一种实现远端芳香杂环迁移并对末端烯烃直接烷基杂芳基化的方法

1.本发明属于化学合成领域，具体涉及一种基于微流场可见光催化反应技术实现远端芳香杂环迁移并对末端烯烃直接烷基杂芳基化的方法。


背景技术：

2.杂芳烃骨架存在于天然产物中，并广泛应用于药物开发，在最常用的200种药物中有近一半的存在该结构。烯烃类化合物作为石油裂解产物，被称为化学工业的基石，广泛应用于药物合成、材料加工、生物技术等领域。通过对烯烃结构中双键的高效转化构建结构多样性的化合物，是一种提高烯烃利用的有效途径，尤其在医药、生物、材料等方面。可见光是绿色清洁的可再生能源，在有机合成领域的应用受到了极大的青睐。可见光催化的有机合成反应具有反应条件温和、官能团兼容性好、操作简便等优点。随着众多新型高效光催化剂的开发，基于可见光催化的远端杂芳基迁移并应用于烯烃的杂芳基化的路线越来越受到人们的重视。
3.目前，利用相关技术实现远端杂芳基迁移并应用于烯烃的杂芳基化的方法已有些许文献报道。he课题组在2018年报道了在过氧化苯甲酸叔丁酯(tbpb)催化下，杂芳基取代的烯醇与烷基腈反应实现远端杂芳基自迁移对烯烃进行直接烷基杂芳基化(chem.commun.,2018,54,7499-7502)。2019年，xu课题组利用acr
+
–
mes
·
clo4–
作为光催化剂，在氧化剂的协助下实现了苯并噻唑或噻唑取代的烯醇远端杂芳基迁移策略(org.lett.2019,21,4480
–
4485)。然而，上述方法存在诸多弊端，如氧化剂的使用、反应条件苛刻、底物范围较窄、对环境不友好等等。上述缺点极大程度地限制了该方法在大规模工业生产中的应用。因此，开发一种条件温和、原材料获取简单、绿色环保的远端杂芳基迁移并应用于烯烃的烷基杂芳基化的方法是非常有必要的。


技术实现要素：

4.发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种基于微流场可见光催化反应技术实现远端芳香杂环迁移并对末端烯烃直接烷基杂芳基化的方法。
5.为了解决上述技术问题，本发明公开了一种基于微流场可见光催化反应技术实现远端芳香杂环迁移并对末端烯烃直接烷基杂芳基化的方法，将含杂芳基叔醇衍生物1、5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐2、光催化剂、碱和溶剂的均相溶液置于设有光源的微流场反应装置中反应，即得含杂芳基取代的甲基化合物3的反应液；
[0006][0007]
其中，
[0008]
r1选自氢、取代或非取代的c1-c3烷基、取代或非取代的c1-c3烷氧基、或卤素；所述取代为卤素取代；优选地；r1选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、或溴；
[0009]
r2、r3分别独立地选自氢、或c1-c3烷基；优选地，r2、r3分别独立地选自氢或甲基；
[0010]
r4选自取代或非取代的噻唑、或取代或非取代的恶唑；所述取代为c1-c3烷基取代的芳基取代、卤素取代的c1-c3烷基取代的芳基取代、或芳基取代；优选地，r4选自取代或非取代的噻唑、或取代或非取代的恶唑；所述取代为甲基取代的苯基取代、三氟甲基取代的苯基取代、或苯基取代。
[0011]
在一些实施例中，杂芳基叔醇衍生物1为下述化合物中的任意一种；
[0012][0013][0014]
在一些实施例中，杂芳基取代的甲基化合物3为下述化合物中的任意一种：
[0015][0016]
其中，所述光催化剂为三(2-(4-氟苯基)吡啶)合铱(ir(p-f-ppy)3)、(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]铱(iii)六氟磷酸盐([ir(dtbbpy)(ppy)2][pf6])、三(2-苯基吡啶)合铱(fac-ir(ppy)3)、石墨相碳化氮(g-c3n4)、10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐(9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌([ru(phen)3]cl2)、三(2,2'-联吡啶)钌二(六氟磷酸)盐(ru(bpy)3(pf6)2)和2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈(4czipn)中的任意一种或多种组合；优选地，所述光催化剂为2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈(4czipn)。
[0017]
其中，所述碱为三乙胺(et3n)、4-二甲氨基吡啶(dmap)、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n,n,n',n'-四甲基乙二胺(temed)和2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)中的任意一种或多种组合；优选地，所述碱为1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)。
[0018]
其中，所述溶剂为甲醇(meoh)、乙腈(mecn)、乙酸乙酯(ea)、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环(dioxane)、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(n,n-dimethylformamide)、n,n-二甲基乙酰胺(n,n-dimethylacetamide)、氯仿和丙酮中的任意一种或多种组合；优选地，所述溶剂为甲醇(meoh)。
[0019]
其中，所述杂芳基叔醇衍生物1、5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐2的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3，进一步优选为1:2。
[0020]
其中，所述杂芳基叔醇衍生物1、光催化剂、碱的摩尔比为1:0.01～0.03:1～2，优选为1:0.02:1.5。
[0021]
其中，所述均相溶液中，杂芳基叔醇衍生物1的浓度为0.05～1mmol/ml，优选为0.1～0.5mmol/ml。
[0022]
其中，所述微流场反应装置包括进料泵、微流场反应器、光源和接收器；其中，进料
泵依次与微流场反应器、接收器通过管道串联，微流场反应器置于光源的照射下，见图1、图2。
[0023]
其中，所述微流场反应装置中微流场反应器为孔道结构，孔道数量根据需要增加或减少，其材质为全氟烷氧基烷烃(pfa)；所述微流场反应器的尺寸内径为0.5～2.0mm，优选为0.5～1.0mm，进一步优选0.6mm，长度为5～20m；所述微流场反应器的体积为1～15.7ml，优选为1.0ml。
[0024]
其中，所述均相溶液的泵入速率为0.1～2.0ml/min。
[0025]
其中，所述反应的温度为20～30℃，优选为室温。
[0026]
其中，所述光源为灯带或灯泡，优选为蓝色led光源。
[0027]
其中，所述光源的功率为5～60w，优选为40～60w，优选为50w。
[0028]
其中，所述光源的波长为400～760nm，优选为450～470nm，进一步优选455nm。
[0029]
其中，所述反应的停留时间为30s～2.6h，优选为30s～60min，更优选30s～30min，进一步更优选为1min～20min，最优选10min。
[0030]
综上，本发明提供了一个基于微流场可见光催化反应技术实现远端芳香杂环迁移并对末端烯烃双功能化的方法，该方法具体实施步骤是将杂芳基叔醇衍生物和5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐用适当的溶剂溶解后，加入光催化剂2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈(4czipn)和碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)，在可见光的照射条件下可以发生远端芳香杂环迁移并实现末端烯烃烷基杂芳基化反应。
[0031]
有益效果：与现有技术相比，本发明的优势体现在：
[0032]
(1)本发明设计的体系中无固体不溶物，不会造成微流场管路堵塞的问题，具有操作简便、安全性高、提升了表观反应速率的同时提高产物的选择性，利于规模化连续生产。
[0033]
(2)本发明无需使用价格昂贵的过渡金属催化剂，大大降低了反应成本的同时解决了后处理带来的环境污染问题。
[0034]
(3)本发明使用的光源为可见光，是一种可持续的能源，符合绿色化学的发展理念。
[0035]
(4)本发明除了可实现烯烃的烷基杂芳基化之外，还可以进一步衍生至不饱和键的双官能化。
[0036]
(5)本发明所使用的甲基化试剂可通过廉价易得的原料通过简单步骤进行合成，避免了原有方法所使用的复杂的甲基化试剂。
[0037]
(6)本发明的产率可达73％～85％。
附图说明
[0038]
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
[0039]
图1本发明反应流程示意图。
[0040]
图2光催化微流场反应装置。
[0041]
图3为化合物4-苯并噻唑-1-对甲苯基己烷-1-酮的氢谱图。
[0042]
图4为化合物4-苯并噻唑-1-对甲苯基己烷-1-酮的碳谱图。
[0043]
图5为化合物4-苯并噻唑-1-(对三氟甲基)苯基己烷-1-酮的氢谱图。
[0044]
图6为化合物4-苯并噻唑-1-(对三氟甲基)苯基己烷-1-酮的碳谱图。
[0045]
图7为化合物4-苯并噻唑-1-对溴苯基己烷-1-酮的氢谱图。
[0046]
图8为化合物4-苯并噻唑-1-对溴苯基己烷-1-酮的碳谱图。
[0047]
图9为化合物4-苯并噻唑-1-(对甲氧基)苯基己烷-1-酮的氢谱图。
[0048]
图10为化合物4-苯并噻唑-1-(对甲氧基)苯基己烷-1-酮的碳谱图。
[0049]
图11为化合物4-苯并噻唑-1-(3，5-二甲苯基)己烷-1-酮的氢谱图。
[0050]
图12为化合物4-苯并噻唑-1-(3，5-二甲苯基)己烷-1-酮的碳谱图。
[0051]
图13为化合物4-(6-三氟甲基)苯并噻唑-1-苯基己烷-1-酮的氢谱图。
[0052]
图14为化合物4-(6-三氟甲基)苯并噻唑-1-苯基己烷-1-酮的碳谱图。
[0053]
图15为化合物4-(6-甲基)苯并噻唑-1-苯基己烷-1-酮的氢谱图。
[0054]
图16为化合物4-(6-甲基)苯并噻唑-1-苯基己烷-1-酮的碳谱图。
[0055]
图17为化合物4-苯并恶唑-1-苯基己烷-1-酮的氢谱图。
[0056]
图18为化合物4-苯并恶唑-1-苯基己烷-1-酮的碳谱图。
[0057]
图19为化合物4-(5-甲基)噻唑-1-苯基己烷-1-酮的氢谱图。
[0058]
图20为化合物4-(5-甲基)噻唑-1-苯基己烷-1-酮的碳谱图。
具体实施方式
[0059]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0060]
实施例1
[0061][0062]
先后称取1-(苯并噻唑)-1-(对甲苯基)-4-戊烯-1-醇61.9mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过注射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)照射，在室温下进行反应，设置停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-苯并噻唑-1-对甲苯基己烷-1-酮55.1mg，产率为85％。表征数据如下(图3、4)：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.92(d,j＝8.1hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.70(d,j＝8.2hz,2h),7.42
–
7.35(m,1h),7.28(t,j＝7.6hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),3.17-3.07(m,1h),2.96
–
2.82(m,2h),2.32
–
2.22(m,4h),2.18-2.09(m,1h),1.86
–
1.80(m,2h),0.90(t,j＝7.4hz,3h).
13
cnmr(100mhz,chloroform-d)δ199.2,176.2,152.9,143.8,134.3,129.2,128.2,125.9,124.8,122.7,121.7,46.4,36.1,30.1,29.7,21.6,11.9.
[0063]
实施例2
[0064][0065]
先后称取1-(苯并噻唑)-1-(对三氟甲基)苯基-4-戊烯-1-醇72.68mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过折射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，在室温下进行反应，停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-苯并噻唑-1-(对三氟甲基)苯基己烷-1-酮58.2mg，产率为77％。表征数据如下(图5、6)：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝8.2hz,3h),7.79(d,j＝7.9hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,2h),7.43
–
7.36(m,1h),7.35
–
7.26(m,1h),3.20-3.08(m,1h),3.01
–
2.86(m,2h),2.33
–
2.23(m,1h),2.21
–
2.08(m,1h),1.89-1.79(m,2h),0.91(t,j＝7.4hz,3h).
13
cnmr(100mhz,chloroform-d)δ198.6,175.8,152.9,139.4,128.4,126.0,125.6,125.6,125.6,124.9,122.7,121.7,46.3,36.5,29.8,29.7,11.9.
[0066]
实施例3
[0067][0068]
先后称取1-(苯并噻唑)-1-(对溴苯基)-4-戊烯-1-醇74.06mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过折射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，在室温下进行反应，停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-苯并噻唑-1-对溴苯基己烷-1-酮59.8mg，产率为77％。表征数据如下(图7、8)：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝8.1hz,1h),7.78(d,j＝7.7hz,1h),7.65(d,j＝8.6hz,2h),7.45(d,j＝8.6hz,2h),7.42
–
7.34(m,1h),7.32
–
7.25(m,1h),3.17-3.05(m,1h),2.95
–
2.79(m,2h),2.31
–
2.19(m,1h),2.18
–
2.05(m,1h),1.85-1.78(m,2h),0.90(t,j＝7.4hz,3h).
13
cnmr(100mhz,chloroform-d)δ198.5,175.8,152.9,135.5,131.8,129.6,126.0,124.9,122.7,121.7,46.3,36.2,29.9,29.7,11.9.
[0069]
实施例4
[0070][0071]
先后称取1-(苯并噻唑)-1-(对甲氧基苯基)-4-戊烯-1-醇65.08mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过折射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，在室温下进行反应，停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-苯并噻唑-1-(对甲氧基)苯基己烷-1-酮51.2mg，产率为75％。表征数据如下(图9、10)：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.92(d,j＝8.1hz,1h),7.79(d,j＝7.9hz,1h),7.70(d,j＝8.2hz,2h),7.44
–
7.35(m,1h),7.32
–
7.26(m,1h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),3.18-3.08(m,1h),2.97
–
2.81(m,2h),2.40
–
2.18(m,4h),2.18
–
2.07(m,1h),1.88-1.79(m,2h),0.90(t,j＝7.4hz,3h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ152.7,129.2,128.2,126.0,124.8,122.7,121.7,46.4,36.1,30.1,29.7,11.9.
[0072]
实施例5
[0073][0074]
先后称取1-(苯并噻唑)-1-(3，5-二甲苯基)-4-戊烯-1-醇64.69mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过折射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，在室温下进行反应，停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-苯并噻唑-1-(3，5-二甲苯基)己烷-1-酮50.6mg，产率为74％。表征数据如下(图11、12)：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.99(d,j＝8.1hz,1h),7.86(d,j＝7.9hz,1h),7.55
–
7.39(m,3h),7.39
–
7.32(m,1h),7.14(s,1h),3.24-3.14(m,1h),3.03-2.89(m,2h),2.31(s,7h),2.24-2.16(m,1h),1.96-1.86(m,2h),0.97(t,j＝7.4hz,3h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ200.1,176.1,138.1,136.9,134.8,134.7,125.9,125.8,124.8,122.7,121.7,46.5,36.3,30.2,29.7,21.2,11.9.
[0075]
实施例6
[0076][0077]
先后称取1-苯基-1-(6-三氟甲基)苯并噻唑-4-戊烯-1-醇72.68mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过折射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，在室温下进行反应，停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-(6-三氟甲基)苯并噻唑-1-苯基己烷-1-酮59.8mg，产率为79％。表征数据如下(图13、14)：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.16(s,1h),8.06(d,j＝8.6hz,1h),7.94
–
7.81(m,2h),7.74
–
7.66(m,1h),7.59
–
7.47(m,1h),7.41(t,j＝7.7hz,2h),3.31-3.20(m,1h),3.08
–
2.90(m,2h),2.43
–
2.31(m,1h),2.30
–
2.17(m,1h),2.00-1.87(m,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ194.5,174.6,150.3,132.0,130.2,128.4,123.8,123.2,118.3,118.2,118.2,114.6,114.6,72.6,72.3,72.0,41.78,31.3,25.1,24.8,7.1.
[0078]
实施例7
[0079][0080]
先后称取1-苯基-1-(6-甲基)苯并噻唑-4-戊烯-1-醇61.9mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)，2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过注射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，在室温下进行反应，停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-(6-甲基)苯并噻唑-1-苯基己烷-1-酮50.9mg，产率为78％。表征数据如下(图15、16)：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.92
–
7.67(m,3h),7.57(s,1h),7.43(t,j＝7.4hz,1h),7.33(d,j＝7.8hz,2h),7.21
–
7.17(m,1h),3.15-3.05(m,1h),2.98
–
2.83(m,2h),2.40(s,3h),2.30
–
2.20(m,1h),2.17
–
2.05(m,1h),1.87-1.80(m,2h),0.89(t,j＝7.4hz,3h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ199.6,175.0,136.8,134.9,
134.8,133.0,128.5,128.0,127.5,122.2,121.5,46.4,36.3,30.1,29.7,21.5,11.9.
[0081]
实施例8
[0082][0083]
先后称取1-苯基-1-苯并恶唑-4-戊烯-1-醇55.8mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)，2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过注射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，在室温下进行反应，停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-苯并恶唑-1-苯基己烷-1-酮44.6mg，产率为76％。表征数据如下(图17、18)：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.88
–
7.75(m,2h),7.50
–
7.40(m,2h),7.34(t,j＝7.7hz,2h),7.28-7.21(m,2h),3.06
–
2.90(m,3h),2.27-2.17(m,2h),1.95
–
1.76(m,2h),0.89(t,j＝7.4hz,3h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ199.4,169.3,150.7,141.0,136.8,133.1,128.6,128.0,124.6,124.2,119.7,110.5,41.2,36.1,27.3,26.9,11.8.
[0084]
实施例9
[0085][0086]
先后称取1-苯基-1-(5-二甲基)噻唑-4-戊烯-1-醇51.9mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)，2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过注射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，在室温下进行反应，停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-(5-甲基)噻唑-1-苯基己烷-1-酮40.1mg，产率为73％。表征数据如下(图19、20)：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.89(d,j＝8.1hz,1h),7.77(t,j＝7.8hz,3h),7.45
–
7.33(m,2h),7.32
–
7.21(m,3h),3.17-3.04(m,1h),2.96
–
2.82(m,2h),2.28-2.19(m,1h),2.17
–
2.04(m,1h),1.88-1.74(m,2h),0.88(t,j＝7.4hz,3h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ199.5,176.0,136.8,133.0,128.5,128.0,125.9,124.8,122.7,121.7,46.4,36.2,30.0,29.7,12.0.
[0087]
实施例10
[0088][0089]
本实例为基于实施例1二十五倍规模化的微流场放大实验。
[0090]
称取1-(苯并噻唑)-1-(对甲苯基)-4-戊烯-1-醇1.54g(5mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐3.80g(10mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯1.14g(7.5mmol，1.5equiv)，2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈0.0789g(0.1mmol，2.0mmol％)，加入50ml的甲醇溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过注射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，在室温下进行反应，停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-苯并噻唑-1-对甲苯基己烷-1-酮1.34g，产率为82％。
[0091]
对比例1
[0092]
称取1-(苯并噻唑)-1-(对甲苯基)-4-戊烯-1-醇61.9mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯45.7mg(0.3mmol，1.5equiv)，2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈3.16mg(0.004mmol，2.0mmol％)加入到干燥的schlenk反应管中，置换氩气三次；用注射器将2ml的甲醇注入到schlenk反应管中。用蓝色led光源(50w，455nm)进行照射，室温下进行反应，反应时间12h。反应结束后进行tlc检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3
×
25ml)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到最终产物48.9mg，产率75％。
[0093]
实施例11
[0094][0095]
先后称取1-(苯并噻唑)-1-(对甲苯基)-4-戊烯-1-醇61.9mg(0.2mmol,1.0equiv)，5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐151.7mg(0.4mmol，2.0equiv)，三乙胺0.57ml(0.4mmol，2.0equiv),三(2-(4-氟苯基)吡啶)合铱2.83mg(0.004mmol，2.0mmol％)，加入2ml的二氯甲烷溶解后用注射器抽取并置于注射泵上待用。将反应液通过注射泵泵入微流场反应器中(盘管内径为0.6mm，体积为1ml)进行反应，设置泵入流速为0.1ml/min。用蓝色led光源(50w，455nm)照射，在室温下进行反应，设置停留时间10min，tlc检测反应进行并收集反应液。待反应完全结束后通过柱层析的方式(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯)分离得到最终产物4-苯并噻唑-1-对甲苯基己烷-1-酮47.3mg，产率为73％。
[0096]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

技术特征：
1.一种基于微流场可见光催化反应技术实现远端芳香杂环迁移并对末端烯烃直接烷基杂芳基化的方法，其特征在于，将含杂芳基叔醇衍生物1、5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐2、光催化剂、碱和溶剂的均相溶液置于设有光源的微流场反应装置中反应，即得含杂芳基取代的甲基化合物3的反应液；其中，r1选自氢、取代或非取代的c1-c3烷基、取代或非取代的c1-c3烷氧基、或卤素；所述取代为卤素取代；r2、r3分别独立地选自氢、或c1-c3烷基；r4选自取代或非取代的噻唑、或取代或非取代的恶唑；所述取代为c1-c3烷基取代的芳基取代、卤素取代的c1-c3烷基取代的芳基取代、或芳基取代。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，r1选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、或溴；r2、r3分别独立地选自氢或甲基；r4选自取代或非取代的噻唑、或取代或非取代的恶唑；所述取代为甲基取代的苯基取代、三氟甲基取代的苯基取代、或苯基取代。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，杂芳基叔醇衍生物1为下述化合物中的任意一种；意一种；4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光催化剂为三(2-(4-氟苯基)吡啶)合
铱、(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]铱(iii)六氟磷酸盐、三(2-苯基吡啶)合铱、石墨相碳化氮、10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌、三(2,2'-联吡啶)钌二(六氟磷酸)盐和2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈中的任意一种或多种组合，优选为2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、n,n-二异丙基乙胺、n,n,n',n'-四甲基乙二胺和2,6-二甲基吡啶中的任意一种或多种组合，优选为1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、氯仿和丙酮中的任意一种或多种组合，优选为甲醇。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述杂芳基叔醇衍生物1、5-(甲基)5h-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐2的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3；优选地，所述杂芳基叔醇衍生物1、光催化剂、碱的摩尔比为1:0.01～0.03:1～2。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述均相溶液中，杂芳基叔醇衍生物1的浓度为0.05～1mmol/ml，优选为0.1～0.5mmol/ml。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微流场反应装置中微流场反应器为孔道结构，其材质为全氟烷氧基烷烃；所述微流场反应器的尺寸内径为0.5～2.0mm，长度为5～20m。10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述反应的温度为20～30℃；优选地，所述光源为灯带或灯泡；所述光源的功率为5～60w；所述光源的波长为400～760nm；优选地，所述反应的停留时间为30s～2.6h，优选为30s～60min。

技术总结
本发明公开了一种实现远端芳香杂环迁移并对末端烯烃直接烷基杂芳基化的方法，将含杂芳基叔醇衍生物1、5-(甲基)5H-噻蒽-5-三氟甲磺酸盐2、光催化剂、碱和溶剂的均相溶液置于设有光源的微流场反应装置中反应，即得含杂芳基取代的甲基化合物3的反应液。本发明所提供的方法具有反应条件温和、原料廉价易得、无需金属催化剂、反应易于规模化放大等优势，为规模化生产奠定了基础。化生产奠定了基础。化生产奠定了基础。


技术研发人员：郭凯 吕浩 邱江凯 吴蒙雨 刘杰 袁鑫 覃龙州 陈志伟 王颖
受保护的技术使用者：南京工业大学
技术研发日：2023.04.18
技术公布日：2023/7/21