一种干混悬剂及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种干混悬剂及其制备方法。


背景技术：

2.伊美格列明化学名为化学名称为(6r)-(+)-4-二甲基氨基-2亚氨基-6甲基-1，2，5，6-四氢-1，3，5-三嗪，分子式为c6h
13
n5，相对分子质量为155.2，在水中溶解度在4.63mg/ml。
3.伊美格列明是一种新型的口服降血糖药，通过靶向胰腺、肌肉和肝脏中的线粒体改善胰岛β细胞功能，促进胰岛素分泌，调节氧化应激状态，减少糖异生，从而最终全面改善2型糖尿病的疾病进展。
4.目前已上市的伊美格列明制剂有片剂，规格为500mg，片剂尺寸为17.6mm*7.1mm*5.3mm。目前已上市片剂不适于吞咽困难的病人服用，患者顺应性差。
5.wo 2011/154497公开了包含83.4％的伊美格列明的薄膜包衣片剂作为口服伊美格列明制品，但是没有公开其任何实用制备方法。
6.wo 2010/066326公开了包含87.0％的伊美格列明的片剂作为口服伊美格列明制品，其通过直接压制，即，掺合组合物成分并随后压制，以1kg规模制备。直接压制对于小规模制造而言是容易的，但是在放大制造规模的情况下，粉末的压制时间会缩短，且因此当药物的压制模塑性较差时，可能发生压片故障且压片可能变得困难。因而，尚不存在以大规模稳定制备包含伊美格列明的口服片剂的实用方法。
7.cn 114945370 a公开了包含90％-92％的伊美格列明的片剂作为口服伊美格列明制品，规格为500mg，片剂尺寸为17.6mm*7.1mm*5.3mm，虽比市售制剂尺寸减少，但对于具有吞咽障碍的老年人和儿童的依从性仍有待提高。


技术实现要素：

8.因此，本发明要克服目前伊美格列明片难以应对和解决吞咽困难的老年人和儿童服用性差的缺陷，从而提供一种新的伊美格列明制剂来应对有吞咽障碍的患者，应用伊美格列明治疗糖尿病。干混悬剂是指难溶药物与适宜辅料制成的粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。干混悬剂加水分散后，其中微粒分散均匀，沉降缓慢，沉降后轻轻振摇能再分散。干混悬剂既有固体制剂的特点，方便携带、运输方便、稳定性好，又有液体制剂的优势，方便服用、适于吞咽困难的患者。
9.为此，本发明提供了一种干混悬剂及其制备方法，目的在于改善片剂难以吞咽，咀嚼片、颗粒剂服用时产生的砂砾状口感，提高患者顺应性。
10.本发明提供了一种干混悬剂，以所述干混悬剂的总质量百分数为100％计，包含如下质量分数的组分：
[0011][0012][0013]
进一步的，所述粘合剂选自大豆磷脂、羟丙基纤维素、预胶化淀粉和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合物；和/或，所述稀释剂包括山梨醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种组合物；和/或，所述助悬剂包括黄原胶、角豆胶、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、刺梧桐胶、明胶中的一种或几种组合物；和/或，所述助流剂包含胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁中的至少一种；和/或，所述抗结块剂包含磷酸钙、三碱基磷酸钙中的至少一种；和/或，所述ph调节剂包含碱性调节剂和酸性调节剂。
[0014]
进一步的，所述干混悬剂还包括矫味剂；优选的，所述矫味剂的质量占干混悬剂的质量百分数为1.6-2.1％。
[0015]
进一步的，所述矫味剂包含蔗糖和/或香精；优选的，所述蔗糖的质量占所述干混悬剂的质量百分数为0.4％～0.6％，所述香精的质量占所述干混悬剂的质量百分数为1.2％～1.6％。
[0016]
进一步的，所述黄原胶与角豆胶为助悬剂；所述黄原胶的质量占所述干混悬剂的质量百分数优选为1.2％～2.0％，优选为2.0％；所述角豆胶的质量占所述干混悬剂的质量百分数优选为0.5～1.2％，优选为0.5％。
[0017]
进一步的，所述酸性调节剂中包括无水枸橼酸、磷酸二氢钠中的至少一种，所述碱性调节剂包括枸橼酸钠、磷酸氢钠中的至少一种；优选的，所述酸性调节剂的质量占所述干混悬剂的质量百分数为0.07％～0.08％，所述碱性调节剂的质量占所述干混悬剂的质量百分数为1.3％～1.6％。
[0018]
进一步的，所述粘合剂为大豆磷脂；和/或，所述稀释剂为山梨醇；和/或，所述助流剂为二氧化硅；和/或，所述抗结块剂为三碱基磷酸钙。
[0019]
进一步的，所述伊美格列明的质量占所述干混悬剂质量百分数为55％～70％；和/或，所述粘合剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为1.2％～4.2％；和/或，所述稀释剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为20.0％～24.8％；和/或，所述助流剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为0.30％～0.32％；和/或，所述抗结块剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为0.99％～1.90％。
[0020]
本发明还提供了一种干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：将伊美格列明、稀释
剂、黄原胶、角豆胶、助流剂混合，在粘合剂和碱性调节剂的作用下制粒，得到的颗粒与抗结块剂、酸性调节剂混合，即得干混悬剂。
[0021]
进一步的，在混合之前，还包括对伊美格列明进行粉碎处理，粉碎后物料的粒径d90为200μm以下，优选为80μm≤d90≤120μm。
[0022]
本发明技术的有益效果：
[0023]
(1)本发明提供的干混悬剂，所述干混悬剂包含如下质量分数的组分：伊美格列明50-70％、粘合剂1-5％、稀释剂20-35％、黄原胶0.8-2.3％、角豆胶0.2-1.7％、助流剂0.3-0.7％、抗结块剂0.8-2.0％、ph调节剂1.3-1.7％，通过伊美格列明、粘合剂、稀释剂、黄原胶、角豆胶、助流剂、抗结块剂和ph调节剂在特定含量下搭配使用，制得的干混悬剂，加水后能够分散，既有固体制剂的特点，方便携带、运输方便、稳定性好，又有液体制剂的优势，方便服用、适于有吞咽困难的患者。
[0024]
(2)本发明提供的干混悬剂，通过优化各组分质量百分数，控制所述伊美格列明的质量占所述干混悬剂的质量百分数为64％～70％；和/或，所述粘合剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为1.2％～4.2％；和/或，所述稀释剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为20.0％～24.8％；和/或，所述助流剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为0.30％～0.32％；和/或，所述抗结块剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为0.99％～1.90％，使得干混悬剂能够减小伊美格列明微粒半径，更加显著地降低沉降速度，进一步提高混悬剂的稳定性，另外也能有效改善砂砾状的口感，服用时更方便、顺滑，患者顺应性高。
[0025]
(3)本发明提供的干混悬剂，通过采用包含黄原胶和角豆胶的助悬剂；其中黄原胶的质量占所述干混悬剂的质量百分数为1.2％～2.0％，优选为2.0％；角豆胶的质量占所述干混悬剂的质量百分数为0.5～1.2％，优选为0.5％。该质量百分数下的黄原胶与角豆胶既能解决助悬效果，更加显著地降低沉降速度，进一步提高混悬剂的稳定性，又能缓解服用过程中产生的腹泻问题，安全性好。
附图说明
[0026]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0027]
图1为实验例3中实施例2、对比例10的药时曲线，其中，横轴为平均血药浓度，纵轴为时间。
具体实施方式
[0028]
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种伊美格列明方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
[0029]
其中，大豆磷脂购自上海太伟药业股份有限公司。杂果香精购自森馨香精色素科技(中国)有限公司。
[0030]
实施例1-6提供了一系列干混悬剂，配方分别如表1所示。
[0031]
表1实施例1-6(以1000个制剂单位)的处方表
[0032][0033]
制备方法如下：
[0034]
(1)原料预处理：将伊美格列明原料药的粒径用气流粉碎机粉碎至80μm≤d90≤120μm；
[0035]
(2)预混合：将山梨醇过20目筛网处理，然后与伊美格列明、胶态二氧化硅、黄原胶、角豆胶进行混合，混匀后备用；
[0036]
(3)制粒：将大豆磷脂分散于乙醇中制得大豆磷脂的乙醇溶液，将枸橼酸钠溶于水中，制得枸橼酸钠的水溶液，将大豆磷脂的乙醇溶液和枸橼酸钠的水溶液混合，得到混合液，采用该混合液为粘合剂将(2)中混粉置于湿法制粒锅中进行湿法制粒，得到颗粒；
[0037]
(4)总混：将(3)中颗粒与杂果香精、三碱基磷酸钙、无水枸橼酸、蔗糖总混；
[0038]
(5)分装：采用分装机进行分装，每袋含伊美格列明1g。
[0039]
实施例7提供了一种干混悬剂，配方如表2所示。
[0040]
表2实施例7(以1000个制剂单位)的处方表
[0041]
[0042]
其制备方法同实施例1，其区别仅在于本实施例将实施例1中的“山梨醇”替换为“微晶纤维素”与“乳糖”。
[0043]
实施例8-15提供了一系列干混悬剂，配方分别如表3所示。
[0044]
表3实施例8-15(以1000个制剂单位)的处方表
[0045][0046][0047]
其制备方法同实施例1。
[0048]
实施例16提供了一种干混悬剂，配方如表4所示。
[0049]
表4实施例16(以1000个制剂单位)的处方表
[0050][0051]
制备方法如下：
[0052]
(1)原料预处理：将伊美格列明原料药的粒径用气流粉碎机粉碎至相应的要求(120μm≤d90≤200μm)；
[0053]
(2)预混合：将山梨醇过20目筛网处理，然后与伊美格列明、胶态二氧化硅、黄原胶、角豆胶进行混合，混匀后备用；
[0054]
(3)制粒：将大豆磷脂分散于乙醇中制得大豆磷脂的乙醇溶液，将枸橼酸钠溶于水中，制得枸橼酸钠的水溶液，将大豆磷脂的乙醇溶液和枸橼酸钠的水溶液混合，得到混合液，采用该混合液为粘合剂将(2)中混粉置于流化床中进行湿法制粒。
[0055]
(4)总混：将(3)中颗粒与杂果香精、三碱基磷酸钙、枸橼酸、蔗糖总混；
[0056]
(5)分装：采用分装机进行分装，每袋含伊美格列明1g。
[0057]
对比例1-5提供了一系列干混悬剂，配方分别如表5所示。
[0058]
表5对比例1-5(以1000个制剂单位)的处方表
[0059][0060][0061]
其制备方法同实施例1，区别仅在于对比例1中将实施例1中的“黄原胶、角豆胶”替换为“黄原胶”。对比例2中将实施例1中的“黄原胶、角豆胶”替换为“角豆胶”，对比例3中将实施例1中的“黄原胶、角豆胶”替换为“阿拉伯胶”，对比例4中将实施例1中的“黄原胶、角豆胶”替换为“刺梧桐胶”，对比例5中将实施例1中的“黄原胶、角豆胶”替换为“瓜尔胶”。
[0062]
对比例6-9提供了一系列干混悬剂，配方分别如表6所示。
[0063]
表6对比例6-9(以1000个制剂单位)的处方表
[0064][0065]
其制备方法同实施例1。
[0066]
对比例10提供了一种片剂，每片片剂中伊美格列明的质量为500mg，即伊美格列明片的规格为500mg，配方如表7所示。
[0067]
表7伊美格列明片(以1000个制剂单位)的处方表
[0068][0069][0070]
制备方法如下：
[0071]
(1)原料预处理：将伊美格列明原料药的粒径用气流粉碎机粉碎至相应的要求(120μm≤d
90
≤200μm)；
[0072]
(2)预混合：将山梨醇过20目筛网处理，然后与伊美格列明、胶态二氧化硅进行混合，混匀后备用；
[0073]
(3)制粒：将大豆磷脂分散于乙醇中制得大豆磷脂的乙醇溶液，将枸橼酸钠溶于水中，制得枸橼酸钠的水溶液，将大豆磷脂的乙醇溶液和枸橼酸钠的水溶液混合，得到混合液，采用该混合液为粘合剂将(2)中混粉置于流化床中进行湿法制粒。
[0074]
(4)总混：将(3)中颗粒与羧甲基纤维素钠、无水枸橼酸、蔗糖、硬脂酸镁总混，压片。
[0075]
对比例11提供了一种片剂，每片片剂中伊美格列明的质量为500mg，即伊美格列明片的规格为500mg，配方如表8所示。
[0076]
表8伊美格列明片(以1000个制剂单位)的处方表
[0077][0078]
其制备方法同对比例10，其区别仅在于本对比例将对比例10中的“山梨醇”替换为“微晶纤维素”与“乳糖”。
[0079]
实验例1质量评价
[0080]
测试各实施例1-实施例16和对比例1-对比例9制得的干混悬剂的沉降体积比与再分散性。(以沉降体积比与再分散性综合结果进行处方筛选。)
[0081]
按照《中国药典》2020版第四部通则口服混悬剂的要求，测试各实施例和对比例制得的干混悬剂的沉降体积比。沉降体积比检测方法：取供试品单个制剂单位，加水制成含伊美格列明20g
·
l-1
的混悬剂，混匀后，倒入50ml具塞量筒内，强力振摇1min后，记录初始高度h0，分别静置3小时和30天记录高度h，沉降体积比h/h0越高代表混悬剂越稳定。
[0082]
取供试品单个制剂单位，加水制成含伊美格列明20g
·
l-1
的混悬剂，混匀后，倒入10ml具塞量筒内，强力振摇1min后室温放置，将已经放置数日的装有混悬剂的10ml具塞量筒旋转180度，倒转1次停5秒，记为振摇1次，记录使其再分散成均匀体系时的振摇次数。振摇次数越少，证明该干混悬剂越容易分散，再分散性越好。其中#代表振摇次数为1-4次，##代表振摇次数为5-8次，###代表振摇次数为9-12次，####代表振摇次数为13-16次，#####代表振摇次数为17-20次，######代表振摇25次后仍无法再分散，终止振摇。
[0083]
表9实施例1-16与对比例1-9的沉降体积比与再分散性结果
[0084]
[0085][0086]
通过实施例1-16与对比例1-9的沉降体积比和再分散性的对比，说明本发明采用黄原胶与角豆胶联用作为助悬剂取得了良好的效果，而以黄原胶或角豆胶单独使用或改用其他助悬剂单独使用所制备的干混悬剂的沉降体积比或再分散性较差。对比例1再分散性很差，通过振摇无法分散；对比例2-9沉降体积均低于0.8，且混悬剂的30天稳定性明显下降。本发明还进一步考察了黄原胶与角豆胶的用量，添加0.8～2.3％的黄原胶以及0.2～1.7％的角豆胶的干混悬剂3h沉降体积比均高于0.8，30天后沉降体积比均高于0.6，无振摇后无法再分散的情况，显著优于对比例6-9中的其他干混悬剂。
[0087]
实施例2与7相比较可知，本发明通过优选稀释剂的种类，能够进一步提高干混悬剂的再分散性和稳定性。
[0088]
实施例2与实施例3-6比较可知，本发明通过分别将稀释剂、助流剂、粘结剂、抗结块剂的质量百分数限定在优选范围内能够进一步提高干混悬剂的再分散性和稳定性。
[0089]
实验例2溶出度
[0090]
取实施例1(1袋)、实施例2的干混悬剂(1袋)，对比例10(1片)、对比例11(1片)的片剂进行溶出度检查，进行溶出度检查(n＝6)。(溶出介质为ph＝4.5的醋酸-醋酸钠溶液，900ml，桨法检测)。
[0091]
表10实施例1-2干混悬剂对比例1-2伊美格列明片溶出度
[0092][0093]
通过实施例2与实施例1、对比例1-2的溶出度的对比，说明通过本发明的实施例1和实施例2所制备的干混悬剂、片剂2h内溶出度符合《中国药典》要求，且稳定性良好，相比于片剂，所制备的干混悬剂可提高药物的溶出速度及溶出度，有望在体内环境中实现快速极限溶出。
[0094]
实验例3体内pk研究
[0095]
分别按照实施例2方法制备干混悬剂，按照对比例10方法制备片剂。将实施例2干混悬制剂和对比例10片剂，分别加水制成含伊美格列明20g
·
l-1
的溶液，混匀。将60只健康wistar rats雄性大鼠(体重180～210g)随机分为两组，每组30只。大鼠实验前不禁食，不禁水，剂量为5mg/kg。于给药前(0h)和给药后5min、10min、20min、30min、45min、60min、75min、90min、120min、180min、240min、300min、360min和720min静脉采血，分离血浆，-20℃保存待测。采用lc-ms/ms法测定血浆中药物浓度，结果用cphamas软件进行分析。结果如图1所示，pk参数见表11。从pk参数中可以看出实施例2能进入体内能迅速发挥疗效，auc
inf_obs
,auc
last
均大于对比例10。
[0096]
表11实施例2和对比例10的pk参数
[0097][0098]
实验例4安全性评价
[0099]
对实验例3体内pk研究后的三组大鼠进行安全性评级，以是否出现水样便及黏液便判定大鼠是否出现腹泻。大鼠服用对比例10后腹泻的例数为2例，腹泻率为6.6％，服用实施例2的大鼠均未出现腹泻情况。因此，实施例2的干混悬剂较对比例10的片剂具有更好的耐受性。

技术特征：
1.一种干混悬剂，其特征在于，以所述干混悬剂的总质量为100％计，包含如下质量分数的组分：2.根据权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于，所述粘合剂选自大豆磷脂、羟丙基纤维素、预胶化淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或者几种的组合物；和/或，所述稀释剂包括山梨醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种的组合物；和/或，所述助流剂包含胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁中的至少一种；和/或，所述抗结块剂包含磷酸钙、三碱基磷酸钙中的至少一种；和/或，所述ph调节剂包含碱性调节剂和酸性调节剂。3.根据权利要求1或2所述的干混悬剂，其特征在于，所述干混悬剂还包括矫味剂；优选的，所述矫味剂的质量占干混悬剂的质量百分数为1.6-2.1％。4.根据权利要求3所述的干混悬剂，其特征在于，所述矫味剂包含蔗糖和/或香精；优选的，所述蔗糖的质量占所述干混悬剂的质量百分数为0.4％～0.6％；所述香精的质量占所述干混悬剂的质量百分数为1.2％～1.6％。5.根据权利要求1-4中任一所述的干混悬剂，其特征在于，所述黄原胶的质量占所述干混悬剂的质量百分数为1.2％～2.0％，优选为2.0％；所述角豆胶的质量占所述干混悬剂的质量百分数为0.5～1.2％，优选为0.5％。6.根据权利要求2中任一所述的干混悬剂，其特征在于，所述酸性调节剂包括无水枸橼酸、磷酸二氢钠中的至少一种，所述碱性调节剂包括枸橼酸钠、磷酸氢钠中的至少一种；优选的，所述酸性调节剂的质量占所述干混悬剂的质量百分数为0.07％～0.08％；所述碱性调节剂的质量占所述干混悬剂的质量百分数为1.3％～1.6％。7.根据权利要求1-6中任一所述的干混悬剂，其特征在于，所述粘合剂为大豆磷脂；和/或，所述稀释剂为山梨醇；和/或，所述助流剂为二氧化硅；和/或，所述抗结块剂为三碱基磷酸钙。8.根据权利要求1-7中任一所述的干混悬剂，其特征在于，所述伊美格列明的质量占所述干混悬剂的质量百分数为55％-70％；和/或，所述粘合剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为1.2％～4.2％；和/或，所述稀释剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为20.0％～
24.8％；和/或，所述助流剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为0.30％～0.32％；和/或，所述抗结块剂的质量占所述干混悬剂质量百分数为0.99％～1.90％。9.一种权利要求1-8任一所述的干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将伊美格列明、稀释剂、黄原胶、角豆胶、助流剂混合，在粘合剂和碱性调节剂的作用下制粒，得到的颗粒与抗结块剂、酸性调节剂混合，即得干混悬剂。10.根据权利要求9所述的干混悬剂的制备方法，其特征在于，在混合之前，还包括对伊美格列明进行粉碎处理，粉碎后伊美格列明的粒径d90为200μm以下，优选为80μm≤d90≤120μm。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种干混悬剂及其制备方法，所述干混悬剂包括如下质量百分数的组分：伊美格列明50-70％；粘合剂1-5％；稀释剂20-35％；黄原胶0.8-2.3％；角豆胶0.2-1.7％；助流剂0.3-0.7％；抗结块剂0.8-2.0％；pH调节剂1.3-1.7％。本发明的干混悬剂稳定性高、再分散性良好，相较于片剂溶出度更好，溶出速度更快，耐受性更好且便于患者食用。耐受性更好且便于患者食用。耐受性更好且便于患者食用。


技术研发人员：张俊伟
受保护的技术使用者：苏州中化药品工业有限公司
技术研发日：2023.06.01
技术公布日：2023/7/20