一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉及其制备方法与流程

1.本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉及其制备方法。


背景技术：

2.阿莫西林又名羟氨苄青霉素，为半合成的广谱β-内酰胺类抗生素。主要对革兰氏阳性菌及一些阴性菌如链球菌、巴氏杆菌、不产青霉素酶的葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、奇异变形杆菌等敏感。其抑菌机制为6-氨基青霉烷酸中的β-内酰胺环与细菌与细菌胞质膜上的青霉素结合蛋结合，抑制细菌细胞壁粘肽的交联，使得细胞壁缺损，使细菌无法维持菌体内稳定的渗透压，失去渗透屏障而膨胀裂解，造成细菌死亡，因此阿莫西林属繁殖期杀菌剂。
3.多黏菌素是一种由多黏类芽孢杆菌分泌的多肽类抗生素，对生长繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用且不易产生耐药性，对肠杆菌科的大多数成员有显著的活性，包括大肠杆菌、克雷伯菌、柠檬杆菌、沙门菌和志贺氏菌等，其主要作用于细菌的细胞膜，当与敏感菌接触时，其聚阳离子环可与脂多糖的脂a发生作用，插入细胞膜的磷脂中，破坏胞浆膜的屏蔽功能，与细菌胞浆膜内磷脂中带负电荷的磷酸根相结合，使胞浆膜表面张力降低，破坏膜的通透性，使细菌生长发生抑制或引起细菌死亡。黏菌素还可以进入细胞质后影响核质和核糖体功能，导致细菌死亡。由于革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分为黏肽而不是磷脂，因此黏菌素对革兰氏阳性菌无抗菌活性。所以阿莫西林和硫酸黏菌素二者联用，不仅可以扩大抗菌谱，有利于治疗临床上的多种病原体感染，有效防治畜禽混合感染或继发感染，而且通过不同抗菌机制，发挥二者的协同抗菌作用还可以减少给药剂量，减少耐药株的产生。
4.经检索发现，申请号为201710536704.4，申请公布号为cn 107261108 a，名称为《一种长效阿莫西林硫酸黏菌素注射液及其制备方法》的中国发明专利申请，为阿莫西林和硫酸黏菌素联合用药的注射剂，该剂型工艺复杂，对生产条件和设备要求高，操作繁琐，用药不便。
5.申请号为201310186936.3，申请公布号为cn 103285374 a，名称为《一种阿莫西林硫酸黏菌素颗粒及其制备方法》的中国发明专利申请，为阿莫西林和硫酸黏菌素联合用药的颗粒剂，该剂型生产成本高，颗粒容易潮解，而且制备过程中容易造成主要成分含量下降。


技术实现要素：

6.为增加药品剂型，克服现有产品及技术的缺陷，本发明提供了一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉及其制备方法。
7.为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉，其特征在于：由5％～15％阿莫西林、1％～5％的硫酸黏菌素、0.5％～3％的助溶剂、5％～40％的稳定剂、40％～90％的稀释剂组成。
8.进一步的，所述助溶剂为柠檬酸、酒石酸、磷酸二氢钠、草酸、谷氨酸、延胡索酸中的一种或几种组合；所述稳定剂为无水硫酸钠、甘露醇、六偏磷酸钠、edta-2na等中的一种或几种组合；所述稀释剂为优辅粉、乳糖、蔗糖、无水葡萄糖、水溶性淀粉、氯化钠、β-环糊精、聚乙二醇、聚维酮k30等中的一种或几种组合。
9.优选的，所诉的阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉由10％的阿莫西林、2％硫酸黏菌素、2％的酒石酸、20％的甘露醇、66％优辅粉的组成。
10.一种以优选方案兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉的制备方法，包括以下步骤:
11.(1)过筛：按照处方比例取阿莫西林、硫酸黏菌素、酒石酸、甘露醇、优辅粉过40～120目筛；
12.(2)混合：将50％优辅粉、甘露醇、酒石酸、硫酸黏菌素进行预混，然后与阿莫西林和剩余优辅粉进行总混30分钟；
13.(3)倒料：将上述混合物通过回料阀倒料总量的20％左右，接着混料15分钟；
14.(4)过筛：总混合后过40～120目筛即得阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉。
15.本发明的有益效果在于：本发明所制备的阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉，以酒石酸为助溶剂，保证产品稳定性的同时增加其溶解性；甘露醇为稳定剂，有效防止产品吸湿结块，保证了产品的治疗效果；以优辅粉为稀释剂，增加产品流动性，利于产品分装。本发明提供的阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉的制备方法，该方法设计科学，操作简单安全，使用方便，稳定性高，便于储存和运输，适宜工业化大规模生产；同时两者联合使用可扩大抗菌谱、减少细菌耐药率的发生。
具体实施方式
16.下面结合实施例对本技术作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释相关发明，而非对该发明的限定。
17.需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本技术。
18.实施例1
19.一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉，由以下原料制得的：阿莫西林5％，硫酸黏菌素2％，柠檬酸1％，无水硫酸钠10％，乳糖82％。
20.其制备方法为：
21.(1)过筛：按照处方比例取阿莫西林、硫酸黏菌素、柠檬酸、无水硫酸钠、乳糖过40目筛。
22.(2)混合：将50％乳糖、无水硫酸钠、柠檬酸、硫酸黏菌素进行预混，然后与阿莫西林和剩余乳糖进行总混15分钟。
23.(3)倒料：将上述混合物通过回料阀倒料总量的20％左右，接着混料15分钟。
24.(4)过筛：总混合后过40目筛即得阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉。
25.实施例2
26.一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉，由以下原料制得的：阿莫西林10％，硫酸黏菌素2％，酒石酸2％，甘露醇20％，优辅粉66％。
27.其制备方法为：
28.(1)过筛：按照处方比例取阿莫西林、硫酸黏菌素、酒石酸、甘露醇、优辅粉过80目筛。
29.(2)混合：将50％优辅粉、甘露醇、酒石酸、硫酸黏菌素进行预混，然后与阿莫西林和剩余优辅粉进行总混30分钟。
30.(3)倒料：将上述混合物通过回料阀倒料总量的20％左右，接着混料15分钟。
31.(4)过筛：总混合后过80目筛即得阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉。
32.实施例3
33.一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉，由以下原料制得的：阿莫西林15％，硫酸黏菌素5％，磷酸二氢钠5％，甘露醇5％，乳糖70％。
34.其制备方法为：
35.(1)过筛：按照处方比例取阿莫西林、硫酸黏菌素、磷酸二氢钠、甘露醇、乳糖过80目筛。
36.(2)混合：将50％乳糖、甘露醇、磷酸二氢钠、硫酸黏菌素进行预混，然后与阿莫西林和剩余乳糖进行总混45分钟。
37.(3)倒料：将上述混合物通过回料阀倒料总量的20％左右，接着混料15分钟。
38.(4)过筛：总混合后过80目筛即得阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉。
39.实施例4
40.一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉，由以下原料制得的：阿莫西林10％，硫酸黏菌素1％，酒石酸5％，六偏磷酸钠15％，蔗糖69％。
41.其制备方法为：
42.(1)过筛：按照处方比例取阿莫西林、硫酸黏菌素、酒石酸、六偏磷酸钠、蔗糖过100目筛。
43.(2)混合：将50％蔗糖、六偏磷酸钠、酒石酸、硫酸黏菌素进行预混，然后与阿莫西林和剩余蔗糖进行总混15分钟。
44.(3)倒料：将上述混合物通过回料阀倒料总量的20％左右，接着混料15分钟。
45.(4)过筛：总混合后过100目筛即得阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉。
46.试验检测方法参考：一、中国兽药典(2020版)阿莫西林可溶性粉含量检测方法进行检测；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(用2mol/l氢氧化钾溶液调节ph值至5.0)-乙腈(97.5:2.5)为流动相；检测波长254nm。取阿莫西林系统适用性对照品约25mg，置50ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，记录的色谱图。
47.测定方法：取本品适量，精密称定，加流动相使溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿莫西林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
48.硫酸黏菌素可溶性粉符合欧洲药典标准，按该药典方法检测：色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(150mm
×
4.6mm，5μm)。以硫酸钠溶液(将4.46g无水硫酸钠溶解到900ml水中，磷酸调节ph至2.4，然后加水稀释至1000ml)-乙腈(78:22)为流动相，检测波长215nm，流速1.0ml/min，柱温30℃，进样量20μl。
49.测定方法：精密称取本品适量(约相当于硫酸黏菌素100万单位)，精密称定，置
100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硫酸黏菌素对照品适量，同法测定。按外标法以黏菌素各组分峰面积之和计算，即得。
50.试验方法一：溶解性试验：
51.称取样品以阿莫西林计0.15g，置于100ml，温度(25℃
±
2℃)的水中，玻璃棒搅拌10min中，静置，观察溶解情况。
52.表1溶解性实验结果
[0053][0054]
试验方法一：水溶液常温(25℃)放置试验
[0055]
将阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉实施例1～4产品，称取1.0g置于100ml自来水中，将各组放置在室温中，分别在0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h进行含量测定。试验结果如下表所示：
[0056]
表2水溶液中稳定性实验结果
[0057][0058][0059]
试验方法二：(温度40℃
±
2℃，湿度75％
±
5℃)加速实验
[0060]
取阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉实施例1～4产品适量，按照上述方法检测阿莫西林在0月、1月、2月、3月、6月的含量；同时测定黏菌素在0月、1月、2月、3月、6月的含量。试验结果如下表所示：
[0061]
表3加速6个月实验结果
[0062][0063]
试验方法三、取阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉实施例1～4产品适量放在高温(60℃)、光照实验(4500
±
500lx)下加速10天，检测二者含量变化情况。
[0064]
表4高温10d实验结果
[0065][0066]
表5光照10d实验结果
[0067][0068]
由表1可以看出，实施例1和实施例3溶解性不如实施例2和实施例4好，磷酸二氢钠和柠檬酸作为助溶剂不如酒石酸助溶效果好；水溶液稳定性上，因为添加酸性助溶剂，阿莫西林含量都有不同程度下降，硫酸黏菌素相对来说下降幅度比较小，由表2实验结果可以看出，实施例1～3处方24h后阿莫西林和硫酸黏菌素含量均符合药典规定，而实施例4中阿莫西林含量下降速度较快，16h后检测含量88.34％＜90.0％，低于质量标准规定的范围；表3～5加速实验和高温、光照实验实施例1～4均有不同程度变化，但阿莫西林和硫酸黏菌素含量均在标准规定的范围内。以溶解性为参考指标，实施例2和实施例4较好；对比二者的水溶液稳定性可以看出助溶剂会在一定程度上影响阿莫西林和硫酸黏菌素的稳定性；兼顾溶解性和稳定性二因素，对比实验结果表1～5表明，实施例2制备的阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉不仅溶解性好，而且性质也比较稳定，便于储存和运输，临床使用配置成溶液不宜降解，适合工业化生产。
[0069]
以上描述仅为本技术的较佳实施例以及对所运用技术原理的说明。本领域技术人员应当理解，本技术中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征的特定组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离所述发明构思的情况下，由上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其它技术方案。例如上述特征与本技术中公开的(但不限于)具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。

技术特征：
1.一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉，其特征在于：由5％～15％阿莫西林、1％～5％的硫酸黏菌素、0.5％～3％的助溶剂、5％～40％的稳定剂、40％～90％的稀释剂组成。2.根据权利要求1所述的一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉，其特征在于：所述助溶剂为柠檬酸、酒石酸、磷酸二氢钠、草酸、谷氨酸、延胡索酸中的一种或几种组合；所述稳定剂为无水硫酸钠、甘露醇、六偏磷酸钠、edta-2na等中的一种或几种组合；所述稀释剂为优辅粉、乳糖、蔗糖、无水葡萄糖、水溶性淀粉、氯化钠、β-环糊精、聚乙二醇、聚维酮k30等中的一种或几种组合。3.根据权利要求2所述的一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉，其特征在于：所诉的阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉由10％的阿莫西林、2％硫酸黏菌素、2％的酒石酸、20％的甘露醇、66％优辅粉的组成。4.根据权利要求3所述的一种兽用阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:(1)过筛：按照处方比例取阿莫西林、硫酸黏菌素、酒石酸、甘露醇、优辅粉过40～120目筛；(2)混合：将50％优辅粉、甘露醇、酒石酸、硫酸黏菌素进行预混，然后与阿莫西林和剩余优辅粉进行总混30分钟；(3)倒料：将上述混合物通过回料阀倒料总量的20％左右，接着混料15分钟；(4)过筛：总混合后过40～120目筛即得阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉。

技术总结
本发明提供一种阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉及其制备方法，该阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉优选以由10％的阿莫西林、2％硫酸黏菌素、2％的酒石酸、20％的甘露醇、66％优辅粉的组成。其制备方法，包括(1)按比例取阿莫西林、硫酸黏菌素、酒石酸、甘露醇、优辅粉过40～120目筛；(2)将50％优辅粉、甘露醇、酒石酸、硫酸黏菌素进行预混，与阿莫西林和剩余优辅粉进行总混30分钟；(3)将混合物通过回料阀倒料总量的20％左右，混料15分钟；(4)总混合后过40～120目筛得阿莫西林硫酸黏菌素可溶性粉。该方法设计科学，操作简单安全，使用方便，稳定性高，便于储存和运输，适宜工业化大规模生产；同时两者联合使用可扩大抗菌谱、减少细菌耐药率的发生。生。


技术研发人员：张沛 任丽花 李卓伟 吕让 田俊岭 刘佳 韩晓伟 张云 张丽丽 李城义
受保护的技术使用者：河北远征药业有限公司
技术研发日：2023.04.12
技术公布日：2023/7/21