法，还包括式(vi)所示化合物与r
3-rw反应以形成式(v)所示化合物的步骤，
[0063][0064]
其中：
[0065]
r3为氨基保护基；
[0066]rw
为离去基团；
[0067]
x为离去基团。
[0068]
某些实施方案中，式(vi)所示化合物与r
3-rw在碱性试剂c存在下反应以形成式(v)所示化合物。
[0069]
某些实施方案中，碱性试剂c为三乙胺。
[0070]
某些实施方案中，式(ia)所示化合物的制备方法，其为
[0071][0072]
其中：
[0073]
r3为氨基保护基；
[0074]rw
为离去基团；
[0075]
式(h)为rh为卤素；
[0076]
式(g)为rg为羟基或离去基团；
[0077]
r1选自氢原子或羧基保护基；
[0078]
r2选自氢原子或氨基保护基；
[0079]
x为离去基团。
[0080]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，r1为羧基保护基。
[0081]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，r1为c
1-6
烷基。
[0082]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，r2为氨基保护基。
[0083]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，r2选自叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺酰基。
[0084]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，r2为叔丁基氧基羰基。
[0085]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，r3选自叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺酰基。
[0086]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，r3为苯磺酰基。
[0087]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，x为卤素或-otf(三氟甲磺酸基)。
[0088]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，x为卤素。
[0089]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，x选自溴、氯和碘。
[0090]
某些实施方案中，本公开所述的制备方法中，x为溴。
[0091]
某些实施方案中，本公开提供了一种式(ia-1)所示化合物的制备方法，其为
[0092][0093]
其中：
[0094]rw
为离去基团；
[0095]
rh为卤素；
[0096]
rg为羟基或离去基团。
[0097]-某些实施方案中，rw为氯。
[0098]
某些实施方案中，rh为氯。
[0099]
某些实施方案中，rg为羟基。
[0100]
某些实施方案中，rg为离去基团。
[0101]
某些实施方案中，提供一种式(ia-1)所示化合物的制备方法，其中式(ii-1)为式(ii-1’)，式(ia-1)为式(ia-1’)，
[0102][0103]
某些实施方案中，提供一种式(ia-1)所示化合物的制备方法，其中式(vi-1)所示化合物与r
w-so2ph在碱性试剂c存在下以形成式(v-1)所示化合物，式(v-1)所示化合物与r
h-cooet在碱性试剂b存在反应以形成式(iv-1)所示化合物，式(iv-1)所示化合物脱去保护基以形成式(iii-1)所示化合物，式(iii-1)所示化合物与在碱性试剂a存在下反应以形成式(ii-1)所示的化合物，式(ii-1)所示的化合物与与2,6-二氟苯酚在金属催化剂和配体存在的条件下以形成式(ia-1)所示化合物。本公开另一方面提供了一种制备式(i)所示化合物或其可药用盐的方法，包括本公开所述的任一制备式(ia)所示化合物或式(ia-1)所示化合物的步骤，
[0104][0105]
另外，可采用现有技术公开的方法以式(ia)所示化合物或式(ia-1)所示化合物为反应物制备式(i)所示化合物，例如cn106573001a、wo2020038405、wo2019196915等公开的方法，在此全文引入。
[0106]
可选的方案包括，例如：式(ia-1)所示的化合物与水合肼反应制备得到式(ib)的步骤，式(ib)所示的化合物脱去保护基得到式(ic)的步骤，和式(ic)与2-丁炔酸反应制备得到式(i)的步骤，
[0107][0108]
本公开所述的反应中使用的溶剂可以是常规溶剂，例如二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种。
[0109]
在某些实施方案中，本公开所述反应中使用的溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
[0110]
本公开还提供了式(ii)所示化合物，
[0111][0112]
其中：
[0113]
r1选自氢原子或羧基保护基；
[0114]
r2选自氢原子或氨基保护基；
[0115]
x为离去基团。
[0116]
本公开还提供了式(iii)所示化合物，
[0117][0118]
r1选自氢原子或羧基保护基；
[0119]
x为离去基团。
[0120]
本公开还提供了式(iv)所示化合物，
[0121][0122]
其中：
[0123]
r3为氨基保护基；
[0124]
r1选自氢原子或羧基保护基；
[0125]
x为离去基团。
[0126]
本公开还提供了式(v)所示化合物，
[0127][0128]
r3为氨基保护基；
[0129]
x为离去基团。
[0130]
某些实施方案中，本公开所述的式(ii)、(iii)和(iv)所示的化合物中r1为羧基保护基。
[0131]
某些实施方案中，本公开所述的式(ii)、(iii)和(iv)所示的化合物中r1为c
1-6
烷基。
[0132]
某些实施方案中，本公开所述的式(ii)所示的化合物中r2为氨基保护基。
[0133]
某些实施方案中，本公开所述的式(ii)所示的化合物中r2选自叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺酰基。
[0134]
某些实施方案中，本公开所述的式(ii)所示的化合物中r2为叔丁基氧基羰基。
[0135]
某些实施方案中，本公开所述的式(iv)和(v)所示的化合物中r3选自叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺酰基。
[0136]
某些实施方案中，本公开所述的式(iv)和(v)所示的化合物中r3为苯磺酰基。
[0137]
某些实施方案中，本公开所述的式(ii)、(iii)、(iv)和(v)所示的化合物中x为卤素。
[0138]
某些实施方案中，本公开所述的式(ii)、(iii)、(iv)和(v)所示的化合物中x选自溴、氯和碘。
[0139]
某些实施方案中，本公开所述的式(ii)、(iii)、(iv)和(v)所示的化合物中x为溴。
[0140]
本公开还提供了一种药物组合物，其含有有效治疗量的由前述方法制备获得式(i)化合物或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0141]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0142]
术语“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(c
1-10
烷基或芳基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(c
1-6
烷基或c
6-10
芳基)磺酰基；也可以是(c
1-6
烷氧基或c
6-10
芳基氧基)羰基，例如：boc或cbz；还可以是取代或非取代的烷基，例如：三苯甲基(tr)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、对甲氧基苄基(pmb)或苄基(bn)。
[0143]
术语“羧基保护基”是本领域已知的适当的用于羧基保护的基团，作为示例，所述的羧基保护基可以是取代或非取代的c
1-10
的直链或支链烷基、取代或非取代的c
2-10
的直链或支链烯基或炔基、取代或非取代的c
3-8
的环状烷基、取代或非取代的c
5-10
的芳基或杂芳基、或(c
1-8
烷基或芳基)3硅烷基等。
[0144]
术语“离去基团”指在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基。具有代表性的离去基团有卤素、取代的磺酰基氧基、磷酰基氧基、氨基、(rj)3n-、氰基、rjs-等，其中rj独立地选自氢原子或c
16
烷基。
[0145]
取代的磺酰基氧基可以是c
1-6
烷基磺酰基氧基、全氟c
1-6
烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基等。
[0146]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的。
[0147]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的。
[0148]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0149][0150]
芳基可以是取代的或非取代的。
[0151]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0152]
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。
[0153]
本公开所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即可以为z构型或e构型，或者同时包含两种构型。
[0154]
本公开“以形成”并不特指两个底物间的转化反应为单步骤的，可为两个底物间的单步骤或多步骤的反应。如中间体含有氨基保护基，所述中间体经过一步脱氨基保护剂，随后再与相应底物反应以获得相应目标产物。
[0155]
另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。
[0156]
内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的a和b之间。
[0157][0158]
本公开中的所有化合物可以被画成a型或b型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
[0159]
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
123
i、
125
i和
36
cl等。
[0160]
本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。
[0161]
此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
[0162]
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(d)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(i)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
[0163]
本公开中所述“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
[0164]
本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
具体实施方式
[0165]
以下将结合具体实例详细地解释本公开，使得本专业技术人员更全面地理解本公开具体实例仅用于说明本公开的技术方案，并不以任何方式限定本公开。
[0166]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0167]
hplc的测定可使用安捷伦agilent 1200高压液相色谱仪(evo c18 4.6*250mm,5um，色谱柱或xtimate c18 2.1*30mm色谱柱)。
[0168]
手性hplc分析测定使用chiralpak if 150*4.6mm,5um色谱柱或lux amylose-2 150*4.6mm,5um色谱柱。
[0169]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0170]
快速柱纯化系统使用combiflash rf150(teledyne isco)或者isolara one(biotage)。
[0171]
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶远化学科技(accela chembio inc)、达瑞化学品等公司。
[0172]
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
[0173]
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0174]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0175]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0176]
实施例1
[0177][0178]
步骤1：式(v-1)化合物的合成
[0179]
将35g式(vi-1)化合物溶于400ml二氯甲烷中，冰浴降温，加入28.7g三乙胺，缓慢滴加苯磺酰氯，滴完升至室温反应1h，tlc监测反应完全。
[0180]
将体系直接旋干，残留物中加入300ml乙醇和300ml水加热至80℃，降温结晶。过滤后以pe/ea＝10/1打浆，过滤，真空干燥得式(v-1)化合物，类白色固体42.0g，收率76.4％。
[0181]
式(v-1)化合物:1hnmr(400mhz，cdcl3),δ7.96(m,2h),7.74(m,2h),7.60(m,2h),7.54(m,2h),7.45(m,2h),7.33(s,1h)。
[0182]
步骤2：式(iv-1)化合物的合成
[0183]
将40g式(v-1)化合物溶于900ml四氢呋喃中，冷却至-80℃，缓慢滴加77ml lda溶液(2m)，滴加完毕后保温反应1h。滴加22.4g氯甲酸乙酯，滴完后低温反应2h后缓慢升至室温反应，tlc监测反应完全。
[0184]
反应体系以20ml饱和氯化铵溶液淬灭，加入1l乙酸乙酯萃取，水洗，氯化钠溶液洗涤，干燥旋干后粗品以pe/ea＝10/1打浆，真空干燥得式(iv-1)化合物，类白色固体41.0g，收率86.4％。
[0185]
式(iv-1)化合物:1hnmr(400mhz，cdcl3),δ8.08(m,2h),7.81(s,1h),7.71(m,1h),7.60(m,4h),7.49(m,2h),4.38(q,j＝7.2hz,2h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)。
[0186]
步骤3：式(iii-1)化合物的合成
[0187]
将40g式(iv-1)化合物溶于300ml四氢呋喃中，滴加95ml tbaf溶液(1m)，升温至70℃反应2h。tlc监测反应完全。
[0188]
反应体系加入300ml乙酸乙酯萃取，水洗，氯化钠溶液洗涤，干燥旋干后粗品以pe/ea＝10/1打浆，真空干燥得式(iii-1)化合物，灰色固体27.7g，收率100％。式(iii-1)化合物:1hnmr(400mhz，cdcl3),δ8.77(brs,1h),7.51(m,4h),7.17(s,1h),4.44(q,j＝7.2hz,2h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。
[0189]
步骤4：式(ii-1)化合物的合成
[0190]
将8g式(iii-1)化合物，8.1g三苯基膦，5.8g(s)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷
溶于200ml四氢呋喃中，冰浴降温至0℃左右，控温0-5℃滴加5.4g dead，保持低温反应2h。tlc监测反应完全。
[0191]
反应体系加入5ml水淬灭后直接旋干，粗品以pe/acetone＝5/1柱层析，浓缩即得式(ii-1)化合物，白色泡沫状固体11.2g，收率92％。
[0192]
式(ii-1)化合物:1hnmr(400mhz，dmso-d6),δ7.79(m,1h),7.67(m,4h),5.62(m,1h),4.35(m 2h),3.79(m,1h),3.49(m,3h),3.38(m,2h),2.39(m,2h),1.38(m,12h)。
[0193]
步骤5：式(ia-1)化合物的合成
[0194]
氮气保护下将14.6mg溴化亚铜，56mg配体l，4.3g磷酸钾溶于50ml dmso中，搅拌反应1h。加入5g式(ii-1)化合物，2.66g 2,6-二氟苯酚，加热至120℃反应24h。
[0195]
反应体系加入300ml乙酸乙酯萃取，水洗，氯化钠溶液洗涤，干燥旋干后，粗品pe/acetone＝5/1柱层析，浓缩即得式(ia-1)化合物，白色固体4.4g，收率80％。
[0196]
式(ia-1)化合物:1hnmr(400mhz，dmso-d6),δ7.66(m,3h),7.38(m,3h),7.06(m,2h),5.61(m,1h),4.35(m 2h),3.79(m,1h),3.49(m,3h),3.38(m,2h),2.39(m,2h),1.36(m,12h)。
[0197]
实施例2
[0198][0199]
步骤1：
[0200]
式(ia-1)化合物和25eq的水合肼溶液，在10倍体积的无水乙醇中，加热至80℃回流反应22-24小时；然后降温，浓缩乙醇至干，加入20倍的乙腈溶解；加入25倍纯化水，搅拌析晶过夜，甩滤，得到式(ib)化合物固体；
[0201]
步骤2：
[0202]
式(ib)化合物溶解在乙腈溶液中，然后滴加至硫酸乙腈溶液中反应2-3小时，甩虑，干燥得二硫酸盐，二硫酸盐用10倍纯化水打浆，甩虑，干燥得单硫酸盐，单硫酸盐然后在氢氧化钾甲醇溶液中游离得到式(ic)化合物游离碱
[0203]
步骤3：
[0204]
式(ic)化合物游离碱溶解在5倍体积的二氯甲烷中，然后加入1.2eq的2-丁炔酸溶清后降温，将碳酸钾和edci溶解于10倍体积的二氯甲烷中，搅拌降温至-5-5℃，将式(ic)化合物的反应液加入到碳酸钾溶液中，反应20-30min反应结束。反应液水洗后浓缩得到式(i)化合物。
[0205]
实施例3
[0206]
将实施例1步骤5中的配体l替换为其他配体反应，得到结果如下。
[0207][0208][0209]
由于已根据其特殊的实施方案描述了本公开，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本公开的范围内。

技术特征：
1.一种式(ia)所示化合物的制备方法，包括式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚反应以形成式(ia)所示化合物的步骤，其中：r1选自氢原子或羧基保护基；r2选自氢原子或氨基保护基；x为离去基团。2.根据权利要求1所述的式(ia)所示化合物的制备方法，其中式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚在金属催化剂存在的条件下以形成式(ia)所示化合物；优选，所述金属催化剂选自溴化亚酮、碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜、氰化亚铜、二乙酰丙酮合铜(ii)和溴化亚铜二甲硫醚；和/或式(ii)所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.001～1:0.1；优选1:0.01～1:0.1。3.根据权利要求2所述的式(ia)所示化合物的制备方法，其中式(ii)所示化合物与2,6-二氟苯酚的反应在配体存在下以形成式(ia)所示化合物，所述的配体为r
l1
和r
l2
相同或不同，且各自独立地为6至10元芳基或5至10元杂芳基，所述的6至10元芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和苯基中的一个或多个取代基所取代，优选地，所述的配体为和/或金属催化剂和配体的摩尔比为1:1～1:10。4.根据权利要求1至3任意一项所述的式(ia)所示化合物的制备方法，其为
其中：r3为氨基保护基，优选叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺酰基；r
w
为离去基团，优选为氯；式(h)为r
h
为卤素，优选为氯；式(g)为r
g
为羟基或离去基团；优选为羟基；r1、r2和x如权利要求1中所定义。5.一种式(ia-1)所示化合物的制备方法，其为其中：r
w
为离去基团，优选为氯；r
h
为卤素，优选为氯；
r
g
为羟基或离去基团；优选为羟基。6.根据权利要求5所述的式(ia-1)所示化合物的制备方法，其中式(ii-1)为式(ii-1’)，式(ia-1)为式(ia-1’)，7.一种制备式(i)所示化合物或其可药用盐的方法，包括权利要求1-6任意一项所述的制备式(ia)所示化合物或式(ia-1)所示化合物的步骤，8.根据权利要求7所述的制备方法，所述方法还包括式(ia-1)所示的化合物与水合肼反应以形成式(ib)的步骤，式(ib)所示的化合物脱去保护基以形成式(ic)的步骤，和式(ic)与2-丁炔酸反应以形成式(i)的步骤，9.一种式(ii)所示化合物，
其中：r1选自氢原子或羧基保护基，优选羧基保护基，更优选c
1-6
烷基；r2选自氢原子或氨基保护基，优选氨基保护基，更优选叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺酰基；x为离去基团；优选为卤素；更优选选自溴、氯和碘。10.一种式(iii)所示化合物，r1和x如权利要求9中所定义。11.一种式(iv)所示化合物，其中：r3为氨基保护基，优选叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺酰基；r1和x如权利要求9中所定义。12.一种式(v)所示化合物，其中：r3和x如权利要求11中所定义。

技术总结
本公开涉及一种杂芳环类BTK抑制剂中间体的制备方法。具体涉及一种式(IA)所示化合物的制备方法，包括式(II)所示化合物与2,6-二氟苯酚反应以形成式(IA)所示化合物的步骤。该方法收率高、反应条件温和，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：王入志 陈亚 张磊
受保护的技术使用者：江苏恒瑞医药股份有限公司
技术研发日：2023.01.13
技术公布日：2023/7/19