包含铈化合物作为有效成分的药物组合物的制作方法

1.本发明涉及包含铈化合物作为有效成分的药物组合物。此外，本发明涉及肾病治疗药，特别是用于降低选自血清肌酐(cre)、血尿素氮(bun)、血清磷(ip)中的1种或者2种以上的水平或者抑制其上升的肾病治疗药。此外，本发明涉及磷吸附剂。


背景技术：

2.肾病的治疗主要着眼于通过使用药物来修补肾脏的功能使进展延迟、以及预防因肾脏的功能下降而引起的并发症，在肾病恶化而达到肾衰竭的情况下，没有治疗该肾衰竭的特效药。为了延缓肾病的进展，可采取药物疗法或者饮食疗法。此外，在肾病发展的情况下，需要透析疗法。
3.在慢性肾病中，例如，由于随着肾功能的下降，本来应排泄到体外的招致尿毒症状的物质(尿毒素)在体内增加/蓄积，可能陷入被称为尿毒症的病态(非专利文献1)。
4.在尿毒素中，硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸、三甲胺n-氧化物(tmao)这样的代表性的尿毒素是经过肠内细菌代谢而产生的代谢物。
5.作为进餐的成分而摄取的色氨酸、酪氨酸、胆碱和l-肉碱等在小肠之前未被吸收而到达大肠的情况下，受到肠内细菌代谢，分别变化为吲哚、对甲酚、苯酚、三甲胺(tma)等尿毒素前体。
6.这些尿毒素前体在体内被吸收后，从全身循环转移并在肝脏中代谢，分别变为硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸、苯基硫酸以及tmao等尿毒素。
7.这些尿毒素在肾功能正常发挥作用时与尿一起排出体外，但是当排出停滞、蓄积在血中时会促进肾衰竭的进行。
8.硫酸吲哚酚或者对甲酚硫酸是其毒性被广泛研究的尿毒素。tmao是作为心血管疾病的相关物质而被关注的尿毒素，对动脉硬化的促进和血栓形成有促进作用，在血中浓度与心血管疾病发病的关联性方面也有报告。而且，还显示出促进肾损伤和肾脏纤维化等。
9.尿毒素的体内蓄积除了成为失眠、头痛、食欲降低、知觉异常、高血压、贫血、神经障碍、进而心血管疾病、骨关节疾病、骨矿物质代谢异常、传染病、恶性肿瘤等各种肾衰竭相关症状的风险因素之外，还存在使肾功能障碍、慢性肾病发展的担忧。因此，在导入透析疗法前的保守期的慢性肾病中除去尿毒素也是非常重要的。
10.作为除去尿毒素的方法，以往采用人工透析或者吸附炭制剂给药的治疗。
11.吸附炭制剂(例如，口服吸附剂ast-120)是这样的口服吸附剂(例如，专利文献1)，即：通过在消化道内吸附尿毒素或者其前体，并与粪便一起排泄，从而抑制尿毒素或者其前体从肠道的体内吸收，减轻肾脏的负担，由此带来尿毒症症状的改善和延迟透析导入的效果。
12.上述吸附炭制剂通过在肠道内吸附色氨酸、吲哚等来抑制在体内吸收的色氨酸、吲哚等的量，作为结果，通过减少硫酸吲哚酚等来辅助肾功能。
13.而且，当肾功能降低时，磷向体外的排泄量下降，血中的磷浓度上升，因此高频率
nutrients research)，[36]，29-34(2019)


技术实现要素：

[0031]
发明所要解决的课题
[0032]
如上所述，期望开发出有效地抑制或者预防由伴随着肾功能下降而增加的磷、尿毒素的蓄积所引起的疾病的治疗药。
[0033]
因此，本发明的第1课题是提供一种包含铈化合物作为有效成分的新型药物组合物。
[0034]
此外，本发明的第2课题是提供肾病治疗药，特别是提供：用于降低选自血清肌酐(cre)、血尿素氮(bun)、血清磷(ip)中的1种或者2种以上的水平或者抑制其上升的药物组合物。
[0035]
进一步地，本发明的第3课题是提供一种磷吸附剂，具有不逊色于以往的磷吸附剂、或者更优异的磷吸附性能。
[0036]
用于解决课题的手段
[0037]
即，解决所述课题的本发明是包含铈化合物作为有效成分的药物组合物。
[0038]
在本发明的优选的方式中，所述药物组合物为肾病治疗药。
[0039]
在本发明的优选的方式中，所述药物组合物为磷吸附剂。
[0040]
在本发明的优选的方式中，所述药物组合物为尿毒素前体的吸附剂。
[0041]
在本发明的优选的方式中，所述药物组合物用于降低血清肌酐(cre)的值，或者抑制其上升。
[0042]
在本发明的优选的方式中，所述药物组合物用于降低血尿素氮(bun)的值，或者抑制其上升。
[0043]
在本发明的优选的方式中，所述铈化合物被分散剂包覆而成。
[0044]
通过在分散剂的存在下形成铈化合物粒子，可以抑制在粒子形成过程的初期生成的铈化合物核彼此的凝聚或者聚结。由此，能够减小最终的铈化合物的粒子尺寸，能够确保药物组合物与磷(磷酸)或者尿毒素前体等成为作用对象的物质(以下也称为作用对象物质)反应的反应表面积。另外，通过适当地设定制造条件，能够以高生产率进行制造。
[0045]
此外，通过使铈化合物粒子被分散剂包覆，由于抑制铈化合物与形成络合物的成分的络合物形成反应，因此能够抑制铈化合物或者其铈成分在消化道内吸收。
[0046]
进一步，通过使铈化合物粒子被分散剂包覆，即使在使铈化合物成为干固状态的情况下，由于向水溶液中的再分散性良好，因此可以应用于所有剂型。
[0047]
在本发明的优选的方式中，所述分散剂为具有羧基和/或羧酸酯基的分散剂。
[0048]
作为分散剂，具有羧基和/或羧酸酯基的分散剂对铈化合物的包覆性优异。
[0049]
在本发明的优选的方式中，所述分散剂选自：脂肪酸、聚羧酸和氨基酸，以及它们的药学上可接受的盐或者衍生物中的1种或者2种以上。
[0050]
在本发明的优选的方式中，所述脂肪酸的碳数为8个以下。
[0051]
如此地，通过使用碳数相对小的，即分子量低的脂肪酸作为分散剂，能够期望更大地确保与目标物质的反应表面积或者其他的效果。
[0052]
在本发明的优选的方式中，所述聚羧酸为聚丙烯酸。
[0053]
在本发明的优选的方式中，所述氨基酸的碳数为8个以下。
[0054]
在本发明的优选的方式中，所述铈化合物为铈化合物微粒，所述铈化合物微粒的平均一次粒径为100nm以下。
[0055]
通过使铈化合物微粒的一次粒径为100nm以下，能够进一步提高对被吸附物的吸附性能、对其他作用对象物质的作用。
[0056]
在本发明的优选的方式中，所述铈化合物为水不溶性的。
[0057]
通过使用水不溶性的铈化合物，能够抑制铈化合物或者铈成分在消化道吸收、以及向消化道粘膜的沉积。
[0058]
在本发明的优选的方式中，所述铈化合物选自：铈的氧化物、氢氧化物、氧化氢氧化物、草酸化物以及氟化物中的1种或者2种以上。
[0059]
在本发明的优选的方式中，所述药物组合物为口服剂。
[0060]
在本发明的优选的方式中，所述药物组合物为血液透析用组合物。
[0061]
此外，解决所述课题的本发明是包含以下的工序的氧化铈微粒的制造方法。
[0062]
(工序a)
[0063]
在反应容器中加入0.2mol/l以上的铈盐、分散剂和水，一边将溶液的温度维持在5～35℃一边进行搅拌，从而制备溶液。
[0064]
(工序b)
[0065]
接着，一边保持搅拌，一边向所述溶液中添加必要量的过氧化氢水。
[0066]
(工序c)
[0067]
然后，一边保持搅拌，一边向所述溶液中添加1mol/l以上的氢氧根离子源。
[0068]
(工序d)
[0069]
一边保持搅拌，一边将该溶液升温，维持规定时间后，降温至室温。
[0070]
(工序e)
[0071]
然后，将溶液调整到规定浓度，得到氧化铈水分散液。
[0072]
根据本发明的制造方法，能够以高浓度制造以往需要在稀溶液下制备的氧化铈微粒，氧化铈微粒的收率高。
[0073]
此外，解决所述课题的本发明，是铈化合物在肾病治疗药的制造中的应用。
[0074]
所述铈化合物的优选的方式、用途的优选的方式如前所述。
[0075]
此外，解决所述课题的本发明，是铈化合物作为有效成分在肾病治疗中的应用。
[0076]
所述铈化合物的优选的方式、用途的优选的方式如前所述。
[0077]
此外，解决所述课题的本发明，是用于肾病治疗的铈化合物。
[0078]
所述铈化合物的优选的方式、用途的优选的方式如前所述。
[0079]
此外，解决所述课题的本发明，是肾病的治疗方法，包括将铈化合物投药给需要治疗肾病的对象。
[0080]
所述铈化合物的优选的方式、用途的优选的方式如前所述。
[0081]
发明的效果
[0082]
根据本发明，能够得到包含铈化合物的新型的药物组合物。
[0083]
此外，本发明的一个方式的药物组合物可抑制铈化合物或者其金属成分的消化道吸收或者消化道沉积，非常适合作为口服剂。
[0084]
此外，在本发明的优选方式中，本发明的药物组合物具有不逊色于以往的磷吸附剂、或者更优异的磷吸附性能，非常适合作为口服剂。
[0085]
此外，在本发明的优选方式中，本发明的药物组合物具有吸附尿毒素前体的性能，非常适合作为口服剂。
[0086]
此外，在本发明的药物组合物的优选方式中，能够减少血清肌酐(cre)、血尿素氮(bun)和/或血清磷(ip)的浓度，或者抑制该浓度的增加。
附图说明
[0087]
图1是本发明的铈化合物(粒子1)的透射电子显微镜(tem)照片。
[0088]
图2是表示在ph1.0下的氧化铈颗粒尺寸和残留磷酸检测率之间关系的图。
[0089]
图3是表示在ph7.0下的氧化铈颗粒尺寸和残留磷酸检测率之间关系的图。
[0090]
图4是表示在ph1.0和ph7.0下的磷吸附性能的差异与氧化铈颗粒尺寸之间关系的图。
[0091]
图5是表示本发明的铈化合物(粒子1)与对比例的粒子7的磷吸附性能的对比的图。
[0092]
图6是表示在ph2.5以及ph7.0下的本发明的铈化合物(粒子1)与对比例的碳酸镧的磷吸附性能的对比的图。
[0093]
图7是表示本发明的氧化铈对吲哚等的尿毒素前体的吸附率的图。
[0094]
图8是表示添加了本发明的药物组合物的情况与对比例(未添加氧化铈或者添加碳酸镧)的血清磷(ip)浓度的对比的图。
[0095]
图9是表示添加了本发明的药物组合物的情况与对比例(未添加氧化铈或者添加碳酸镧)的血清肌酐(cre)浓度的对比的图。
[0096]
图10是表示添加了本发明的药物组合物的情况与对比例(未添加氧化铈或者添加碳酸镧)的血尿素氮(bun)浓度的对比的图。
[0097]
图11为表示添加了本发明的药物组合物的情况与对比例(未添加氧化铈或者添加碳酸镧)的血清alt(gpt)浓度的对比的图。
具体实施方式
[0098]
接着，对本发明的优选实施方式进行详细说明。但是，本发明不限于以下的实施方式，在本发明的范围内可以自由地变更。
[0099]
(1)铈化合物
[0100]
本发明是包含铈化合物作为有效成分的药物组合物。
[0101]
在本发明的优选方式中，本发明的药物组合物包含铈化合物作为具有磷吸附性能的有效成分。此外，在本发明的优选方式中，本发明的药物组合物包含铈化合物作为具有吲哚等尿毒素前体的吸附性能的有效成分。
[0102]
作为铈化合物，可以是铈的价数为3价的化合物以及4价的化合物中的任意一种，并且可以是这些化合物的混合物。作为铈化合物，可列举：氧化铈、氢氧化铈、氧化氢氧化铈(氧化物(o
2-)和氢氧化物(oh-)作为阴离子共存)、碳酸铈、草酸铈、乙酸铈、硝酸铈、硝酸铈铵(iv)、硫酸铈、硫酸铈铵(iv)、氟化铈、氯化铈等。这些铈化合物可以是无水物，也可以是
水合物。此外，这些铈化合物中也可以固溶有铈以外的药学上可接受的金属，但相对于铈的摩尔比小于0.5。
[0103]
这些铈化合物可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
[0104]
作为铈化合物，优选水溶性低的铈化合物。铈化合物的溶解度相对于20℃的水100g(g/100g，h2o)，优选为0.1以下，更优选为1
×
10-4
以下，进一步优选为1
×
10-7
以下，特别优选为2
×
10-9
以下，最优选为1
×
10-9
以下。此外，作为铈化合物，优选使用水不溶性的铈化合物。作为水溶性低或者水不溶性的铈化合物，可列举：氧化铈、氢氧化铈以及氧化氢氧化铈。其中，特别优选氧化铈。另外，这些铈化合物可以是无水物，也可以是水合物。
[0105]
另外，在本发明中，水溶性低或者水不溶性的铈化合物统一表达为水不溶性的铈化合物。
[0106]
通过使用水溶性低或者水不溶性的铈化合物作为铈化合物，能够抑制铈化合物或者衍生自铈化合物的铈成分在肠道吸收、或者在消化道粘膜的沉积。
[0107]
铈化合物优选为粒子形态，更优选为微粒形态。铈化合物微粒的平均一次粒径优选为100nm以下，更优选为50nm以下，进一步优选为30nm以下，特别优选为20nm以下，最优选为10nm以下。作为铈化合物，通过使用粒径小的铈化合物，能够确保粒子的总表面积、即与被吸附物等作用对象物质的反应表面积较大，能够得到具有更优异的吸附性能和/或作用的药物组合物。
[0108]
在此，平均一次粒径能够使用电子显微镜拍摄粒子的图像，根据拍摄的图像对任意10个以上的粒子测定的直径的平均值来求出。此外，也能够通过利用动态光散射法的散射光谱的解析等进行，但在该情况下，需要利用电子显微镜观察进行校正。
[0109]
微粒容易引起粒子凝聚，一旦发生凝聚，则再分散变得非常困难。该倾向在粒子尺寸越小时越显著。因此，本发明中使用的铈化合物优选为分散在水溶液中的状态。在水溶液中进行其颗粒形成之后，铈化合物更优选为分散在水溶液中的状态，进一步优选为即使在制剂化过程中也分散在水溶液中而不经过干燥状态的状态，最优选为分散在水溶液中的状态直至其使用。
[0110]
通过使铈化合物处于分散在水溶液中的状态，即使是粒径小的铈化合物，也可以抑制凝聚的发生。
[0111]
铈化合物的晶相没有特别限定，在铈化合物为氧化铈的情况下，结晶表面主要优选由{100}面、{111}面或者{110}面中的至少任意一种构成，更优选由{100}面或者{111}面中的至少一种构成，最优选由{100}面构成。
[0112]
铈化合物相对于本发明的药物组合物总量的含量不特别限定，优选为0.001～99.9质量％，更优选为0.01～98.5质量％。
[0113]
(2)分散剂
[0114]
本发明的药物组合物中所含的铈化合物优选被分散剂包覆。通过在分散剂的存在下形成铈化合物粒子，可以抑制在粒子形成过程的初期生成的铈化合物核彼此的凝聚或者聚结。由此，能够减小最终的铈化合物的粒子尺寸，能够确保作为与被吸附物等作用对象物质反应的粒子表面的反应表面积较大。另外，通过适当地设定制造条件，能够以高生产率进行制造。进一步，通过使铈化合物粒子被分散剂包覆，即使在使铈化合物成为干固状态的情况下，由于向水溶液中的再分散性良好，因此可以应用于所有剂型。
[0115]
已知小肠和大肠能够吸收的化合物的分子量，在小肠的标准为分子量600以下、在大肠的标准为分子量300以下。通过用分散剂包覆铈化合物，能够实质增加铈化合物的分子量，从而预期抑制肠道吸收的效果。
[0116]
进一步地，通过用分散剂包覆铈化合物，能够阻碍铈化合物与酪蛋白磷酸肽等的具有络合物形成性能的成分的络合物形成反应，抑制铈化合物或者其铈成分的肠道吸收。
[0117]
作为分散剂，优选具有羧基或者羧酸酯基中的至少一种作为官能团的分散剂。即，作为分散剂，优选羧酸、其药学上可接受的盐以及衍生物。具有羧基或者羧酸酯基中的至少一种作为官能团的分散剂对铈化合物、特别是氧化铈的包覆性能优异。
[0118]
作为分散剂，能够例示：羟基酸、脂肪酸、芳族羧酸、聚羧酸、氧代羧酸和氨基酸，以及它们的药学上可接受的盐或者衍生物，优选选自：脂肪酸、聚羧酸和氨基酸，以及它们的药学上可接受的盐或者衍生物中的1种或者2种以上。
[0119]
以下，对优选的分散剂加以详细的说明。
[0120]
(i)脂肪酸
[0121]
本发明中用作分散剂的脂肪酸可以是饱和脂肪酸或者不饱和脂肪酸的任一种，优选饱和脂肪酸。此外，作为分散剂使用的脂肪酸可以是直链脂肪酸、支链脂肪酸或者环状脂肪酸的任一种，优选直链脂肪酸。
[0122]
脂肪酸的碳数优选小于10个，更优选为8个以下，进一步优选为6个以下。另外，脂肪酸的碳数优选为2个以上。碳数少的脂肪酸的分子量低且具有适度的亲疏水性。通过使用碳数少的脂肪酸作为分散剂，在制造铈化合物粒子时，能够抑制生成的核彼此的凝聚或者聚结等的强粘接，并且能够形成相互作用较弱的絮凝。因此，能够确保作为与被吸附物等作用对象物质反应的粒子表面的反应表面积，且能够高生产率地制造铈化合物粒子。
[0123]
作为脂肪酸，优选选自乙酸(醋酸)、丙酸(初油酸)、丁酸(酪酸)、戊酸(缬草酸)、己酸(羊油酸)和辛酸(羊脂酸)等饱和脂肪酸、以及它们的药学上可接受的盐或者衍生物中的1种或者2种以上。作为脂肪酸的药学上可接受的盐及其衍生物，优选钠盐及钾盐等碱金属盐或者铵盐。作为脂肪酸盐，能够例示：乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠和辛酸钠等。
[0124]
(ii)聚羧酸
[0125]
作为本发明中的分散剂使用的聚羧酸，优选聚丙烯酸。作为聚羧酸的药学上可接受的盐及其衍生物，优选钠盐及钾盐等碱金属盐或者铵盐。
[0126]
在使用聚羧酸作为分散剂的情况下，其分子量优选为10000以下，更优选为8000以下，进一步优选为5000以下，特别优选为3000以下，最优选为1500以下。
[0127]
分子量低的聚羧酸具有适度的亲疏水性。通过使用分子量低的聚羧酸作为分散剂，在制造铈化合物粒子时，能够抑制生成的核彼此的凝聚以及聚结等的强粘接，并且能够形成相互作用较弱的絮凝。因此，能够确保作为与被吸附物等作用对象物质反应的粒子表面的反应表面积，且能够高生产率地制造铈化合物粒子。
[0128]
(iii)氨基酸
[0129]
作为本发明中的分散剂使用的氨基酸、其药学上可接受的盐以及衍生物(以下，除非特别说明，仅称为氨基酸)，优选使用碳数小于10个的氨基酸。氨基酸的碳数更优选为8个以下，进一步优选为6个以下。此外，氨基酸的碳数优选为2个以上。
[0130]
碳数少的氨基酸的分子量低，具有适度的亲疏水性。通过使用该碳数少的氨基酸
作为分散剂，在制造铈化合物粒子时，能够抑制生成的核彼此的凝聚以及聚结等的强粘接，并且能够形成相互作用较弱的絮凝。因此，能够确保作为与被吸附物等作用对象物质反应的粒子表面的反应表面积，且能够高生产率地制造铈化合物粒子。
[0131]
作为氨基酸，优选选自甘氨酸、γ-氨基丁酸和6-氨基己酸中的1种或者2种以上。
[0132]
分散剂成分与铈化合物的含量比优选为1:0.001～1:1.2，更优选1:0.003～1:0.3。
[0133]
此外，在另一个优选方式中，分散剂成分与铈化合物的含量比优选为1:0.001～1:10，更优选1:0.003～1:3。
[0134]
在使用2种以上分散剂的情况下，优选地，分散剂的合计量与铈化合物的含量比优选在上述范围内。
[0135]
分散剂成分相对于本发明的药物组合物总量的含量没有特别限定，优选为0.01～4质量％，更优选为0.05～2质量％。
[0136]
此外，在其他优选方式中，分散剂成分相对于本发明的药物组合物总量的含量没有特别限定，优选为0.01～20质量％，更优选为0.05～10质量％。
[0137]
(3)铈化合物的制备方法
[0138]
以下，对作为本发明的药物组合物中所含的铈化合物的一种方式的、氧化铈微粒的制造方法加以说明。
[0139]
＜流程1＞
[0140]
(工序a)
[0141]
首先，在具有搅拌器的反应容器中，加入分散剂、铈盐、根据需要的其它金属盐等以及水，在规定的温度下一边搅拌一边维持溶液的温度。
[0142]
(工序b)
[0143]
接着，一边保持搅拌，一边向该溶液中添加规定量的过氧化氢水。
[0144]
(工序c)
[0145]
接着，一边保持搅拌，一边向该溶液中添加规定量的氢氧根离子源。
[0146]
(工序d)
[0147]
然后，一边保持搅拌，一边将该溶液升温至规定温度，维持规定时间后，降温至室温左右。
[0148]
(工序e)
[0149]
然后，将溶液调整到规定浓度，得到氧化铈水分散液(铈化合物水分散液)。
[0150]
此外，在其他优选方式中，氧化铈微粒的制造方法包括以下的工序a～e。
[0151]
＜流程2＞
[0152]
(工序a)
[0153]
首先，在具备搅拌机的反应容器中加入分散剂、铈盐和水，一边将溶液的温度维持在规定的温度一边进行搅拌，从而制备溶液。
[0154]
(工序b)
[0155]
接着，一边保持搅拌，一边向该溶液中添加必要量的过氧化氢水。
[0156]
(工序c)
[0157]
接着，一边保持搅拌，一边向溶液中添加氢氧根离子源。
[0158]
(工序d)
[0159]
一边保持搅拌，一边将该溶液升温，维持规定时间后，降温至室温。
[0160]
(工序e)
[0161]
之后，过滤溶液，向过滤物中加入必要量的水，得到氧化铈微粒的分散液或者糊。或者，也可以将过滤物直接干燥。
[0162]
从生产性的观点来看，工序a中的铈盐的浓度优选设定为高浓度。铈盐的浓度优选为0.2mol/l以上。此外铈盐的浓度优选为0.2～4.0mol/l，更优选为0.4～3.5mol/l，进一步优选为0.5～3.0mol/l，特别优选为0.6～2.5mol/l。
[0163]
对固溶于铈化合物中的铈以外的金属只要药学上可接受就没有特别的限制，但相对于铈的摩尔比小于0.5。
[0164]
工序a中的分散剂需要预先与铈盐溶解共存。此外，分散剂的浓度可以根据铈盐的浓度适当地设定，以使分散剂的浓度在与上述铈盐的含量比的优选范围内。分散剂相对于铈盐质量的含量优选为0.01～30质量％，更优选为0.1～20质量％，进一步优选为0.1～10质量％。此外，反应溶液中的分散剂的浓度优选为0.1～20g/l，更优选为0.5～15g/l。
[0165]
工序a中的溶液的温度为5～35℃，优选为5～30℃，更优选为5～25℃，进一步优选为5～20℃。通过将溶液的温度尽可能保持在低温，能够减小氧化铈粒子的粒径，并且减小粒径的偏差。
[0166]
工序b中的过氧化氢水具有促进微粒生成的作用。过氧化氢水溶液的添加量可以根据铈盐的浓度适当改变，例如为0～4.0mol/l。
[0167]
工序c中的氢氧根离子源优选为选自氨水、氢氧化钠和六亚甲基四胺中的1种或者2种以上。进一步优选为选自氨水或者氢氧化钠中的1种或者2种以上。
[0168]
工序c中的氢氧根离子源的浓度可以根据铈盐的浓度适当改变，但在反应容器中的浓度可以是1mol/l以上。此外，氢氧根离子源的浓度优选为1～10mol/l，更优选为2～8mol/l，进一步优选为3～5mol/l。
[0169]
此外，在其他优选的方式中，氢氧根离子源的浓度优选为1～25mol/l，更优选为2～20mol/l，进一步优选为3～16mol/l。
[0170]
氢氧根离子源的浓度可以是铈盐摩尔浓度的1～5倍，优选为1～4倍，更优选为1.2～3.6倍，进一步优选为1.4～3.4倍，特别优选为1.6～3.2倍，最优选为1.8～3.0倍。
[0171]
工序d中的升温后的保持温度优选为40～200℃、更优选为40～150℃、进一步优选为40～120℃、特别优选为45～95℃、最优选为50～65℃。
[0172]
此外，在其他优选的方式中，工序d中的升温后的保持温度优选为25～200℃，更优选为30～150℃，进一步优选为35～120℃，特别优选为40～95℃，最优选为45～65℃。
[0173]
工序d中的升温后的保持时间可以根据保持温度而适当变更，例如为0～300分钟，优选为5～240分钟，更优选为10～180分钟，更优选为20～150分钟，进一步优选为30～150分钟，最优选为40～150分钟。
[0174]
从生产性的观点来看，溶液浓缩前的铈盐的浓度为0.2mol/l以上。优选为0.2～4.0mol/l，更优选为0.3～3.5mol/l，进一步优选为0.4～3.0mol/l，最优选为0.5～2.5mol/l。
[0175]
在工序e中，如流程1所示，可以采用公知的方法浓缩氧化铈微粒，并得到任意浓度
的氧化铈水分散液(铈化合物水分散液)。
[0176]
除此之外，还可以适当进行通过脱盐、加水来调节氧化铈水分散液的浓度、通过添加酸或者碱来调节ph等。
[0177]
此外，通过调整水分量，氧化铈微粒除了制成水分散物、糊状物之外，也可以制成干燥物。
[0178]
此外，工序e中的浓缩可以通过现有方法过滤铈化合物水分散液来进行(流程2)。
[0179]
作为过滤的方法，可以使用公知的方法，例如可以适当选择：自然过滤、减压过滤、加压过滤、离心过滤、超滤、以及透析过滤等。
[0180]
在流程1的工序e中，氧化铈水分散液被浓缩，以使最终的铈盐的浓度优选为0.3～40mol/l，更优选0.5～35mol/l，进一步优选为1～30mol/l，特别优选2～25mol/l。
[0181]
各成分的混合可以通过常规方法进行，例如可以使用均质机等搅拌装置进行。
[0182]
工序e中得到的氧化铈微粒的过滤物或者干燥物、氧化铈水分散液(铈化合物水分散液)，可直接作为本发明的药物组合物使用，也可采用后述方法制剂化后使用。
[0183]
氧化铈微粒通常为了抑制粒子凝聚而需要在稀溶液下制备，因此收率生产率低。另一方面，根据本发明的制造方法，可以以高浓度制备氧化铈微粒，可以以高收率制造氧化铈微粒。
[0184]
另外，在氧化物系的粒子中，混合有氧缺损、水合物、或者氢氧化物等的情况较多，严格来说，一般会引起成为不定组成的情况。作为本发明的药物组合物的有效成分，在包含氧化铈微粒的情况下，作为微粒的组成，只要包含氧化铈即可，也可以是混合有氢氧化铈等其他铈化合物的不定组成。
[0185]
(4)药物组合物的剂型
[0186]
本发明的药物组合物优选为口服剂。
[0187]
此外，本发明的药物组合物不管剂型如何，均可以采用：片剂、散剂、颗粒剂、咀嚼片、胶囊剂等固体制剂，液剂，以及糖浆剂等液状制剂等的各种剂型。
[0188]
进一步地，还可以采用od片(口腔内崩解片)、咀嚼片、泡腾片、速释性片剂、糖衣片等片剂，硬胶囊剂、软胶囊剂等胶囊剂，丸剂和含片等固体制剂，胶冻剂以及起泡剂等半固体制剂，悬浮剂以及乳剂等液状制剂等的剂型。
[0189]
特别地，上述的包含包覆有分散剂的铈化合物的药物组合物，通过分散剂确保铈化合物的反应表面积，并且具有优异的再分散性，通用性高。
[0190]
本发明的药物组合物特别地，适合采用：胶冻剂、起泡剂、糖浆剂、悬浮剂或者乳剂等的半固体或者液状制剂。
[0191]
即，本发明的药物组合物优选为包含含水的基剂的方式。
[0192]
相对于本发明的药物组合物总量，水的含量优选为1质量％以上，更优选为5质量％以上，进一步优选为10质量％以上。
[0193]
通过使水的含量为上述范围，本发明的药物组合物具有即使在不用水而口服摄取的情况下，也容易饮用的特性。
[0194]
此外，相对于本发明的药物组合物总量，水的含量优选为99质量％以下，更优选为95质量％以下，进一步优选为90质量％以下。
[0195]
基剂除了水以外，还可以包含增稠剂、凝胶化剂、油脂以及糖等。
[0196]
此外，在采用上述半固体或者液状制剂时，铈化合物相对于本发明的药物组合物总量的含量优选为0.001～95质量％，更优选为0.01～90质量％，进一步优选为0.02～85质量％。
[0197]
在采用上述半固体或者液状制剂的情况下，本发明的药物组合物的粘度、断裂应力或者断裂应变率等物性优选为以下所示的范围。
[0198]
本发明的药物组合物的粘度优选为100pa
·
s以下，更优选为10pa
·
s以下，进一步优选为1pa
·
s以下。
[0199]
在本发明中，粘度表示测定温度25℃下的粘度，可以使用旋转式b型粘度计(例如，阿美特克、博勒菲的lvdv-e)进行测定。以下，在本说明书中规定粘度的情况下，可以与上述同样地进行测定。
[0200]
本发明的药物组合物的断裂应力优选为1
×
106pa以下，更优选为5
×
105pa以下，进一步优选为2
×
105pa以下。
[0201]
本发明的药物组合物的断裂应变率优选为95％以下，更优选为90％以下，进一步优选为85％以下。
[0202]
在本发明中，断裂应力以及断裂应变率可以在测定温度25℃下使用蠕变仪(例如，株式会社山电的re2-3305c)测定。
[0203]
通过使药物组合物的物性在上述范围内，能够制成即使对于服用者、特别是吞咽功能下降的高龄者来说也更容易服用的制剂。
[0204]
半固体制剂或者液状制剂与固体制剂相比，具有容易服用、特别是可以不用水服用的优点，可以大大有助于提高维持服药依从性。
[0205]
此外，在制剂化工艺方面，不经过可能发生粒子凝聚的粉体的这种干式状态，而是以湿式体系进行从作为有效成分的铈化合物的粒子形成到制剂化的全部工艺，由此能够排除制剂工艺中的铈化合物粒子彼此凝聚的可能性，因此关系到确保铈化合物的粒子表面即反应表面积。由此，能够充分发挥铈化合物所具有的对磷、尿毒素前体的吸附性能、对其他作用对象物质的作用。
[0206]
并且，由于以湿式体系进行从铈化合物的粒子形成到制剂化的全部工艺，因此可以预期简化了制备工艺，并且关系到作为药物制剂的性能稳定性以及制备稳定性。
[0207]
如上所述，本发明的药物组合物通过制成半固体或者液状制剂，在服药依从性、磷和尿毒素前体等的吸附性能、对其他作用对象物质的作用性能、制剂制造的观点下具有很大的特长。
[0208]
此外，本发明的药物组合物根据需要可以通过常规方法实施糖衣涂敷、以及肠溶性涂敷等涂敷。
[0209]
本发明中，优选制成混合有肠溶性物质的药物组合物的方式。
[0210]
此外，本发明的药物组合物在能够实现本发明的目的的范围内，根据需要可以包含能够混合到药物中的添加物。
[0211]
作为可混合到本发明的药物组合物中的任意成分，可以例示出以下的成分。
[0212]
(a)糖(单糖类、二糖类、低聚糖类或者多糖类)
[0213]
例如，作为单糖类可列举：葡萄糖、果糖或者半乳糖、糖醇、甘露醇、木糖醇、肌醇或者山梨糖醇等；作为二糖类可列举：蔗糖、乳糖、麦芽糖或者海藻糖等；作为低聚糖类可列
举：上述单糖类的聚合物；作为多糖类，可列举：糊精或者羟乙基淀粉等。
[0214]
这些可以单独使用，也可以混合2种以上使用，其中，可以优选使用糊精或者海藻糖、或者它们的混合物。
[0215]
(b)电解质
[0216]
为了维持活体的功能或者体液的电解质平衡，例如可列举：钠、钾、钙、镁、锌、铁、铜、锰、碘等。
[0217]
它们可以作为无机电解质成分而含有，也可以作为有机电解质成分而含有。
[0218]
作为无机电解质成分，例如可列举：氯化物、硫酸化物、碳酸化物等的碱金属或者碱土金属的盐类。
[0219]
作为有机电解质成分，可列举：有机酸例如柠檬酸、乳酸、氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸等)、海藻酸、苹果酸或者葡糖酸，和无机碱例如碱金属或者碱土金属的盐。
[0220]
(c)维生素b1类
[0221]
为了使糖代谢顺利进行，作为维生素b1类，可以使用所谓的活性型维生素(例如维生素b1硝酸盐或者呋喃硫胺等)。
[0222]
(d)食物纤维
[0223]
为了改善肠内细菌丛、抑制肠粘膜萎缩、改善粪便特性，例如可列举：难消化性糊精、聚葡萄糖等水溶性食物纤维等。
[0224]
在本发明的药物组合物中，在能够实现本发明目的的范围内，根据需要，除了上述成分以外，还可以单独或者组合任意2种以上添加混合：各种营养素、维生素类、香料、着色剂、甜味剂、抗氧化剂、赋形剂、润滑剂、助流剂、粘合剂以及崩解剂等。
[0225]
本发明的药物组合物可以在饭间、饭前、饭中或者饭后的任何时候服用。
[0226]
特别地，在包含氧化铈类作为有效成分的情况下，例如，由于不像碳酸镧那样必须使胃酸的低ph引起溶解而发挥作用，因此即使在饭间或者饭中也可以服用。此外，不会产生与胃酸反应而导致的二氧化碳的产生或者ph上升的可能性。并且，没有考虑ph引起的溶解度的服用量的限制，即使在服用的时机也可以没有限制而有效地发挥作用。
[0227]
有调查结果显示，吸附药服用者的40％左右有忘记服用的情况，在包含本发明的铈化合物的药物组合物的情况下，通过追加服用，也可以期待在胃以外的消化道内的磷等的吸附，不受服用时期的影响而可以发挥铈化合物作为有效成分的效果。
[0228]
(5)药物组合物的用途
[0229]
包含上述铈化合物的本发明的药物组合物具有降低血清肌酐(cre)和/或血尿素氮(bun)的测量值的作用、或者抑制所述测量值的上升的作用。
[0230]
即，本发明的药物组合物可以作为肾病治疗药而使用。此外，本发明的药物组合物还可用于降低血清肌酐(cre)值和/或血尿素氮(bun)值或者抑制其上升。
[0231]
另外，在本发明中，肾病是指由于慢性肾病、急性肾损伤、慢性肾衰竭等而表现肾功能下降的状态。此外，本发明的肾病不仅指与肾功能下降有关的疾病，还包括由于肾功能下降而附带引起的其他器官的疾病。作为其它器官的疾病，可列举：由尿毒素引起的各种疾病，例如心脏、血管系统等的疾病。
[0232]
并且，本发明的肾病的治疗包括：抑制和/或预防肾功能的下降，维持肾功能，恢复或者改善肾功能，预防、抑制、改善或者治疗随着肾功能下降而引起的疾病等的、针对由肾
病引起的所有的异常的治疗。
[0233]
此外，上述的铈化合物还具有减少肾病中在体内蓄积的物质的作用。即，本发明的药物组合物是尿毒素或者其前体的减少剂。
[0234]
作为其机理，已知上述铈化合物对肾病中在体内蓄积的物质具有吸附性能。
[0235]
在本发明中，肾病中在体内蓄积的物质是指引起尿毒症症状的物质(尿毒素，uremic toxin)和/或尿毒素前体。作为铈化合物所发挥吸附性能的物质，可适当地列举：色氨酸、犬尿氨酸、血清素、胰蛋白酶、吲哚类(吲哚乙酸、吲哚丙酸、吲哚乳酸、吲哚等)、酪氨酸、对甲酚、酚醛、磷脂酰胆碱、肉碱、三甲胺(tma)等尿毒素的前体。
[0236]
由于具有对尿毒素前体的吸附性能，本发明的药物组合物通过将体内的尿毒素前体排出至体外，结果也能够减少体内的尿毒素的残存量。即，本发明的药物组合物能够作为尿毒素前体的吸附剂。
[0237]
但是，本发明的药物组合物减少尿毒素或者其前体的作用机理不限于上述。即，铈化合物也可以是参与抑制尿毒素或者其前体的生成。
[0238]
作为这种作用机理，例如，可列举：铈化合物在尿毒素或者其前体的分解或者无害化等方面起作用的方式。作为成为其对象的尿毒素或者其前体，可列举：色氨酸、犬尿氨酸、血清素、胰蛋白酶、吲哚类(吲哚乙酸、吲哚丙酸、吲哚乳酸、吲哚等)、酪氨酸、对甲酚、酚醛、磷脂酰胆碱、肉碱、三甲胺(tma)、硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸、苯基硫酸、以及三甲胺n-氧化物(tmao)等。
[0239]
铈化合物也可以在降低来源于食物的成分代谢成尿毒素前体或者尿毒素的酶的活性(酶抑制)方面起作用。作为成为其对象的酶，可列举：色氨酸2,3-双加氧酶(tdo)、色氨酸羟化酶(tph)、芳香族l-氨基酸脱羧酶(aadc)、色氨酸酶、酪氨酸酚裂解酶(β-酪氨酸酶)、以及三甲胺裂解酶等。
[0240]
本发明的药物组合物具有磷吸附性能，具有降低血清磷(ip)值的测定值的效果、或者抑制所述测定值的上升的效果。
[0241]
即，本发明的药物组合物可以降低血清磷(ip)值或者作为其上升的抑制剂，也可以作为磷吸附剂。
[0242]
具有上述效果的本发明的药物组合物可以用于预防或者治疗因摄食引起的各种成分的过剩吸收、磷的过剩摄取等引起的各种疾病，例如高磷血症、肾衰竭和骨质疏松症等。
[0243]
此外，本发明的药物组合物具有通过给药不使血中的丙氨酸转氨酶(alt)的值上升的效果。即，本发明的药物组合物与以往的包含碳酸镧的吸附剂等不同，具有不会因服药而引起肝功能下降的特征。
[0244]
作为本发明的一个实施方式，可列举：铈化合物在制造治疗肾病的药物中的应用。进一步地，可以是如下的方式：铈化合物在磷吸附剂的制造中的应用，铈化合物在用于降低血清肌酐(cre)值和/或血尿素氮(bun)值或者抑制其上升的药物组合物的制造中的应用。
[0245]
此外，作为本发明的一个实施方式，可列举：铈化合物作为有效成分在治疗肾病中的应用。进一步地，可以是如下的方式：铈化合物作为有效成分在磷吸附中的应用，铈化合物作为有效成分在降低血清肌酐(cre)值和/或血尿素氮(bun)值或者抑制其上升中的应用。
[0246]
此外，作为本发明的一个实施方式，可列举：用于治疗肾病的铈化合物。进一步地，可以是：用于磷吸附的铈化合物，用于降低血清肌酐(cre)值和/或血尿素氮(bun)值或者抑制其上升的铈化合物的方式。
[0247]
此外，作为本发明的一个实施方式，还可列举：肾病的治疗方法，其包括将铈化合物投药给需要治疗肾病的对象。进一步地，可以是如下的方式：肾病的治疗方法，其包括向需要进行降低血清磷(ip)值或者抑制其上升的治疗的对象投给铈化合物；以及肾脏疾病的治疗方法，其包括向需要进行降低血清肌酐(cre)值和/或血尿素氮(bun)值或者抑制其上升的治疗的对象投给铈化合物。
[0248]
此外，本发明的药物组合物也可以以血液透析用组合物的方式使用。作为血液透析用组合物，能够例示：透析液和填充于柱中的填充材料。
[0249]
作为透析液，可以例示在包含钠、钾、钙、镁、氯、碳酸氢根、葡萄糖等的通常的透析液中混合有上述铈化合物的方式。
[0250]
作为填充材料，可以例示在药学上可接受的载体上负载有铈化合物的方式。作为载体，可以例示：纤维素、结冷胶、硫酸化结冷胶、葡聚糖、壳聚糖以及乙酸纤维素等多糖类；明胶、胶原蛋白以及弹性蛋白等的蛋白质；聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇以及聚乙烯等树脂等。
[0251]
本发明的药物组合物优选为将铈化合物水分散液以铈化合物分散于水溶液中的状态制剂化为任意的剂型的方式。
[0252]
如此地，在制剂化工艺方面，由于不经过可能发生粒子凝聚的粉体的这种干式状态，而是以湿式体系进行从作为有效成分的铈化合物的粒子形成到制剂化的全部工艺，由此能够排除制剂工艺中的铈化合物粒子彼此凝聚的可能性。此外，通过抑制粒子凝集，确保了作为粒子表面的反应表面积，能够最有效地发挥对磷或者尿毒素前体的吸附性能、对其他作用对象物质的作用性能。
[0253]
并且，由于以湿式体系进行从铈化合物的粒子形成到制剂化的全部工艺，因此可以预期简化了制备工艺，并且关系到作为药物制剂的性能稳定性以及制备稳定性。
[0254]
接着，对作为本发明的药物组合物的优选方式的、1.胶冻剂、以及2.肠溶性药物组合物进行详细的说明。
[0255]
＜1.胶冻剂＞
[0256]
以下，对本发明的药物组合物的一个方式的、包含氧化铈粒子作为有效成分的胶冻剂的制造方法加以说明。
[0257]
例如，为了制成胶冻状的方式(胶冻剂)，通常使用凝胶化剂。作为凝胶化剂，只要是在药学上可接受的、不妨碍本发明效果的范围内，可以将上述的铈化合物水分散液凝胶化至必要的程度而成为半固体状的，就没有特别限制。例如能够列举：明胶、角叉菜胶、果胶、阿拉伯胶、黄原胶、结冷胶、琼脂、黄蓍胶、罗望子胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、淀粉、普鲁兰多糖、壳聚糖、塔拉胶、海藻酸或者其盐、葡甘露聚糖、海藻酸钠、海藻酸钾、聚丙烯酸钠等。
[0258]
可以使用它们中的任意一种以上。此外，由于高分子多糖类中存在有形成凝胶状态的适当ph，因此，例如，为了在ph5～8稳定地维持凝胶状态，优选并用刺槐豆胶和黄原胶、并用刺槐豆胶和角叉菜胶、或者除它们之外还使用琼脂等适当地组合使用。
[0259]
对胶冻剂的制备方法没有特别限制，可以同时混合所有成分，也可以在分别混合
任一种成分而制备的混合物中添加混合其他成分或者其他成分的混合物而制备。
[0260]
此外，各成分的混合操作可以在常温下实施，也可以在加温下实施。
[0261]
凝胶化剂可以在从铈化合物的粒子形成到制剂化的所有时期使用。在具有胶体保护性能的情况下，通过调节制造条件，也可以在铈化合物的粒子形成中作为分散剂而使用。
[0262]
凝胶化剂的含量根据所使用的凝胶化剂、铈化合物水分散液的ph等而不同，通常在0.01～10质量％的范围内，优选在0.02～8质量％的范围内，更优选在0.03～6质量％的范围内。胶凝化剂的含量少于0.01质量％时，凝胶化可能不充分，多于10质量％时，可能变得过硬而难以服用。
[0263]
此外，胶冻剂优选地具有低粘度、清爽的口感、容易摄取的粘度。具体地，胶冻剂的粘度优选为100pa
·
s以下，更优选为10pa
·
s以下，进一步优选为1pa
·
s以下。
[0264]
＜2.肠溶性药物组合物＞
[0265]
接着，对混合有肠溶性物质的药物组合物(以下也称为肠溶性药物组合物)加以说明。
[0266]
本发明中使用的肠溶性物质的种类，只要在不妨碍本发明的效果的范围内且具有目的效果，就没有特别限定，具体地，可以列举：羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)、醋酸纤维素琥珀酸酯(cas)、偏苯三酸乙酸纤维素(cat)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、偏苯三酸醋酸羟丙甲基纤维素(hpmcat)、羧甲基乙基纤维素(cmec)、乙基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物-l、甲基丙烯酸共聚物-ld、甲基丙烯酸共聚物-s、苯乙烯-马来酸酐共聚物(sma)、虫胶等。
[0267]
肠溶性药物组合物可以通过用肠溶性物质包覆或者内包铈化合物、或者使肠溶性物质分散在铈化合物的周围来获得，以抑制作为有效成分的铈化合物作用于作用对象物质以外的物质。作为具体的制造方法，可列举：用肠溶性物质包覆或者内包铈化合物的方法、和用肠溶性物质包覆或者内包固体制剂的方法。
[0268]
在用肠溶性物质包覆或者内包铈化合物的情况下，包覆或者内包的方法没有特别限定，可以使用公知的技术进行。
[0269]
在此，所谓包覆表示铈化合物的周围被肠溶性物质覆盖的状态，所谓内包表示铈化合物被包含在肠溶性物质中的状态。在用肠溶性物质包覆或者内包铈化合物的情况下，优选以铈化合物水分散液的状态将铈化合物包覆或者内包于肠溶性物质的方式。
[0270]
在本说明书中，以下将如此地被肠溶性物质包覆或者内包的铈化合物也称为肠溶性铈化合物。
[0271]
使用包覆或者内包后的铈化合物，可以通过现有的方法，制成各种固体制剂、半固体制剂、液状制剂等。
[0272]
在本发明中，特别优选使用包含肠溶性铈化合物的半固体或者液状制剂。
[0273]
在制成半固体或者液状制剂的情况下，半固体或者液状制剂的性状(剂型)没有特别限定，优选地，可列举：胶冻剂以及起泡剂等半固体制剂，糖浆剂、悬浮剂以及乳剂等液状制剂等。
[0274]
在制成半固体或者液体制剂的情况下，可以通过将肠溶性铈化合物与根据需要加入的各种添加剂的溶液进行混合来获得肠溶性药物组合物。
[0275]
具体地，可以通过在加入了各种添加剂的溶液中添加混合肠溶性铈化合物，或者相反地在肠溶性铈化合物的溶液中添加混合各种添加剂，或者同时分别添加混合，从而得到肠溶性药物组合物。
[0276]
另外，肠溶性物质的混合可以在从铈化合物的粒子形成到制剂化的所有时期内使用。当使用具有胶体保护性能的肠溶性物质的情况下，通过调节制备条件，该肠溶性物质可以在铈化合物颗粒的形成中用作分散剂。
[0277]
在半固体或者液状制剂的制作中，对肠溶性铈化合物进行混合时的温度、添加以及混合速度、混合时间和搅拌混合力等的条件没有特别限制，可以在不妨碍本发明效果的范围内进行调节。
[0278]
搅拌可以通过常规方法进行，例如，优选使用均质机等的搅拌装置。
[0279]
作为半固体或者液状制剂中的剂型的肠溶性药物组合物可以直接作为半固体或者液状制剂使用，也可以在将得到的半固体或者液状的肠溶性药物组合物进一步加工成包含在胶囊等中的制剂后进行使用。
[0280]
在固体制剂被肠溶性物质包覆或者内包的情况下，包覆或者内包的固体制剂的性状(剂型)没有特别限制，可列举：片剂(包含od片(口腔内崩解片)、咀嚼片、泡腾片、速释片剂和糖衣片)，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括硬胶囊和软胶囊)，丸剂以及含片等。
[0281]
肠溶性物质对固体制剂的包覆或者内包可以使用现有的涂覆装置进行。作为涂覆装置，例如可列举：盘式涂覆装置、鼓式涂覆装置、流动层涂覆装置、搅拌流动涂覆装置、滚动流动涂覆装置等。作为喷雾装置，可以使用：空气喷雾器、无气喷雾器、三流体喷雾器等。
[0282]
将肠溶性物质向涂覆装置送液时的温度可以任意地设定，优选为0～50℃，更优选为2～40℃，进一步优选为5～30℃。
[0283]
在包覆或者内包后，只要能够使其干燥并去除水，则对处理方法没有特别限制。例如，可以在涂覆装置内或者从涂覆装置取出后，进行加热或者风干等。干燥温度可以设定为15～95℃。
[0284]
肠溶性物质的含量根据包覆、内包的组合物的剂型、大小或者量、以及添加剂的种类或者量而不同，可以适当地调节。作为优选的方式，肠溶性物质相对于肠溶性药物组合物(完成制剂)总量的含量优选为0.001～99％、更优选为0.005～95％、进一步优选为0.01～90％。
[0285]
通过使肠溶性物质为上述含量，可以优选调节肠溶性物质从铈化合物中的溶解、脱离的速度。
[0286]
肠溶性物质与铈化合物的含量的质量比优选为1:0.001～1:1000，更优选为1:0.002～1:100，进一步优选为1:0.003～1:10。
[0287]
通过设为上述质量比，可以优选调节肠溶性物质从铈化合物中的溶解、脱离的速度。
[0288]
肠溶性物质具有在达到既定的ph的情况下溶解的性质，可以使ph依赖性地被包覆或者内包的有效成分脱离。在本实施方式中，通过用肠溶性物质包覆或者内包作为有效成分的铈化合物的周围，特别是被吸附物所吸附的吸附部位，或者通过使肠溶性物质分散在
铈化合物的周围，服用肠溶性药物组合物后，能够在消化管内，特别是至小肠之间，抑制其与目的外的被吸附物的反应，特别是在大肠中发挥铈化合物的效果。
[0289]
含有肠溶性物质的肠溶性药物组合物在维持低ph值的胃中为不溶性，不分解失活。另一方面，肠溶性物质在约5.0～6.5以上的ph下溶解。即，本发明的肠溶性药物组合物可以特别在大肠内释放铈化合物，不必担心在消化道内、特别是至小肠之间会过量地吸附磷，可以不引起低磷血症地使用。
[0290]
具有上述特征的肠溶性药物组合物也可以适用于不需要抑制血清磷浓度的患者，例如慢性肾病的1～2阶段的患者。
[0291]
此外，具有上述特征的肠溶性药物组合物主要在大肠中发挥效果，因此可以将存在于肠内的过量的尿毒素或者其前体作为被吸附物等的作用对象物质。
[0292]
实施例
[0293]
[实施例1]
[0294]
＜粒子1的制备(本发明)＞
[0295]
在具备搅拌机的反应容器中加入水134.69g、氯化铈七水合物(尼基(
ニッキ
)株式会社)65.66g、作为分散剂的乙酸钠(富士胶片和光纯药株式会社)1.22g，将铈溶液浓度1.1mol/l的溶液温度保持在20℃下并对其进行搅拌。
[0296]
在该溶液中添加35.4质量％的过氧化氢水(关东化学株式会社)4.19g，并搅拌保持5分钟。
[0297]
进一步地，添加4mol/l的氢氧化钠水溶液(富士胶片和光纯药株式会社)94.67g，并搅拌保持5分钟。
[0298]
然后，用10分钟将溶液升温至50℃，维持120分钟的搅拌后，降温至室温。
[0299]
另外，最终溶液的铈浓度为0.7mol/l。
[0300]
之后，过滤反应溶液，制成氧化铈浓度为11.9质量％的水分散液。
[0301]
利用透射型电子显微镜(tem)对得到的粒子进行观察，平均粒径为4.0nm。
[0302]
粒子1的透射型电子显微镜(tem)的照片记载于图1。
[0303]
＜粒子2～6的制备(本发明)和粒子7的制备(对比例)＞
[0304]
在粒子1的制备中，通过将乙酸钠1.22g改变为表1所记载的分散剂，制备粒子2～6。
[0305]
此外，以日本特开昭61-4529的实施例1作为参考，制备粒子7。
[0306]
具体地，在具有搅拌机的反应容器中加入水150.00g、氯化铈七水合物6.00g，将溶液的温度保持在20℃并对其进行搅拌。
[0307]
在该溶液中添加预先混合了水48.45g和35.0质量％的过氧化氢水1.55g的过氧化氢水，搅拌并保持30分钟。
[0308]
进一步添加29.1质量％氨水，调节至ph10。
[0309]
然后，用20分钟将溶液升温至85℃，维持12小时的搅拌后，降温至室温。
[0310]
另外，最终溶液的铈浓度小于0.1mol/l。
[0311]
之后，过滤反应溶液，并进行水洗、过滤，在50℃下干燥。
[0312]
粒子2～7的平均粒径在表1中表示。
[0313]
[表1]
[0314][0315]
如表1所示，通过在分散剂的存在下形成铈化合物粒子，可以减小粒子尺寸。
[0316]
[实施例2]＜磷吸附实验＞
[0317]
[实施例2-1]
[0318]
制备ph1.0以及ph7.0的3mmol/l磷酸水溶液。ph的调节使用盐酸。
[0319]
在这些水溶液中添加任意量的43nm的粒子尺寸的市售的氧化铈粒子(索尔维特种化学日本株式会社)。
[0320]
将这些各分散液在恒温槽中于38℃保温搅拌1小时。
[0321]
同样地，对于79nm、144nm、209nm的粒子尺寸的氧化铈粒子，也添加任意量，将这些各分散液在恒温槽中于38℃保温搅拌1小时。
[0322]
之后，通过离心分离(10000
×
g、5分钟)对各溶液进行固液分离，回收上层清液。
[0323]
作为回收的上层清液中残留的磷酸的浓度评价方法，使用包含钼蓝和孔雀石绿的市售的磷酸检测试剂(商品名：piblue磷酸盐检测试剂盒；popb-500，博世生物技术有限公司(bioassay systems))进行比色定量。结果在图2～图4中表示。
[0324]
从图2以及图3所示的结果可知，平均粒子尺寸越小，对磷酸的吸附性能越高。由此，显示出：通过使用由于粒径小而粒子总表面积变大的铈化合物粒子，可以得到磷吸附性能高的药物组合物。
[0325]
此外，由图4还可以判断，粒径越小对ph的依赖性越小。
[0326]
[实施例2-2]
[0327]
制备ph7.0的3mmol/l的磷酸水溶液。使用bis-tris
·
盐酸缓冲液调节ph。(磷酸、氯化钠：富士胶片和光纯药株式会社；bis-tris：同仁化学研究所)
[0328]
在这些水溶液中以任意量添加粒子1。
[0329]
将这些各分散液在恒温槽中于38℃保温搅拌1小时。
[0330]
同样地，对于粒子7，也添加任意量，将这些各分散液在恒温槽中于38℃保温搅拌1小时。
[0331]
之后，通过离心分离(10000
×
g、5分钟)对各溶液进行固液分离，回收上层清液。
[0332]
作为回收的上层清液中残留的磷酸的浓度评价方法，使用包含钼蓝和孔雀石绿的市售的磷酸检测试剂(商品名：piblue磷酸盐检测试剂盒；popb-500，博世生物技术有限公司(bioassay systems))进行比色定量。结果在图5中表示。
[0333]
吸附所有3mmol磷酸所需的氧化铈的量为1.9g粒子1、28.5g粒子7(图5)。
[0334]
可判断：使用分散剂的粒子1的磷吸附性能明显高于未使用分散剂的粒子7的磷吸
附性能。
[0335]
[实施例2-3]
[0336]
制备ph2.5以及ph7.0的3mmol/l磷酸水溶液。ph调节使用bis-tris
·
盐酸缓冲液以及甘氨酸-盐酸缓冲液(磷酸、氯化钠、甘氨酸：富士胶片和光纯药株式会社；bis-tris：同仁化学研究所)。
[0337]
在这些水溶液中以任意量添加粒子1。
[0338]
将这些各分散液在恒温槽中于38℃保温搅拌1小时。
[0339]
同样地，对于市售的碳酸镧试剂(尼基株式会社)，也添加任意量，将这些各分散液在恒温槽中于38℃保温搅拌1小时。
[0340]
此时，在添加了碳酸镧试剂的ph2.5的溶液中确认到气泡，确认到产生了气体。另一方面，粒子1的情况下未产生气泡。
[0341]
之后，通过离心分离(10000
×
g、5分钟)对各溶液进行固液分离，回收上层清液。
[0342]
作为回收的上层清液中残留的磷酸的浓度评价方法，使用包含钼蓝和孔雀石绿的市售的磷酸检测试剂(商品名：piblue磷酸盐检测试剂盒；popb-500)进行比色定量。
[0343]
其结果，吸附所有3mmol磷酸所需的氧化铈的质量，在粒子1中，ph2.5时为1.45g，ph7.0时为1.87g；在碳酸镧中，ph2.5时为1.15g，ph7.0时为5.95g。
[0344]
取吸附所有3mmol磷酸所需的粒子质量的倒数，将作为磷吸附性能表示的情况在图6中表示。
[0345]
本发明的氧化铈的微粒即粒子1的磷吸附性能为碳酸镧的79％，但相反地，通过增加21％份的质量，可以得到与碳酸镧同等的磷吸附量。另一方面，在中性区域，粒子1的磷吸附性能为碳酸镧的318％，具有极其优异的吸附性能。由这些结果可知，包含本发明的铈化合物的磷吸附剂(药物组合物)由于ph依赖性小，因此具有综合优异的磷吸附性能。
[0346]
即，本发明的磷吸附剂(药物组合物)特别是在中性ph区域具有大的磷吸附性能，因此不受消化道中的ph环境的影响，例如显示出具有无需计量服用时机的优点。
[0347]
[实施例3]
[0348]
在水8.933g中加入氯化铈七水合物(尼基株式会社)0.067g、酪蛋白磷酸肽(富士胶片和光纯药株式会社)1.000g，将水溶液的温度保持在25℃下并对其进行搅拌1小时(水溶液a)。
[0349]
在水8.969g中加入实施例1的粒子1以固体成分计0.032g、酪蛋白磷酸肽1.000g，将水溶液的温度保持在25℃下并对其进行搅拌1小时(水溶液b)。
[0350]
之后，通过离心分离(10000
×
g、5分钟)对各溶液进行固液分离，回收上层清液。
[0351]
然后，使用分光光度计对水溶液a以及b的各上层清液测定相当于ce
3+
的吸收光谱。
[0352]
另外，制备氯化铈七水合物水溶液以及酪蛋白磷酸肽水溶液，制作标准曲线并用于测定值的修正。
[0353]
其结果是，如果将没有酪蛋白磷酸肽的情况下的同摩尔浓度的氯化铈七水合物水溶液的吸收光谱强度作为1，则水溶液a以及b的强度比率换算为0.27以及几乎为零。
[0354]
根据该结果可以推断，在水溶液a的酪蛋白磷酸肽的存在下，游离的铈离子的73％由于络合而未被检测到。另一方面，水溶液b的氧化铈微粒的情况下没有发现变化。
[0355]
因此，启示了如果酪蛋白磷肽和金属离子共存，则可能通过反应而形成络合物。
[0356]
在经过金属离子的情况下，虽然由于与酪蛋白磷酸肽形成金属络合物，而可能被肠道吸收，但是启示了如本发明的这样地在不溶性微粒的情况下没有那种担忧。
[0357]
[实施例4]＜尿毒素前体的吸附实验＞
[0358]
按照以下流程制备铈化合物水分散液。
[0359]
(1)在具备搅拌机的反应容器中加入水134.69g、氯化铈七水合物(尼基株式会社)65.66g、作为分散剂的乙酸钠(富士胶片和光纯药株式会社)1.22g，将铈溶液浓度1.15mol/l的溶液温度保持在20℃下并对其进行搅拌。
[0360]
(2)在该溶液中添加35.4质量％的过氧化氢水(关东化学株式会社)4.19g，并搅拌保持5分钟。
[0361]
(3)进一步地，添加4mol/l的氢氧化钠水溶液(富士胶片和光纯药株式会社)100.68g，并搅拌保持5分钟。
[0362]
(4)然后，用10分钟将溶液升温至50℃，维持90分钟的搅拌后，降温至室温，进行粒子制备。
[0363]
另外，此时的溶液的铈浓度为0.72mol/l。
[0364]
(5)在得到的氧化铈水分散液中添加水275.8g，接着添加1mol/l的氢氧化钠水溶液(富士胶片和光纯药株式会社)30.7g并搅拌后，静置、沉淀。之后，去除上层清液312.5g，制成氧化铈浓度为10.0质量％的水分散液(铈化合物水分散液)。
[0365]
以下记载吸附实验用的试样制备。
[0366]
向制备的氧化铈水分散液(固体成分浓度：10质量％)中加入水，将氧化铈浓度调整为10g/l。
[0367]
此外，对于l-色氨酸(富士胶片和光纯药株式会社)、吲哚乙酸(西格玛奥德里奇公司)、吲哚乳酸(富士胶片和光纯药株式会社)、以及吲哚(富士胶片和光纯药株式会社)的各添加物，制备浓度1.0mmol/l的添加物水溶液。
[0368]
然后，在聚丙烯制15ml离心管中，称量10g/l的氧化铈水分散液0.5ml，添加水4.0ml，进行搅拌混合。接着，添加l-色氨酸水溶液0.5ml，搅拌混合。
[0369]
同样地，也制备了分别添加了吲哚乙酸、吲哚乳酸以及吲哚水溶液的试样。
[0370]
此外，准备仅由氧化铈水分散液构成的试样作为校正用试样，准备仅由各添加物水溶液构成的试样作为吸附前(未吸附)的基准试样。
[0371]
将制备的这些各混合液在设定为38℃的恒温槽内保温。1小时后，从恒温槽中取出各试样，进行离心分离(10000
×
g，5分钟)，回收各自的上层清液试样。
[0372]
对于回收的各上层清液试样，用分光光度计multispec-1500(株式会社岛津制作所)测定吸光度。
[0373]
另外，l-色氨酸、吲哚乙酸、吲哚乳酸以及吲哚的各添加物水溶液在280nm附近具有来源于其结构的吸收峰。另一方面，由于氧化铈水分散液也在该附近具有吸收，因此为了排除其影响，仅用氧化铈水分散液的校正用试样进行校正。此外，仅将各添加物水溶液的试样作为吸附前(未吸附)的基准。
[0374]
将吸附前(未吸附)的基准试样的吸光度设为100％，将添加混合了氧化铈的上层清液试样的吸光度之差作为各添加物吸附在氧化铈的吸附率。结果在图7中表示。
[0375]
判断为：l-色氨酸、吲哚乙酸、吲哚乳酸以及吲哚中的任意一种的各添加物都吸附
在氧化铈粒子。此外，吸附量按照l-色氨酸、吲哚乙酸以及吲哚乳酸、吲哚的顺序变大，吲哚乙酸与吲哚乳酸为同等。
[0376]
根据上述结果可显示，将本发明的铈化合物作为有效成分的药物组合物，吸附了被称为肾功能下降的原因之一的尿毒素前体的吲哚，并显示可有效地辅助、维持或者改善肾功能。
[0377]
[实施例5]＜动物实验＞
[0378]
以下记载在实施例5中使用的动物实验用的材料、饲料以及机器等。
[0379]
·
大鼠(日本埃斯埃尔西株式会社)
[0380]
slc：wistar大鼠的肾脏5/6摘除动物
[0381]
(1)在3周龄时从生产所转移到日本埃斯埃尔西株式会社生物技术中心
[0382]
(2)4周龄时摘除2/3左肾脏
[0383]
(3)5周龄时完全摘除右肾脏
[0384]
(4)6周龄时交货
[0385]
·
粉末饲料(株式会社船桥农场)
[0386]
ain-93g改性的粉末饲料(将蛋白源换为大豆蛋白)
[0387]
·
饲料制备用搅拌机(博世公司)
[0388]
紧凑型厨房用机器mum4415jp
[0389]
·
水或者热水
[0390]
使用通过净水器后在壶中煮沸的水
[0391]
·
动物实验用饲料实验室mr储备液(日本农产工业株式会社)
[0392]
·
碳酸镧(尼基株式会社)
[0393]
碳酸镧粉末(la2(co3)3·
12.7h2o；lot no.200801)
[0394]
·
动物实验用带翼采血针头
[0395]
cl-4597(日本crea(
クレア
)株式会社)
[0396]
以与实施例4同样的流程，制备铈化合物水分散液。
[0397]
按照以下流程制备本发明的饵料。
[0398]
(1)称量粉末饲料250g，用厨房用机器搅拌。
[0399]
(2)向搅拌中的粉末饲料中多次少量添加制备的氧化铈水分散液(固体成分浓度：10质量％)32.7g，用厨房用机器搅拌3分钟后，将附着在壁面上的饲料一次刮落后，再次搅拌3分钟。接着，添加约110ml的热水。
[0400]
(3)用手集中一次后，再用厨房用机器揉和直至更均匀。
[0401]
(4)将该揉和的饵料成形为直径1cm、长度2.5cm左右的圆柱形。
[0402]
(5)将成形的饵料在室温、电风扇下或者在38℃培养箱中干燥2天。
[0403]
(6)干燥后，测定重量，算出残留水分的比例。
[0404]
(7)将制备的饵料装入带夹头的袋中冷藏保存。
[0405]
重复上述(1)～(7)所需要的量，进行饵料的制备。
[0406]
按照以下流程饲养大鼠。
[0407]
(1)对切除5/6肾的模型大鼠的体重进行计量并分配为3组。
[0408]
(2)各组为自由摄饵、自由摄水，饵料用饲养mr储备液适应。饲养室条件为室温22
±
2℃，照明为1天点亮12小时。
[0409]
(3)然后，用制备的特别食物作为自由摄饵、自由摄水进行饲养。饲养室条件与驯化时同样地，室温为22
±
2℃，照明为1天点亮12小时。
[0410]
(4)在第0、7、14、21、28天，在代谢笼中饲养24小时。在第0天的饲养中，饲养实验室mr储备液，其后给与特别食物进行饲养，测定摄食量、摄水量、尿量以及粪量，采取尿和粪作为试样。
[0411]
(5)从代谢笼中取出，进行体重测定，在体重测定后用翼状针采血。采血量约为400μl，血液在室温下培养1小时后，进行离心分离(1700
×
g，20分钟)得到血清。
[0412]
以后，重复(4)代谢笼的饲养和(5)体重测定、采血。
[0413]
(6)在最终的第28天，在禁食1天之后进行解剖。解剖在麻醉下进行开腹，从下大静脉采血后放血死。对得到的血液进行离心分离(1700
×
g、20分钟)，得到血清。采集放血死的大鼠的肝脏、肾脏、脾脏、小肠和胃。切开小肠、胃并去除内容物，用硫化铅(pbs)清洗2次。各组取6只，重复3次上述操作。
[0414]
(对比例1)
[0415]
在本发明的饵料的制备的(2)中，不添加氧化铈水分散液，即不添加任何物质，将热水的量从约110ml改变为约140ml，除此之外，同样地制备对比例1的饵料。
[0416]
(对比例2)
[0417]
在本发明的饵料的制备的(2)中，添加碳酸镧粉末3.09g代替添加氧化铈水分散液，将热水的量从约110ml变为约140ml，除此之外，同样地制备对比例2的饵料。
[0418]
采集的血液试样的分析委托东方酵母工业株式会社。
[0419]
以下，记载各试验项目的分析方法及分析用试剂。
[0420]
·
血清肌酐(cre)：酶法，l型wako cre
·
m(富士胶片和光纯药)
[0421]
·
血尿素氮(bun)：尿素酶-gldh法、东方酵母工业株式会社制试剂(东方酵母工业株式会社)
[0422]
·
血清磷(ip)：酶法，determinerl ip ii(日立化成诊断法系统)
[0423]
·
丙氨酸转氨酶(alt)：jscc标准化对应法、l型wako alt
·
j2(富士胶片和光纯药)
[0424]
上述4项使用日立7180型自动分析装置测定。
[0425]
另外，对于alt，仅对在最后一天采集的血液试样进行测定。
[0426]
血清肌酐(cre)、血尿素氮(bun)、血清磷(ip)和丙氨酸转氨酶(alt)的分析值分别在图8～11中表示。
[0427]
对于任何一个试验项目，添加了氧化铈的组的测定值相对于未添加的对比例1的组为低值。即，判断为：通过摄食包含氧化铈的饲料，显示肾功能的血清肌酐(cre)以及血尿素氮(bun)、以及显示肝功能的血清alt(gpt)的值维持在较低的值。
[0428]
此外，与添加了碳酸镧的对比例2的组相比，添加了氧化铈的组的测定值与血清磷(ip)的值为相同程度(图8)。由此可知，包含氧化铈的本发明的药物组合物作为磷吸附剂发挥与碳酸镧同等程度的效果。
[0429]
另一方面，添加了氧化铈的组的血清肌酐(cre)、血尿素氮(bun)的值不增加而维持恒定值，但是添加了碳酸镧的组的血清肌酐(cre)、血尿素氮(bun)的值与添加了氧化铈
的组相比有稍微增加的倾向(图9以及图10)。
[0430]
此外，添加了氧化铈的组的血清alt(gpt)的值与未添加的组为相同程度，与此相对，添加了碳酸镧的组的血清alt(gpt)值与未添加的组相比显著增加(图11)。
[0431]
由以上结果可知，以铈化合物作为有效成分的本发明的药物组合物，不仅对肾功能的辅助、维持或者改善有效，而且也不会引起在服用以往的磷吸附剂即碳酸镧的情况下所见的肝功能的恶化。
[0432]
[实施例6]
[0433]
接着，按照以下流程制备2种包含本发明的铈化合物的胶冻剂。
[0434]
＜实施例6-1＞凝胶化剂：明胶
[0435]
(1)在上述铈化合物水分散液的制备中，通过改变(5)中记载的上层清液去除量，制备氧化铈浓度为18.0质量％的水分散液。
[0436]
(2)在搅拌的氧化铈水分散液100.0g中，多次少量地添加明胶(富士胶片和光纯药株式会社)2.0g，充分混合，得到胶冻剂a。
[0437]
＜实施例6-2＞凝胶化剂：琼脂
[0438]
(1)在上述铈化合物水分散液的制备中，通过改变(5)中记载的上层清液去除量，制备氧化铈浓度为18.0质量％的水分散液。
[0439]
(2)在搅拌的水100.0g中，多次少量地添加琼脂粉末(富士胶片和光纯药株式会社)1.4g，加热溶解后降温。
[0440]
(3)在搅拌的氧化铈水分散液100.0g中混合50℃的琼脂水溶液50.7g并搅拌，降温至室温，得到胶冻剂b。
[0441]
对于制备的胶冻剂a和胶冻剂b，含在口中进行服用感的评价。另外，假定1次份的服用量为氧化铈0.66g，将胶冻剂a设定为3.7g，将胶冻剂b设定为5.5g。
[0442]
可以确认，当仅在口中含着冻胶剂时，冻胶剂a以及b任意一个均无味无臭，没有苦味、刺激感和粗糙感等，此外，口腔内的唾液也不会被急剧地吸取。若包含吐出后口腔残留的感觉，则得到不需要咀嚼、不用水就能够容易地直接吞服的感觉。
[0443]
当在口中含着碳酸镧制剂的od片的情况下，口腔内的唾液被急剧地吸取，难以在实质上无水的情况下服用。因此，可判断本发明的一个方式的胶冻剂与对比例的碳酸镧制剂的od片剂相比，明显容易服用。
[0444]
产业上的可利用性
[0445]
本发明能够用于对肾病以及随之附带引起的疾病的进行治疗、预防和/或者抑制其恶化。

技术特征：
1.药物组合物，其包含铈化合物作为有效成分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于肾病的治疗。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其为磷吸附剂。4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其为尿毒素前体的吸附剂。5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其用于降低血清肌酐(cre)的值，或者抑制其上升。6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其用于降低血尿素氮(bun)的值，或者抑制其上升。7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，所述铈化合物被分散剂包覆而成。8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述分散剂为具有羧基和/或羧酸酯基的分散剂。9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，所述分散剂选自：脂肪酸、聚羧酸和氨基酸，以及它们的药学上可接受的盐或者衍生物中的1种或者2种以上。10.根据权利要求9所述的药物组合物，所述脂肪酸的碳数为8个以下。11.根据权利要求9所述的药物组合物，所述聚羧酸为聚丙烯酸。12.根据权利要求9所述的药物组合物，所述氨基酸的碳数为8个以下。13.根据权利要求1～12中任一项所述的药物组合物，所述铈化合物为铈化合物微粒，所述铈化合物微粒的平均一次粒径为100nm以下。14.根据权利要求1～13中任一项所述的药物组合物，所述铈化合物为水不溶性的。15.根据权利要求1～14中任一项所述的药物组合物，所述铈化合物选自：铈的氧化物、氢氧化物、氧化氢氧化物、草酸化物以及氟化物中的1种或者2种以上。16.根据权利要求1～15中任一项所述的药物组合物，其为口服剂。17.根据权利要求1～15中任一项所述的药物组合物，其为血液透析用组合物。18.氧化铈微粒的制造方法，包含如下工序：(工序a)在反应容器中加入0.2mol/l以上的铈盐、分散剂和水，一边将溶液的温度维持在5～35℃一边进行搅拌，从而制备溶液；(工序b)接着，一边保持搅拌，一边向所述溶液中添加必要量的过氧化氢水；(工序c)然后，一边保持搅拌，一边向所述溶液中添加1mol/l以上的氢氧根离子源；(工序d)一边保持搅拌，一边将该溶液升温，维持规定时间后，降温至室温；(工序e)然后，将溶液调整到规定浓度，得到氧化铈水分散液。

技术总结
本发明的第1课题是提供一种新型药物组合物。本发明涉及包含铈化合物作为有效成分的药物组合物。物组合物。物组合物。


技术研发人员：川口恒隆 中津雅治 小川幸大 桥本亚纪子
受保护的技术使用者：掌声制药株式会社
技术研发日：2021.04.30
技术公布日：2023/7/20