一种氨基环丁烷衍生物的盐酸盐及其晶型和制备的制作方法

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种氨基环丁烷衍生物的盐酸盐及其晶型和制备方法，特别是涉及反式-3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮的盐酸盐及其晶型、制备方法，还涉及包含所述化合物盐酸盐的药物组合物和其在医药领域的应用。


背景技术：

[0002]
nmdar(n-甲基-d-天冬氨酸受体)是一种离子型谷氨酸受体，主要对ca
2+
离子具有渗透性，与甘氨酸和谷氨酸结合后可被激活，在兴奋性突触可塑性中起着重要作用。生理学上，它们激活和触发离子通道的开放并产生仅缓慢失活的输入电流。在病理状态下可导致nmdar过度激活，是受体兴奋毒性的重要发病机制。
[0003]
nmdar的生理活性对于正常的神经功能是必需的，nmdar的过度活化涉及到急性神经疾病，例如中风或颅脑损伤，并且涉及到慢性应激病症，例如神经退行性疾病，有许多病理学被认为与nmdar活跃过度相关，因此其潜在地对nmda拮抗剂敏感([j].journal of neurochemistry,2006,97(6):1611-1626.)。
[0004]
越来越多的证据表明nmdar在疼痛状态下诱导和维持中枢敏化的重要性。此外nmdar也可能介导外周致敏和内脏痛([j].nature,2005,438(7071):1162.)。大量临床前数据支持nmda拮抗剂可能治疗阿片诱导的难治愈性的疼痛，术后疼痛，癌痛。另有研究表明典型的抗抑郁药改变了nmda受体甘氨酸位点的亲和力，nmdar功能降低有助于抗抑郁反应，向具有难治性抑郁症的患者通过静脉内途径施用单一亚麻醉剂量的氯胺酮显著改善他们的病情，而且获得的抗抑郁效果持续一个星期([j].archives of general psychiatry,2006,63(8):856-864.)，目前s-氯胺酮鼻喷剂已于2019年3月在美国获批上市，用于辅助治疗治疗抵抗性抑郁。
[0005]
根据nmdar的作用位点，它们可以被大致归类为三类，包括非竞争性(或变构)拮抗剂(atd位点)，例如艾芬地尔，rgh-896，evt101；竞争性拮抗剂(lbd位点)，例如glyx-13，nrx-1074；非竞争性拮抗剂，通道孔阻断剂(tmd位点)，例如氯胺酮，右美沙芬，美金刚(memantine)等。但目前上市的nmdar拮抗剂中依然普遍存在多种副作用限制其使用，如幻觉、混乱、人格障碍、梦魇、激动、注意力衰退、情绪改变、抽搐、镇静等([j].biochemical pharmacology,2003,66(6):877-886.)。nmdar通道孔拮抗剂的亲和力越高，其与nmdar的解离越慢，nmdar持久性阻断可能导致神经过于兴奋，产生一系列副作用和不良反应，如mk-801，其对nmdar的解离速度较慢，导致较大的拟精神副作用。
[0006]
目前已有研究证实，像mk-801这样的高亲和力非竞争性nmda受体拮抗剂虽然能够阻止nmdar的激活，阻止ca
2+
内流，但因显著的拟精神样不良反应限制其应用。相反，低亲和力、非竞争性nmdar拮抗剂(如美金刚)可降低毒性，这归功于美金刚阻断和离去nmdar的速度更快([j].european journal of pharmacology,1996,317(2-3):377-381)。另有研究表明，美金刚在阿尔茨海默氏病治疗中的临床良好耐受性和症状作用归因于其对nmda受体通
道的中等亲和力以及与nmdar的快速解离([j].neuropharmacology,2009,56(5):866-875.)；还有研究认为，美金刚比地佐西平(dizocilpine)具有更好的抑制恢复动力学，被认为是美金刚临床耐受性更好的主要决定因素([j].acs chemical neuroscience,2018,9(11):2722-2730.)。因此能够与nmdar快速解离是nmdar拮抗剂的研发关键之一。
[0007]
目前虽有通道孔阻断剂(tmd位点)的nmdar抑制剂上市，但尚不能达到能够与nmdar快速解离，降低拟精神副作用的效果，因此nmdar抑制剂仍然是精神神经领域的研究热点。
[0008]
专利申请pct/cn2020/129826中公开了一系列1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷1,4'-异喹啉]-3'-酮类衍生物，其中3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮及其异构体是一种全新的可逆性的nmdar拮抗剂，属于通道孔阻断剂(tmd位点)，可抑制在病理性条件的nmdar过度激活而导致的通道开放而避免ca
2+
的过多内流，而不影响nmdar的正常功能。与已上市的nmdar拮抗剂相比，不仅具有显著的镇痛和抗抑郁活性，同时也具有更突出的降低拟精神样不良反应的治疗优势，具有较大的临床使用价值。
[0009]
3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮和反式-3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮，其结构分别如下式m和式i所示：
[0010][0011]
现有技术中没有关于化合物m,化合物i的固体形式的研究报道。


技术实现要素：

[0012]
本发明人在研究过程中发现3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮和反式-3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮稳定性不佳，易被氧化，在生产过程中接触氧气会导致氧化杂质变多，不利于药品质量的可控性。
[0013]
因此，本发明的目的之一是通过对3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮和其顺反式异构体的盐及晶型进行广泛系统的研究，以期望提供满足药物研发以及在临床使用中最大发挥上述活性物质的治疗作用的具有更好药用前景的化合物固体形态，例如提供具有利于药学研发过程中简化产品处理、增强热力学稳定性、提高纯度或改进生物利用度(如更好的吸收、溶解度等)等一个或多个方面优势的固体形式的3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮。
[0014]
本发明人在研发过程中出乎意料的发现并证明了式i所示化合物的盐酸盐特别是式i所示化合物的盐酸盐水合物及其晶型具有更好的理化性质和改善的药学性能。
[0015]
首先本发明提供了一种式i所示化合物的盐酸盐：所述盐酸盐为式i所示化合物的盐酸盐的水合物：
[0016][0017]
在本发明的一个实施方案中，所述的式i所示化合物的盐酸盐的水合物中含水量为5％～12％(w/w)，优选含水量为5.5％～6.5％(w/w)。
[0018]
在本发明的一个实施方案中，提供了式i所示化合物的盐酸盐一水合物。其中，式i所示化合物与盐酸的摩尔比为1：1～1.5。
[0019]
在本发明的一个方案中，所述式i所示化合物的盐酸盐为化合物i的单盐酸盐；
[0020]
在本发明的一个方案中，所述式i所示化合物的盐酸盐是多晶型的，为晶型i，晶型iii或晶型iv；优选的，所述晶型i，晶型iii或晶型iv为水合物或溶剂合物；当所述的晶型为水合物时，水分含量通常为5％～12％(w/w)优选5.5％～6.5％(w/w)。其中所述水分优选为结晶水。
[0021]
更优选的，所述晶型i包含结晶水，任选的还包括吸附水，进一步优选，所述晶型i中结晶水为1摩尔当量；优选，晶型iv不包含结晶水。
[0022]
在本发明的一个优选方案中，提供了一种式i所示化合物的盐酸盐一水合物，其中式i所示化合物与盐酸的摩尔比为1：1，具有如下式ic所示的结构：
[0023][0024]
晶型i
[0025]
在本发明的一个实施方案中，提供了一种式i所示化合物的盐酸盐的晶型i，
[0026]
使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的粉末x射线衍射图谱中：所述晶型i的粉末x射线衍射图包括位于8.85
°±
0.2
°
，9.38
°±
0.2
°
，15.81
°±
0.2
°
，18.84
°±
0.2
°
，20.67
°±
0.2
°
，23.24
°±
0.2
°
，24.24
°±
0.2
°
，26.40
°±
0.2
°
，28.09
°±
0.2
°
，和31.98
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。
[0027]
优选，所述晶型i的粉末x射线衍射图包括位于8.85
°±
0.2
°
，9.38
°±
0.2
°
，12.00
°±
0.2
°
，15.81
°±
0.2
°
，17.80
°±
0.2
°
，18.84
°±
0.2
°
，20.67
°±
0.2
°
，23.24
°±
0.2
°
，24.24
°±
0.2
°
，26.40
°±
0.2
°
，26.85
°±
0.2
°
，28.09
°±
0.2
°
和31.98
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。
[0028]
更优选的，式i所示化合物的盐酸盐的晶型i的粉末x射线衍射数据如表1所示：
[0029]
表1：
[0030][0031][0032]
晶型i也可以用dsc进行表征，通过差示扫描仪分析鉴定，升温速率20℃/分钟，晶型i的dsc图显示在144.03℃～150.22℃范围有一吸热峰，其起始值(onset)温度为144.03℃，峰值(peak)温度为146.64℃；在264.98℃～273.73℃范围有一吸热峰，其起始值(onset)温度为264.98℃，峰值(peak)温度为269.38℃。
[0033]
本发明所述的晶型i也可以用热失重(tga)表征，通过tga分析：升温速率20℃/分钟，在30℃到约160℃温度范围内失重约为6.02％。
[0034]
因此，在本发明的一个更优选的实施方式中，所述的晶型i具有如下一个或多个特征：
[0035]
(1)具有基本如图1所示的粉末x射线衍图谱；
[0036]
(2)通过dsc分析，升温速率20℃，在峰值温度为146.64℃
±
3℃和269.38℃
±
3℃具有吸热峰；
[0037]
(3)通过热失重(tga)分析，升温速率20℃/分钟，在30℃到160℃温度范围内，有失重峰，失重约为6.02％。
[0038]
在本发明一个优选实施方案中，式i所示化合物的盐酸盐的晶型i，通过dsc和tga结合分析，结晶水的含量约为5.9％(w/w)～6.0％(w/w)，即每分子化合物i盐酸盐晶型i含有一分子结晶水。
[0039]
在本发明另一方面，还提供了一种式i所示化合物的盐酸盐晶型i的制备方法，包括以下步骤：
[0040]
将化合物i溶于第一有机溶剂中，然后加入到第二有机溶剂中，再滴加盐酸，室温搅拌反应结束后，分离固体，干燥，即得；
[0041]
优选的，第一有机溶剂与第二有机溶剂的体积比为1：10～20，化合物i与盐酸的摩尔比为1：1～1.5；
[0042]
进一步优选的，所述第一有机溶剂为乙醇，所述第二有机溶剂为四氢呋喃。
[0043]
晶型iii
[0044]
在本发明的另一个实施方案中，提供了式i所示化合物的盐酸盐的晶型iii，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的粉末x射线衍射图谱中：所述晶型iii的粉末x射线衍射图包括位于10.82
°±
0.2
°
，14.42
°±
0.2
°
，16.83
°±
0.2
°
，18.71
°±
0.2
°
，19.02
°±
0.2
°
，21.19
°±
0.2
°
，21.58
°±
0.2
°
，22.58
°±
0.2
°
和25.27
°±
0.2
°
和28.82
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。
[0045]
进一步优选，式i所示化合物的盐酸盐的晶型iii的粉末x射线衍射图包括位于10.82
°±
0.2
°
，14.42
°±
0.2
°
，15.99
°±
0.2
°
，16.83
°±
0.2
°
，18.71
°±
0.2
°
，19.02
°±
0.2
°
，21.19
°±
0.2
°
，21.58
°±
0.2
°
，22.58
°±
0.2
°
，25.27
°±
0.2
°
，25.96
°±
0.2
°
，26.95
°±
0.2
°
，28.82
°±
0.2
°
和32.03
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。
[0046]
更优选，式i所示化合物的盐酸盐的晶型iii的粉末x射线衍射数据如表2所示：
[0047]
表2：
[0048][0049][0050]
最优选，所述式i所示化合物的盐酸盐的晶型iii具有基本如图2所示的粉末x射线衍射图谱。
[0051]
晶型iii也可以用同步热分析仪进行热失重(tga)表征，通过tga分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，在室温到约157℃温度范围内，有约10.56％(w/w)的失重。
[0052]
在本发明的一个优选实施方式中，所述的晶型iii为溶剂合物，所述溶剂为乙醇。进一步的，本发明人研究发现，晶型iii相对于晶型i是亚稳定的，在将晶型iii通过真空干燥脱去溶剂后，晶型iii可以转变成晶型i。
[0053]
本发明另一方面，还提供了一种晶型iii的制备方法，包括以下步骤：
[0054]
将化合物i溶于第一有机溶剂中，然后加入到第二有机溶剂中，再滴加盐酸，室温搅拌反应结束后，分离固体，即得；
[0055]
优选，第一有机溶剂与第二有机溶剂的体积比为1：3～5；化合物i与盐酸的摩尔比为1：1～2.2，优选1：1.5～1.6；
[0056]
进一步优选，所述第一有机溶剂为乙醇，第二有机溶剂为1,4-二氧六环。
[0057]
晶型iv
[0058]
在本发明的另一个实施方案中，提供了式i所示化合物的盐酸盐的晶型iv，以2θ角度表示的粉末x射线衍射图谱中：晶型iv的粉末x射线衍射图包括位于5.16
°±
0.2
°
，6.07
°±
0.2
°
，10.03
°±
0.2
°
，15.32
°±
0.2
°
，15.78
°±
0.2
°
，17.03
°±
0.2
°
，19.87
°±
0.2
°
，20.62
°±
0.2
°
，21.88
°±
0.2
°
，23.45
°±
0.2
°
，24.56
°±
0.2
°
，26.37
°±
0.2
°
，28.05
°±
0.2
°
，和30.25
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。
[0059]
进一步优选，所述晶型iv的粉末x射线衍射图包括位于5.16
°±
0.2
°
，6.07
°±
0.2
°
，10.03
°±
0.2
°
，15.32
°±
0.2
°
，15.78
°±
0.2
°
，17.03
°±
0.2
°
，18.80
°±
0.2
°
，19.87
°±
0.2
°
，20.62
°±
0.2
°
，21.56
°±
0.2
°
，21.88
°±
0.2
°
，23.45
°±
0.2
°
，24.56
°±
0.2
°
，26.37
°±
0.2
°
，27.36
°±
0.2
°
，28.05
°±
0.2
°
，28.68
°±
0.2
°
和30.25
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。
[0060]
在本发明的一个优选实施方式中，所述晶型iv的粉末x射线衍射数据如表3所示：
[0061]
表3：
[0062][0063]
晶型iv也可以用dsc进行表征，通过同步热分析仪分析鉴定，扫描速度为10℃/分钟，晶型iv的dsc图包含137.09℃
±
3℃吸热峰(峰值温度)。
[0064]
因此，在本发明的一个更优选的实施方式中，所述的晶型iv具有如下一个或多个特征：
[0065]
(1)具有基本如图3所示的x-射线粉末衍射图谱；
[0066]
(2)通过同步热分析仪进行dsc表征，扫描速度为10℃/分钟，具有包含137.09℃
±
3℃吸热峰(峰值温度)，
[0067]
优选，本发明所述的晶型iv是不含有结晶水的。
[0068]
本发明另一方面，提供了一种所述的晶型iv的制备方法，包括以下步骤：
[0069]
将化合物i溶于第一有机溶剂中，然后加入到第二有机溶剂中，再滴加氯化氢溶液，室温搅拌反应结束后，分离固体，干燥即得。其中氯化氢溶液由氯化氢溶解在第二有机溶剂中；
[0070]
优选，所述第一溶剂与第二有机溶剂的体积比为1：5～15，化合物i与盐酸的摩尔比为1：1～1.5；
[0071]
进一步优选，所述第一有机溶剂为乙醇，第二有机溶剂为乙酸乙酯；所述干燥为40～60℃下真空干燥。
[0072]
水合物：
[0073]
本发明所述的式i所示化合物的盐酸盐的水合物是式i所示化合物的盐酸盐的结晶性水合物，所述水合物约含有5％～12％(w/w)的水，优选含5.5％～6.5％(w/w)的水，特别是5.9～6.0％(w/w)。在本技术中术语“一水合物”是指将每分子式i所示化合物的盐酸盐中含有0.8～1.2分子水的结晶性水合物称为“一水合物”，优选，将每分子含有1分子水的结晶性水合物称为“一水合物”。
[0074]
在本发明的一个优选实施方案中，所述水合物中，含水量为5％～12％(w/w)，优选含水量为5.5％～6.5％(w/w)。尽管水合物通常含有约5％～12％(w/w)的水，但是其还可以较低的含水量出现，例如，5.5％～6.5％(w/w)，特别是5.9～6.0％(w/w)。即使水合物被干燥且剩余含水量低至约6.0％(w/w)，水合物的晶体结构仍然保持。如果环境中的湿度再次升高，水吸收(uptake)是可逆的。分离出的产物中的含水量取决于结晶后水合物后处理过程中的干燥条件。
[0075]
因此，本发明所述的上述式i所示化合物的盐酸盐或其晶型也可因相对湿度的变化而发生水分的吸附，即也可以因外部的湿度变化使得空气中的水分子能够以结晶水的形式容易的出入晶格内的结晶固体；关于此类结晶固体，即便粉末x射线衍射图随着水分含量的变动而出现若干变化的情形时，只要具有本说明书记载的特征峰，则可解释为实质上同一的结晶固体。
[0076]
所述式i所示化合物的盐酸盐水合物的含水量，其中水分可以是结晶水、附着水等残留溶剂中的一种或多种。例如式i所示化合物的盐酸盐晶型i含有5％～12％(w/w)的水分，优选5.5％～6.5％(w/w)，晶型iii为乙醇溶剂化物。此外，所述结晶水也可以是通过结晶过程中由溶剂中的水分引入。
[0077]
所述的水分含量“w/w”是指样品中水的重量与样品的重量之比*100％。
[0078]
在本发明的一个优选实施方案中，提供了一种具有式i所示的化合物的盐酸盐一水合物，结构如下式ic所示：
[0079][0080]
在本发明的一个优选实施方案中，式ic所示的水合物中结晶水含量为约5.9％。
[0081]
在本发明的一个优选实施方案中，提供了结晶形式的所述具有式i所示的化合物的盐酸盐一水合物，其晶型如前述晶型i的描述。
[0082]
盐酸盐水合物中结晶水的特征还可从dsc和tga图上体现。在本发明的一个具体实施方式中，如图6中所示的tga图和如图7所示的dsc图，晶型i通过tga分析：在30℃到约160℃温度范围内失重约为6.02％。dsc图显示在144.03℃～150.22℃范围有一吸热峰，其起始值(onset)温度为144.03℃，峰值(peak)温度为146.64℃，结合tga分析，此为样品失去结晶水时的吸热峰；在264.98℃～273.73℃范围有一吸热峰，其起始值(onset)温度为264.98℃，峰值(peak)温度为269.38℃，此为样品熔点。
[0083]
水合物中的含水量还可通过本领域已知的其它方法如karl-fischer滴定法测定。
[0084]
结晶组合物
[0085]
术语“结晶组合物”指的是一种固体形式，其包含一种或多种本发明的晶型(例如，晶型i、iii和/或iv)。在结晶组合物中包含的晶型的量可以各自独立地为50％以上、80％以上、90％以上或95％以上。除了本发明的晶型以外，结晶组合物还可以任选地包含其他晶型或其他无定形形式的式i化合物或其盐(如盐酸盐)或者除了这些物质以外的杂质。本领域技术人员应当理解，结晶组合物中各成分的含量之和应当为100％。
[0086]
在本发明的一个实施方案中，提供了一种结晶组合物，其中本发明所述的式i所示化合物的盐酸盐的晶型i占所述结晶组合物重量的50％以上，或80％以上，或90％以上，或95％以上；
[0087]
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种结晶组合物，其中本发明所述式i所示化合物的盐酸盐的晶型iii占所述结晶组合物重量的50％以上，或80％以上，或90％以上，或95％以上；
[0088]
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种结晶组合物，其中本发明所述式i所示化合物的盐酸盐的晶型iv占所述结晶组合物重量的50％以上，或80％以上，或90％以上，或95％以上。
[0089]
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种结晶组合物，其中本发明所述晶型i占所述结晶组合物重量不低于90％，晶型iii和晶型iv的含量之和占所述结晶组合物重量不高于10％。
[0090]
药物组合物和适应症
[0091]
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式i所示化合物的盐酸盐，和/或式i所示化合物的盐酸盐水合物，和/或式i所示化合物的盐酸盐晶型i，和/或式i所示化合物的盐酸盐晶型iii，和/或式i所示化合物的盐酸盐的晶型iv。
[0092]
此外，该药物组合物还可以包含或不包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
[0093]
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物或其盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
[0094]
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
[0095]
给药本发明的化合物i的盐酸盐或其晶型或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
[0096]
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。
[0097]
在本发明的另一个实施方案中，还提供了式i所示化合物的盐酸盐，和/或式i所示化合物i的盐酸盐水合物，和/或式i所示化合物的盐酸盐晶型i，和/或式i所示化合物的盐酸盐晶型iii，和/或式i所示化合物的盐酸盐晶型iv在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
[0098]
优选，所述神经精神类疾病为疼痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的一种或多种；更优选所述神经精神类疾病为疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍中的任意一种或多种，进一步优选所述神经精神类疾病为抑郁症、神经退行性疾病或疼痛。
[0099]
本发明的有益效果是：
[0100]
首先，本发明提供的式i所示化合物的盐酸盐及其晶型，相比游离碱形式的化合物具有溶解性好的优点，式i所示化合物的盐酸盐特别是晶型i还具备改善的药代动力学性能，具有更好的体内生物利用度和快速起效的优势；另外，晶型i和晶型iv还具有良好的稳定性、和溶解性。
[0101]
其次，与游离碱相比，本发明提供的式i所示化合物的盐酸盐化学稳定性更好，有效克服了游离碱结构中氨基易被氧化降解的问题，这对制剂生产，存储，使用，药物的安全性，有效性，质量可控性等都具有显著的意义，能够满足制备口服给药的制剂性能要求。
[0102]
第三，本发明提供的式i所示化合物的盐酸盐水合物，特别是晶型i，还具有增强的热力学稳定性，改善的溶解性，吸湿性和改进的药代动力学性能，有利于简化后期药物研发中产品处理，存储工序，最大发挥活性物质的治疗作用。
附图说明
[0103]
下面结合附图和实施例对本技术的技术方案进一步说明。
[0104]
图1是式i所示化合物的盐酸盐的晶型i的xrpd谱图；
[0105]
图2是式i所示化合物的盐酸盐的晶型iii的xrpd谱图；
[0106]
图3是式i所示化合物的盐酸盐的晶型iv的xrpd谱图；
[0107]
图4是式i所示化合物的盐酸盐的晶型i分别在25℃
±
3℃、60％
±
5％rh条件和40℃
±
3℃、75％
±
5％rh条件下放置10天的xrpd谱图与放置0天时的xrpd谱图的对比图；
[0108]
图5是式i所示化合物的盐酸盐的晶型i在80％
±
4％rh湿度条件下放置5天后的xrpd谱图与放置0天时的xrpd谱图的对比图；
[0109]
图6是式i所示化合物的盐酸盐的晶型i的tga谱图；
[0110]
图7是式i所示化合物的盐酸盐的晶型i的dsc谱图；
[0111]
图8是式i所示化合物的盐酸盐晶型i在不同介质种的溶解度曲线图。
具体实施方式
[0112]
除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本技术中所有的份数和百分比都基于重量。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本技术中提供的任何定义不一致，则以本技术中提供的术语定义为准。
[0113]
本发明中的词语“优选”、“优选地”、“更优选”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。
[0114]
本说明书中所采用的所谓“多晶型”，意指具有一定晶型，由构成固体的原子、离子、分子等规整排列而成的结晶体。只要无特别说明，本说明书中的“结晶”与“多晶型”“晶型”同义。结晶形态的结晶化度可通过例如包括粉末x-射线衍射测定、差示扫描热量测定、热失重(tga)分析、溶解特性在内等多种技术进行测定。
[0115]
本发明所述的“化合物i”、“式i所示化合物”与“反式3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮”可以相互替换，均是指具有如下式i所示结构的化合物：
[0116][0117]
本发明所述的化合物i的盐酸盐的晶型由它们的粉末x射线衍射图表征。即，使用cu-kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的粉末x射线衍射图谱。所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为
°
或度。
[0118]
需要说明的是，在粉末x射线衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中所显示的峰的绝对强度及相对强度可能由于多种因素、例如结晶固体的选择取向对x射线光束的效果、粗大粒子的影响、所分析的物质的纯度或样品的结晶化度而产生变动。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的。判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是他们的相对强度。
[0119]
此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差范围可以是
±
0.3、
±
0.2、
±
0.1，优选
±
0.2。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种结晶，其xrpd谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。
[0120]
除前述对于化合物i的盐酸盐或其水合物的多晶型用粉末x射线衍射光谱确定外，亦可用热分析的方法进行确定，例如包括但不限于dsc、tg/dta、拉曼。
[0121]
本发明所述的“差示扫描量热分析或dsc”测定晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差可以是约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的dsc峰或熔点时，指的是该dsc峰或熔点
±
5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。
[0122]
本发明所使用的“热重分析(tga)”是测定化合物的热稳定性的常见方法。在本发明中，tga还可用来测定化合物的水合状态，测试过程中升温速率会对图谱产生一定的影响。tga的误差可以是约
±
0.5质量％以内。
[0123]
在本发明中，粉末x射线衍射图在帕纳科aeris x射线粉末衍射仪上采集，测试温度为常规温度，例如25℃。所述的x射线粉末衍射的方法参数如下：
[0124]
x射线反射参数：cu，kα
[0125]
波长：
[0126]
管压：40kv
[0127]
管流：15ma
[0128]
步长：0.0110
°
[0129]
扫描每步时间：18.87s
[0130]
扫描范围：自3.0至40.0度。
[0131]
以下实施例所用到的常规化学试剂均可商购获得。所述的试验方法按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
[0132]
化合物i的制备：
[0133][0134][0135]
步骤1：2-(3-氯苯基)-n-甲基乙酰胺(m01)
[0136]
在100ml单口瓶中，将5g 3-氯苯乙酸(29.31mmol)溶于50ml二氯甲烷中，0℃下加入4.53g二氯亚砜(38.10mmol)和1.07g n,n-二甲基甲酰胺(14.66mmol)，氮气保护下室温搅拌1小时。浓缩油泵拉干溶剂，再溶于25ml二氯甲烷，0℃下加入29.3ml甲胺(2m thf)
(58.62mmol)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入50ml水和40ml二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1,v/v)得标题化合物m01。
[0137]
步骤2：6-氯-2-甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2h)-酮(m02)
[0138]
在50ml单口瓶中，加入1.95g化合物m01(11.43mmol)、412mg多聚甲醛(13.72mmol)和15ml eaton's试剂，氮气保护下，80℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入70ml水和25ml二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1,v/v)得标题化合物m02。
[0139]
步骤3：叔丁基((1,3-二溴丙-2-基)氧基)二甲基硅烷(m03)
[0140]
在250ml单口瓶中，加入10g 1,3-二溴-2-丙醇(45.89mmol)、6.25g咪唑(91.78mmol)和二氯甲烷(100ml)，0℃下加入8.3g叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl，55.07mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入200ml水和100ml二氯甲烷，萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝30:1,v/v)得无色液体标题化合物14.96g，收率99.7％。
[0141]
步骤4：3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-6'-氯-2'-甲基-1'，2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮(m04)
[0142]
在100ml单口瓶中，加入0.93g化合物m02(4.77mmol)溶于20ml四氢呋喃(thf)中，加入2ml六甲基磷酰三胺(hmpa)，氮气保护，-40℃下滴加4.2ml正丁基锂(10.49mmol)，此温度下搅拌1小时。再加入1.9g化合物m03(5.72mmol)的thf(5ml)溶液，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入40ml水和25ml乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1,v/v)得目标化合物m04。
[0143]
步骤5：6'-氯-2'-乙基-3-羟基-1'，2'-二氢-3'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮(m05)
[0144]
在50ml单口瓶中，加入731.9mg化合物m04(2.0mmol)溶于10ml四氢呋喃(thf)，加入3ml四丁基氟化铵(tbaf,3.0mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入40ml水和25ml乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1,v/v)得到标题化合物m05。
[0145]
步骤6：2-(6'-氯-2'-乙基-3'-氧代-2'，3'-二氢-1'h-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(m06)
[0146]
在50ml单口瓶中，加入435.4mg化合物m05(1.73mmol)、305mg邻苯二甲酰亚胺(2.08mmol)和545mg三苯基膦(pph3，2.08mmol)溶于5ml四氢呋喃(thf)中，0℃下加入362mg偶氮二甲酸二乙酯(dead,2.08mmol)，氮气保护下从0℃到室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入40ml水和25ml乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1,v/v)得目标化合物m06的粗品。
[0147]
步骤7：3-氨基-6'-氯-2'-乙基-1',2'-二氢-3'氢-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮(m)
[0148]
在50ml单口瓶中，加入315mg上一步产物(0.86mmol)和5ml乙醇胺，70℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入20ml水和15ml二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1,v/v)得目标化合物m，纯度为99.40％。
[0149]
将式m所示化合物经制备hplc(流动相a:h2o(0.1％ tfa)，流动相b:乙腈,色谱柱:c18,5um,4.6x250mm,流速:15ml
·
min-1
)分离可分别得到化合物i和化合物ii。
[0150]
式i所示化合物:1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.58(d,j＝4.0hz,1h),7.26-7.20(m,2h),4.47(s,2h),3.75-3.67(m,1h),3.10(s,3h),2.98-2.92(m,2h),2.20-2.13(m,2h)；[m+h]
+
251.1
[0151]
式ii所示化合物:1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.67(d,j＝4.0hz,1h),7.32-7.24(m,2h),4.53(s,2h),4.12-4.03(m,1h),3.12(s,3h),3.05-3.02(m,2h),2.53-2.27(m,2h).；[m+h]
+
251.1
[0152][0153]
实施例1化合物i盐酸盐晶型i的制备
[0154]
将化合物i(0.3982g，1.59mmol)溶于乙醇(0.53ml)，取34μl溶液并加入480μl四氢呋喃、滴加10.2μl质量百分比为37％的盐酸，室温下搅拌反应8小时，离心，所得固体真空干燥4小时。
[0155]
1)通过离子色谱，测得cl-实际含量为11.62％，化合物i与盐酸按照摩尔比为1：1成盐时，cl-理论含量为11.64％。
[0156]
2)1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.41(s,3h),7.83(s,1h),7.34(d,j＝8.2hz,1h),7.26(d,j＝8.2hz,1h),4.49(s,2h),3.94-3.88(m,1h),3.01(s,3h),2.84-2.79(m,2h),2.58-2.52(m,2h)。
[0157]
3)通过aeris x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定，使用cu-kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：8.85
°
，9.38
°
，15.81
°
，18.84
°
，20.67
°
，23.24
°
，24.24
°
，26.40
°
，28.09
°
，和31.98
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。xrpd数据如前述表1所示，xrpd图如图1所示。
[0158]
4)热重分析(tga)
[0159]
采用perkinelmer pyris1型tga热分析仪进行tga检测，
[0160]
测试条件：
[0161]
吹扫气：氮气；
[0162]
升温速率：20℃/min
[0163]
温度范围：30-300℃；
[0164]
检测结果：如图6所示的tga图，晶型i自30℃至160℃失重6.02％，结合样品的水分检测结果，表明样品含有结晶水。
[0165]
(5)dsc分析：
[0166]
通过metler toledo dsc差示扫描仪分析鉴定，测定条件：氮气气氛，升温速率20℃/min，升温范围30℃～300℃，检测结果如下表4和图7所示：
[0167]
表4：dsc检测结果
[0168][0169]
由dsc分析图(图7)可知，在144.03℃～150.22℃范围有一吸热峰，其onset值为144.03℃，peak值为146.64℃，结合tga图，显示为样品失去结晶水时的吸热峰；在264.98℃～273.73℃范围有一吸热峰，其onset值为264.98℃，peak值为269.38℃，为样品熔点。
[0170]
结合dsc与tga的谱图分析，所得化合物i盐酸盐(1:1)的晶型为一水合物晶型。
[0171]
仪器型号：metler toledo dsc差示扫描仪
[0172]
实施例2：化合物i盐酸盐晶型iii的制备
[0173]
将化合物i(1.237g，4.95mmol)溶于乙醇(2ml)，取100μl溶液并加入800μl 1,4-二氧六环、滴加24μl质量百分比为37％的盐酸，室温下搅拌反应12小时，离心得化合物i的盐酸盐固体，将含溶剂残留固体直接测试xrpd。
[0174]
1)通过aeris x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定，使用cu-kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：10.82
°
，14.42
°
，16.83
°
，18.71
°
，19.02
°
，21.19
°
，21.58
°
，22.58
°
，25.27
°
，26.95
°
，28.82
°
和32.03
°
存在
±
0.2
°
的误差容限，xrpd数据如前述表2所示，xrpd图如图2所示，为化合物i盐酸盐晶型iii。
[0175]
2)热重分析(tga)图在梅特勒-托利多tga/dsc 3+同步热分析仪上采集，扫描速率：10℃/min，保护气体：氮气；tga图显示，升温速率为10℃/分钟，在室温到约157℃温度范围内，失重为10.56％。
[0176]
3)将上述盐酸盐真空干燥脱去溶剂，晶型iii转变成晶型i，xrpd图如图1所示。
[0177]
实施例3化合物i盐酸盐晶型iv的制备
[0178]
将化合物i(9.38g，37.52mmol)溶于乙醇(12ml)，加入150ml乙酸乙酯、并逐滴加入约19.7ml、2.0mol/l的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下搅拌反应20小时，离心，所得固体40℃真空干燥6小时。
[0179]
1)通过aeris x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定，使用cu-kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.16
°
，6.07
°
，10.03
°
，15.32
°
，15.78
°
，17.03
°
，19.87
°
，20.62
°
，21.56
°
，21.88
°
，23.45
°
，26.37
°
，28.05
°
，和30.25
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。xrpd数据如前述表3所示，xrpd图如图3所示，为化合物i盐酸盐晶型iv。
[0180]
2)差示扫描量热分析(dsc)图分别在ta dsc25和梅特勒-托利多tga/dsc 3+同步热分析仪上采集，升温速率：10℃/min，保护气体：氮气。
[0181]
dsc显示，扫描速度为10℃/分钟，包含137.09℃吸热峰(峰值温度)，存在
±
3℃的误差容限。
[0182]
测试例1：加速稳定性研究
[0183]
取适量化合物i盐酸盐晶型i样品，平铺于玻璃瓶中，厚度约1.5mm，将玻璃瓶敞口分别置于25℃
±
3℃、相对湿度60％
±
5％(即室温、室湿)和40℃
±
3℃、相对湿度75％
±
5％的环境中，分别于5天和10天时取样，进行xrpd检测，同时进行hplc纯度(％)测定，并与0天
的结果进行对照，试验结果如表5和图4所示。
[0184]
表5：加速稳定性实验结果
[0185][0186]
注释：hplc纯度使用归一化法。
[0187]
试验结果表明化合物i盐酸盐晶型i分别在25℃
±
3℃、60％rh
±
5％和40℃
±
3℃75％rh条件下放置10天的物理和化学纯度均未发生变化，说明稳定性较好，成盐之后不易被氧化。
[0188]
从图4可以看出，化合物i盐酸盐晶型i稳定性较好，在25℃
±
3℃、60％rh
±
5％和40℃
±
3℃、75％rh
±
5％条件下放置10天未发生转晶。
[0189]
测试例2：吸湿性试验
[0190]
取适量化合物i的盐酸盐晶型i样品，平铺于玻璃瓶中，厚度约1mm，将玻璃瓶敞口置于25℃
±
1℃、相对湿度80％
±
4％的密闭环境中，恒湿5天后考察晶型i引湿性。其中，盐酸盐晶型i的引湿性结果如下表6以及图5所示。
[0191]
表6：化合物i的盐酸盐晶型i引湿性检测结果
[0192][0193]
试验结果表明：盐酸盐晶型i在80％
±
4％ rh条件下放置5天吸湿增重为0.11％，小于0.2％，根据药物引湿性试验指导原则，本品无引湿性，xrpd结果表明晶型未发生改变。
[0194]
采用同法测试化合物i的盐酸盐晶型iv，结果表明晶型iv基本无引湿性。
[0195]
测试例3：溶解性测试
[0196]
考察原料药在4个常规ph介质(1.0、4.5、6.8和水)中的溶解度
[0197]
供试品：游离碱形式化合物i、化合物i盐酸盐晶型i(实施例1制备)。
[0198]
(1)参照2020中国药典4部通则配制4种介质(ph 1.0、4.5、6.8和水)：
[0199]
ph1.0盐酸溶液：盐酸9.00ml，用水稀释至1000ml，得到ph 1.22的盐酸溶液；
[0200]
ph 4.5醋酸盐缓冲液：醋酸钠(18.02g)醋酸(9.80+3ml)加水稀释至1000ml，得到ph4.55的醋酸盐缓冲液；
[0201]
ph 6.8磷酸盐缓冲液：
[0202]
0.2mol/l naoh溶液：取8.00g naoh，加水溶解稀释至1000ml；
[0203]
0.2mol/l kh2po4溶液：取27.22g kh2po4，加水溶解稀释至1000ml；
[0204]
取0.2mol/l kh2po4溶液250ml和0.2mol/l naoh溶液118ml，加水稀释至1000ml，得到ph6.85的磷酸盐缓冲液；
[0205]
水：ph为7.23；
[0206]
(2)放样与取样检测—恒温汽浴震荡箱(37.0℃，250rpm)：每个介质条件下平行制备三份，每份样品为1g/3ml，于0、0.5h、2h、4h、12h、24h测ph，并取样200ul过滤、稀释400倍供液相检测。
[0207]
化合物i盐酸盐晶型i的检测结果如图8所示，可以看出化合物i盐酸盐晶型i在4种介质中的溶解度均较好。
[0208]
其中，化合物i的盐酸盐晶型i在ph6.8磷酸盐缓冲溶液介质的溶解度为242.8mg/ml(折合成游离碱为211.97mg/ml)，采用同法测得游离碱形式的化合物i在ph6.8磷酸盐缓冲溶液介质中的溶解度为39.4mg/ml，显著低于盐酸盐晶型i。
[0209]
采用同法对晶型iv进行测试，结果表明，化合物i的盐酸盐晶型iv与游离碱相比，在溶解度改善方面具有显著的优势。
[0210]
测试例4：药代动力学测试
[0211]
分别将上述游离碱形式的化合物i(简称：游离碱)、实施例1制备的化合物i的盐酸盐晶型i(简称：晶型i)样品溶于生理盐水(注射级)中，制得供试品。
[0212]
此研究采用lc-ms方法，考察游离碱以及晶型i在大鼠体内的口服给药(po：口服给药)的药代动力学特征。
[0213]
实验设计：
[0214]
动物给药
[0215]
每组4只sd大鼠于实验前禁食12小时，自由饮水，按照设定剂量与给药方式(po：10mg/kg；以游离碱计)给予上述游离碱、晶型i药液，给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h，分别眼眶采血0.3ml，置离心管中，离心分离血浆，冷冻保存在-20℃冰箱中待测。游离碱、晶型i在大鼠体内的药代动力学参数如表7所示。
[0216]
表7游离碱和晶型i的大鼠药代动力学参数
[0217][0218]
采用同法对化合物i的盐酸盐晶型iv进行体内药代动力学研究，结果表明化合物i的盐酸盐晶型iv与游离碱相比，具备更好的药代动力学性能。

技术特征：
1.一种式i所示化合物的盐酸盐，其特征在于，为式i所示化合物的盐酸盐水合物：优选，所述盐酸盐水合物中含水量为5％～12％(w/w)，更优选5.5％～6.5％(w/w)。2.根据权利要求1所述的式i所示化合物的盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为式i所示化合物的盐酸盐一水合物，具有下式ic所示结构：3.式i所示化合物的盐酸盐的晶型i，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的粉末x射线衍射图谱中：所述晶型i的粉末x射线衍射图包括位于8.85
°±
0.2
°
，9.38
°±
0.2
°
，15.81
°±
0.2
°
，18.84
°±
0.2
°
，20.67
°±
0.2
°
，23.24
°±
0.2
°
，24.24
°±
0.2
°
，26.40
°±
0.2
°
，28.09
°±
0.2
°
，和31.98
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰优选，所述晶型i的粉末x射线衍射图包括位于8.85
°±
0.2
°
，9.38
°±
0.2
°
，12.00
°±
0.2
°
，15.81
°±
0.2
°
，17.80
°±
0.2
°
，18.84
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0.2
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，20.67
°±
0.2
°
，23.24
°±
0.2
°
，24.24
°±
0.2
°
，26.40
°±
0.2
°
，26.85
°±
0.2
°
，28.09
°±
0.2
°
和31.98
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。4.根据权利要求3所述的晶型i，其特征在于，所述晶型i具有如下一个或多个特征：(1)具有基本如图1所示的粉末x射线衍射图谱；(2)通过dsc分析，升温速率20℃/分钟，在峰值温度为146.64℃
±
3℃和269.38℃
±
3℃具有吸热峰；(3)通过tga分析，升温速率20℃/分钟，在30℃到160℃温度范围内，有失重峰，失重约为6.02％。5.根据权利要求3～4任一项所述的晶型i，其特征在于，所述式i所示化合物的盐酸盐为式i所示化合物的盐酸盐一水合物。6.一种权利要求3～5任一项所述的式i所示化合物的盐酸盐晶型i的制备方法，包括以下步骤：
将化合物i溶于第一有机溶剂中，然后加入到第二有机溶剂中，再滴加盐酸，室温搅拌反应结束后，分离固体，干燥，即得；优选，第一有机溶剂与第二有机溶剂的体积比为1：10～20，化合物i与盐酸的摩尔比为1：1～1.5；进一步优选，所述第一有机溶剂为乙醇，所述第二有机溶剂为四氢呋喃。7.式i所示化合物的盐酸盐的晶型iii，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的粉末x射线衍射图谱中：所述晶型iii的粉末x射线衍射图包括位于10.82
°±
0.2
°
，14.42
°±
0.2
°
，16.83
°±
0.2
°
，18.71
°±
0.2
°
，19.02
°±
0.2
°
，21.19
°±
0.2
°
，21.58
°±
0.2
°
，22.58
°±
0.2
°
和25.27
°±
0.2
°
和28.82
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；优选，所述的晶型iii的粉末x射线衍射图包括位于10.82
°±
0.2
°
，14.42
°±
0.2
°
，15.99
°±
0.2
°
，16.83
°±
0.2
°
，18.71
°±
0.2
°
，19.02
°±
0.2
°
，21.19
°±
0.2
°
，21.58
°±
0.2
°
，22.58
°±
0.2
°
，25.27
°±
0.2
°
，25.96
°±
0.2
°
，26.95
°±
0.2
°
，28.82
°±
0.2
°
和32.03
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；更优选，所述晶型iii具有基本如图2所示的粉末x射线衍射图谱；进一步优选，所述式i所示化合物的盐酸盐的晶型iii中的式i所示化合物的盐酸盐为溶剂合物，所述溶剂为乙醇。8.一种权利要求7所述的晶型iii的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物i溶于第一有机溶剂中，然后加入到第二有机溶剂中，再滴加盐酸，室温搅拌反应结束后，分离固体，即得；优选的，第一有机溶剂与第二有机溶剂的体积比为1：3～5；化合物i与盐酸的摩尔比为1：1～2.2，优选1：1.5～1.6；进一步优选，所述第一有机溶剂为乙醇，第二有机溶剂为1,4-二氧六环。9.式i所示化合物的盐酸盐的晶型iv，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的粉末x射线衍射图谱中：晶型iv的粉末x射线衍射图包括位于5.16
°±
0.2
°
，6.07
°±
0.2
°
，10.03
°±
0.2
°
，15.32
°±
0.2
°
，15.78
°±
0.2
°
，17.03
°±
0.2
°
，19.87
°±
0.2
°
，20.62
°±
0.2
°
，21.88
°±
0.2
°
，23.45
°±
0.2
°
，24.56
°±
0.2
°
，26.37
°±
0.2
°
，28.05
°±
0.2
°
，和30.25
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；优选，所述晶型iv的粉末x射线衍射图包括位于5.16
°±
0.2
°
，6.07
°±
0.2
°
，10.03
°±
0.2
°
，15.32
°±
0.2
°
，15.78
°±
0.2
°
，17.03
°±
0.2
°
，18.80
°±
0.2
°
，19.87
°±
0.2
°
，20.62
°±
0.2
°
，21.56
°±
0.2
°
，21.88
°±
0.2
°
，23.45
°±
0.2
°
，24.56
°±
0.2
°
，26.37
°±
0.2
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，27.36
°±
0.2
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，28.05
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0.2
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，28.68
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0.2
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和30.25
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；更优选，所述晶型iv具有基本如图3所示的x-射线粉末衍射图谱；进一步优选，所述晶型iv不含有结晶水。10.一种权利要求9所述的式i所示化合物的盐酸盐的晶型iv的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物i溶于第一有机溶剂中，然后加入到第二有机溶剂中，再滴加氯化氢溶液，室温搅拌反应结束后，分离固体，干燥即得，其中所述氯化氢溶液由氯化氢溶解在第二有机溶剂中而形成；优选，所述第一溶剂与第二有机溶剂的体积比为1：5～15，化合物i与盐酸的摩尔比为
1：1～1.5；进一步优选，所述第一有机溶剂为乙醇，第二有机溶剂为乙酸乙酯；所述干燥为40～60℃下真空干燥。11.一种结晶组合物，其特征在于，包含占所述结晶组合物重量80％以上的权利要求3～5中任一项所述的晶型i；或者，包含占所述结晶组合物重量80％以上的权利要求7所述的晶型iii；或者，包含占所述结晶组合物重量80％以上的权利要求9所述的晶型iv；优选，所述结晶组合物，其中，权利要求3～5中任一项所述的晶型i占所述结晶组合物重量不低于90％，权利要求7所述的晶型iii和权利要求9所述的晶型iv的含量之和占所述结晶组合物重量不高于10％。12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～2任一项所述的式i所示化合物的盐酸盐，和/或权利要求3～5任一项所述的晶型i，和/或权利要求7所述的晶型iii，和/或权利要求9所述的晶型iv。13.权利要求1～2任一项所述的式i所示化合物的盐酸盐，和/或权利要求3～5任一项所述的晶型i，和/或权利要求7所述的晶型iii，和/或权利要求9所述的晶型iv在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途；优选，所述神经精神类疾病为疼痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的一种或多种；更优选，所述神经精神类疾病为疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍中的任意一种或多种；进一步优选，所述神经精神类疾病为抑郁症、神经退行性疾病或疼痛。

技术总结
本发明提供了一种氨基环丁烷衍生物的盐酸盐及其晶型和制备方法，具体涉及化合物I的盐酸盐及其晶型I，晶型III和晶型IV，本发明所提供的盐酸盐及其晶型具有更好的体内生物利用度和起效快的有益效果，特别是晶型I和晶型IV还具有稳定性好，无吸湿性的优点。本发明还提供了包含所述晶型的药物组合物及其应用。提供了包含所述晶型的药物组合物及其应用。提供了包含所述晶型的药物组合物及其应用。提供了包含所述晶型的药物组合物及其应用。


技术研发人员：路苹 张玲 孙占莉 董达文
受保护的技术使用者：苏州恩华生物医药科技有限公司
技术研发日：2023.01.03
技术公布日：2023/7/19