一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物及其诊疗一体化应用

1.本发明涉及钆配合物技术领域，特别是涉及一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物及其诊疗一体化应用。


背景技术：

2.癌症是一种严重危害人类健康的疾病，将临床上诊断和治疗两个独立的过程合并后同时进行肿瘤诊疗一体化是治疗肿瘤的新趋势。通过合理的设计和合成诊疗试剂，诊疗一体化能够实时、精确诊断病情并同步进行治疗，而且在治疗过程中能够监控疗效并为给药方案的调整提供参考，有利于达到最佳治疗效果。
3.化疗仍然是治疗癌症最主要的方式之一，磁共振成像具有无辐射和无电离危害，任意方位和多参数成像，以及高组织分辨率等优点，在临床医学中具有广泛的应用，而且以钆基造影剂为主。钆具有独特的对称的7个未成对电子，使其具有较长的电子弛豫时间。由于钆离子属于重金属离子，大量摄取会对人体产生毒性。因此，临床上的钆基造影剂均是以配合物的形式出现，这样可以很大程度上降低钆离子的毒性。
4.缩氨基硫脲具有良好的抗肿瘤性质，同时具有较好的配位能力，将钆离子与缩氨基硫脲配位形成缩氨基硫脲钆配合物，通过单分子钆配合物可以实现化疗和磁共振成像功能，为肿瘤诊疗一体化的发展提供了新的方向和思路。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物及其诊疗一体化应用，以解决上述癌症治疗过程中临床上将诊断和治疗两个过程独立进行的问题，本发明将钆离子与缩氨基硫脲配位形成缩氨基硫脲钆配合物，通过细胞实验证明合成的钆配合物对多种癌细胞株具有很强的抗肿瘤活性，而对人正常肝细胞的毒性较低，同时其在体外具有良好的t1加权磁共振成像能力，通过单分子钆配合物实现化疗和磁共振成像功能，对肿瘤诊疗一体化具有重要意义。
6.为实现上述目的，本发明提供了一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物，钆配合物的结构式如下所示：
[0007][0008]
一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的制备方法，包括以下步骤：将8-羟基喹啉-2-甲醛、氨基硫脲、gd(no3)3·
6h2o，溶剂和三乙胺加入一端密封的玻璃管，将玻璃管真空密封，于烘箱中静置加热，得红棕色晶体，将晶体洗涤、烘干，即为钆配合物。
[0009]
优选的，氨基硫脲为4,4-二甲基-3-氨基硫脲。
[0010]
优选的，氨基硫脲、8-羟基喹啉-2-甲醛和gd(no3)3·
6h2o的摩尔比为2：2：1。
[0011]
优选的，三乙胺的加入量为50ul。
[0012]
优选的，溶剂包括dmf和甲醇，溶剂的总体积为2ml，dmf和甲醇的体积比为0.5：1.5。
[0013]
优选的，加热温度为120℃，加热时间为3天。
[0014]
8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的应用，钆配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0015]
8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的应用，钆配合物在制备细胞诊疗成像试剂中的应用。
[0016]
因此，本发明采用上述结构的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物及其诊疗一体化应用，通过一步法合成1个8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物c1，并检测出钆配合物对多种肿瘤细胞株具有良好的抗肿瘤活性，同时在体外具有良好的t1加权磁共振成像能力。本发明所述的8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物可用于癌症诊疗一体化药物的制备。
[0017]
下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
附图说明
[0018]
图1是实施例1制备的钆配合物c1的单晶结构图；
[0019]
图2是实施例1制备的钆配合物c1的质谱图；
[0020]
图3是钆配合物c1在0.5t下的t1加权弛豫率图；
[0021]
图4为钆配合物c1在0.5t下的的t1加权幻影成像图。
具体实施方式
[0022]
以下将对本发明进行进一步的描述，需要说明的是，本实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明并不限于本实施例。
[0023]
实施例1
[0024]
钆配合物c1，具体合成方式如下：
[0025]
将0.05mmol 8-羟基喹啉-2-甲醛、0.05mmol 4，4-二甲基-3-氨基硫脲、0.05mmol gd(no3)3·
6h2o、0.5ml dmf、1.5ml甲醇以及50ul三乙胺加入一端封闭的玻璃管后，将玻璃管真空密封，于120℃烘箱中静置3天，得红棕色晶体，用无水乙醇将晶体洗涤2-3次、烘干，即为钆配合物c1。产率为63％。
[0026]
若采用分步法合成，将0.1mmol 8-羟基喹啉-2-甲醛与0.1mmol 4，4-二甲基-3-氨基硫脲溶解于2ml甲醇中，在60℃回流反应3h，结晶蒸发得到配体l1，分步产率为72％；再取0.05mmol配体与0.05mmol gd(no3)3·
6h2o、0.5ml dmf、1.5ml甲醇以及50ul三乙胺加入一端封闭的玻璃管后，将玻璃管真空密封，于120℃烘箱中静置3天，得红棕色晶体，分步产率为67％；总产率为48％，远低于一步法合成产率。本发明采用一步法不但简化了工艺，还节约了合成的成本和时间，提高了产率。
[0027]
利用单晶衍射仪获取衍射数据，应用olex 2软件解析钆配合物c1晶体结构，图1为钆配合物c1的单晶结构图。图2为钆配合物c1的质谱图，质谱分析结果为esi-ms:m/z 702.23[m-h]，说明钆配合物c1成功被合成。
[0028]
实施例2
[0029]
对制备的钆配合物c1进行体外抗肿瘤活性研究，步骤如下：
[0030]
(1)细胞株与细胞培养
[0031]
本实验选用了人前列腺癌细胞株(pc-3)、人膀胱癌细胞株(t24)、人软骨肉瘤细胞株(sw1353)、人转移胰腺腺癌细胞株(aspc-1)、人卵巢癌细胞株(caov-3)及人正常肝细胞(hl-7702)进行抗肿瘤活性研究。
[0032]
所有细胞株均培养在含10％小牛血清的rpmi-1640或者dmem培养基中，培养箱的条件是37℃、5％co2。
[0033]
(2)mtt实验测定ic
50
值：取对数生长期的肿瘤细胞，胰酶消化后，在96孔板中加入180μl细胞悬液，置于细胞培养箱中。待细胞长到50-60％时，加入20μl不同浓度的配体和钆配合物，培养48h后，每孔加入10μl 0.5％mtt溶液孵育4-6小时后，小心去掉细胞培养上清液，每孔加入100μl dmso，用微型震荡器震荡2min以充分溶解甲瓒，通过酶标仪在570nm/630nm双波长下测定吸光度，并计算ic
50
值，结果如表1所示。
[0034]
表1钆配合物对不同细胞株的ic
50
值(μm)
[0035][0036]
mtt实验结果表明，本发明提供的钆配合物对人前列腺癌细胞株(pc-3)在内的多种细胞具有良好的抗肿瘤活性，对人正常肝细胞毒性较低，可用于发展抗肿瘤药物。
[0037]
实施例3
[0038]
钆配合物t1加权磁共振成像能力测试
[0039]
将钆配合物c1进行t1加权弛豫率测试，测试浓度为0.10mm、0.20mm、0.30mm、0.40mm，其t1加权弛豫率为r1＝8.71mm/s-1
(图3)，同时，幻影成像随着钆配合物c1浓度的增加，图像明显变亮(图4)，表明c1具有良好的t1加权磁共振成像性质，可用于前列腺癌的诊断。本发明的钆配合物不仅具有抗肿瘤活性，还具有t1磁共振成像功能，可用于诊断以及实时监测治疗效果，集t1加权磁共振诊断成像与化疗一体。
[0040]
因此，本发明采用上述结构的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物及其诊疗一体化应用，通过一步法合成1个8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物c1，并检测出钆配合物对多种肿瘤细胞株具有良好的抗肿瘤活性，同时在体外具有良好的t1加权磁共振成像能力，可用于癌症诊疗一体化药物的制备。
[0041]
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。

技术特征：
1.一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物，其特征在于：钆配合物的结构式如下所示：2.根据权利要求1所述的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将8-羟基喹啉-2-甲醛、氨基硫脲、gd(no3)3·
6h2o，溶剂和三乙胺加入一端密封的玻璃管，将玻璃管真空密封，于烘箱中静置加热，得红棕色晶体，将晶体洗涤、烘干，即为钆配合物。3.根据权利要求2所述的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的制备方法，其特征在于：氨基硫脲为4,4-二甲基-3-氨基硫脲。4.根据权利要求3所述的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的制备方法，其特征在于：氨基硫脲、8-羟基喹啉-2-甲醛和gd(no3)3·
6h2o的摩尔比为2：2：1。5.根据权利要求4所述的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的制备方法，其特征在于：三乙胺的加入量为50ul。6.根据权利要求5所述的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的制备方法，其特征在于：溶剂包括dmf和甲醇，溶剂的总体积为2ml，dmf和甲醇的体积比为0.5：1.5。7.根据权利要求6所述的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的制备方法，其特征在于：加热温度为120℃，加热时间为3天。8.根据权利要求1所述的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的应用，其特征在于：钆配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。9.根据权利要求1所述的一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物的应用，其特征在于：钆配合物在制备细胞诊疗成像试剂中的应用。

技术总结
本发明公开了一种8-羟基喹啉-2-甲醛缩氨基硫脲钆配合物及其诊疗一体化应用，合成方法为将8-羟基喹啉-2-甲醛、氨基硫脲、Gd(NO3)3·


技术研发人员：江名 杨峰 满雪玉 杨通富 张振雷
受保护的技术使用者：广西师范大学
技术研发日：2023.03.23
技术公布日：2023/7/21