一种盐酸氨溴索包合物、制剂及用途的制作方法

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸氨溴索包合物、制剂及用途。


背景技术：

2.盐酸氨溴索化学名为反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇，是一种黏液溶解剂，能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少黏液腺分泌,从而降低痰液黏稠度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出，可改善痰液分泌异常、排痰功能不良、痰液黏稠以及咳痰困难等症状，主要适用于急、慢性呼吸道疾病(急、慢性支气管炎，支气管哮喘，支气管扩张，肺结核等)引起的白色黏痰又不易咳出的患者，亦可用于新生儿呼吸窘迫综合症，临床疗效显著，且盐酸氨溴索耐受性好，重复使用无药物蓄积作用，安全性高。
[0003]
盐酸氨溴索在有氧、碱性、光照条件下，会不稳定，有关物质会增加，影响药物的质量和安全性，因此需要密封、避光运输贮存。
[0004]
公开号为cn110179764a的中国专利公开了一种盐酸氨溴索片及其制备方法，具体通过较低的转速(10-18r/min)实现对盐酸氨溴索片的原料进行混合11-35min，并且选用预胶化淀粉和胶态二氧化硅配合，提高了原料的流动性和可压片性，便于进行粉末直接压片，在制备过程中不涉及湿混和加热干燥等条件，制得的盐酸氨溴索片的稳定性更佳。但该方法仅仅在制备过程中避免高湿高温条件，并没有实质解决盐酸氨溴索在有氧、光照条件下易产生有关物质的问题。


技术实现要素：

[0005]
克服现有技术的不足，本发明提供了一种具有高载药量、高包封率、高稳定性的盐酸氨溴索包合物，进一步制成盐酸氨溴索片，解决了盐酸氨溴索在有氧、光照条件下易产生有关物质的问题，提高了盐酸氨溴索片的稳定性。
[0006]
具体而言，本发明的技术方案如下：
[0007]
本发明提供了一种盐酸氨溴索包合物，所述盐酸氨溴索包合物包含盐酸氨溴索、β-环糊精、环拉酸钠。
[0008]
在多个实施例中，所述盐酸氨溴索包合物包含10～30重量份盐酸氨溴索、10～30重量份β-环糊精、1～3重量份环拉酸钠。
[0009]
在较优的实施例中，所述盐酸氨溴索包合物包含20重量份盐酸氨溴索、20重量份β-环糊精、2重量份环拉酸钠。
[0010]
本发明的第二个目的在于提供一种制备上述盐酸氨溴索包合物的方法，包括以下步骤：
[0011]
将盐酸氨溴索、环拉酸钠溶于溶剂，加入至温度为45℃～65℃的β-环糊精饱和水溶液中，45℃～65℃恒温旋转蒸发1～3h，得到沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得盐酸氨溴索包合物。
[0012]
在多个实施例中，所述溶剂为体积分数60％～80％的甲醇水溶液。
[0013]
在较优的实施例中，所述溶剂为体积分数70％的甲醇水溶液。
[0014]
在较优的实施例中，所述温度为55℃。
[0015]
本发明的第三目的在于提供一种包含上述盐酸氨溴索包合物的盐酸氨溴索片，所述盐酸氨溴索片包含：
[0016]
含30重量份的盐酸氨溴索包合物
[0017][0018]
在一个较优的实施例中，所述盐酸氨溴索片包含：
[0019]
含30重量份的盐酸氨溴索包合物
[0020][0021]
在一个较优的实施例中，所述盐酸氨溴索片包含：
[0022]
含30重量份的盐酸氨溴索包合物
[0023][0024]
在一个较优的实施例中，所述盐酸氨溴索片包含：
[0025][0026][0027]
本发明的第四个目的在于提供上述盐酸氨溴索包合物或者采用上述方法制备得到盐酸氨溴索包合物在制备治疗呼吸道疾病的药物中的用途。
[0028]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0029]
本发明通过包合物技术，并优选包合材料、优化制备方法得到了一种具有高载药量、高包封率、高稳定性的盐酸氨溴索包合物，进一步的，将其与药学上可接受的辅料制成盐酸氨溴索片，解决了盐酸氨溴索在有氧、光照条件下易产生有关物质的问题，提高了盐酸氨溴索片的稳定性。
附图说明
[0030]
图1：盐酸氨溴索的杂质ι结构式
[0031]
图2：光照试验中盐酸氨溴索片的有关物质含量变化
[0032]
图3：常温有氧试验中盐酸氨溴索片的有关物质含量变化
具体实施方式
[0033]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0034]
一、盐酸氨溴索包合物
[0035]
实施例1盐酸氨溴索包合物
[0036]
将20重量份盐酸氨溴索、2重量份环拉酸钠溶于体积分数70％的甲醇水溶液，加入至温度为55℃的20重量份的β-环糊精饱和水溶液中，55℃恒温旋转蒸发1～3h，得到沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得盐酸氨溴索包合物。
[0037]
实施例2盐酸氨溴索包合物
[0038]
将10重量份盐酸氨溴索、1重量份环拉酸钠溶于体积分数60％的甲醇水溶液，加入至温度为45℃的10重量份的β-环糊精饱和水溶液中，45℃恒温旋转蒸发1～3h，得到沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得盐酸氨溴索包合物。
[0039]
实施例3盐酸氨溴索包合物
[0040]
将30重量份盐酸氨溴索、3重量份环拉酸钠溶于体积分数80％的甲醇水溶液，加入至温度为65℃的30重量份的β-环糊精饱和水溶液中，65℃恒温旋转蒸发1～3h，得到沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得盐酸氨溴索包合物。
[0041]
对比实施例1盐酸氨溴索包合物
[0042]
将20重量份盐酸氨溴索溶于体积分数70％的甲醇水溶液，加入至温度为55℃的20重量份的β-环糊精饱和水溶液中，55℃恒温旋转蒸发1～3h，得到沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得盐酸氨溴索包合物。
[0043]
对比实施例2盐酸氨溴索包合物
[0044]
将20重量份盐酸氨溴索、0.5重量份环拉酸钠溶于体积分数70％的甲醇水溶液，加入至温度为55℃的20重量份的β-环糊精饱和水溶液中，55℃恒温旋转蒸发1～3h，得到沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得盐酸氨溴索包合物。
[0045]
二、盐酸氨溴索包合物质量评价
[0046]
本发明从载药量、包封率、渗漏率3个指标对实施例1～3、对比实施例1～2盐酸氨溴索包合物进行评价。
[0047]
渗漏率评价时的贮存条件为温度40
±
2℃，相对湿度75％
±
5％，时间为1个月。
[0048]
表1盐酸氨溴索包合物的载药量、包封率、渗漏率
[0049] 载药量(％)包封率(％)渗漏率(％)实施例1盐酸氨溴索包合物38.692.70.17实施例2盐酸氨溴索包合物37.291.40.19
实施例3盐酸氨溴索包合物37.991.00.20对比实施例1盐酸氨溴索包合物30.480.30.52对比实施例2盐酸氨溴索包合物32.583.40.49
[0050]
表1为实施例1-3、对比实施例1-2盐酸氨溴索包合物的载药量、包封率、渗漏率情况，显示本发明盐酸氨溴索包合物载药量高、包封率高、渗漏率低，相比对比实施例盐酸氨溴索包合物，具有较高的稳定性。
[0051]
三、盐酸氨溴索片
[0052]
实施例4盐酸氨溴索片
[0053]
配方：
[0054]
含30g的盐酸氨溴索包合物
[0055][0056][0057]
制备方法：干法压片法。
[0058]
实施例5盐酸氨溴索片
[0059]
配方：
[0060]
含30g的盐酸氨溴索包合物
[0061][0062]
制备方法：干法压片法。
[0063]
实施例6盐酸氨溴索片
[0064]
配方：
[0065]
含30g的盐酸氨溴索包合物
[0066][0067]
制备方法：干法压片法。
[0068]
实施例7盐酸氨溴索片
[0069]
配方：
[0070]
含30g的盐酸氨溴索包合物
[0071][0072]
制备方法：干法压片法。
[0073]
实施例8盐酸氨溴索片
[0074]
配方：
[0075]
含30g的盐酸氨溴索包合物
[0076][0077][0078]
制备方法：干法压片法。
[0079]
对比实施例3(盐酸氨溴索片h20150082)
[0080]
四、盐酸氨溴索片质量评价
[0081]
有关物质含量测定
[0082]
有关物质照高效液相色谱法(通则0512)测定。供试品溶液：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。系统适用性溶液：取盐酸氨溴索约5mg，加甲醇0.2ml溶解，再加甲醛溶液(1
→
100)40ul，摇匀，置60℃水浴中加热5分钟，氮气吹干。残渣加水5ml溶解，用流动相稀释至20ml，摇匀。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/l磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节ph值至7.0)-乙腈(50∶50)为流动相；检测波长为248nm；进样体积20μl。系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，氨溴索峰与杂质i峰(相对保留时间约为0.8)之间的分离度应大于4.0。测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍(0.3％)。
[0083]
1.盐酸氨溴索片的光稳定性研究
[0084]
将实施例4-8盐酸氨溴索片、对比实施例3盐酸氨溴索片分别作为供试品，开口放在装有日光灯的光照箱中，于照度为4500lx
±
500lx的条件下放置90天，分别于第0天、第10天、第30天、第60天、第90天取样，高效液相法检测盐酸氨溴索片中杂质ι含量。
[0085]
2.匹维溴铵制剂的抗氧稳定性研究
[0086]
将实施例4-8盐酸氨溴索片、对比实施例3盐酸氨溴索片分别作为供试品，开口置于温度20
±
2℃，相对湿度65
±
20％rh条件下放置90天，分别于第0天、第10天、第30天、第60天、第90天取样，高效液相法检测盐酸氨溴索片中杂质ι含量。
[0087]
图2、图3分别为光照试验中盐酸氨溴索片的有关物质含量变化和常温有氧试验中盐酸氨溴索片的有关物质含量变化图，显示本发明盐酸氨溴索片的有关物质含量较低，在实验中基本保持不变，而对比实施例3盐酸氨溴索片在光照试验和常温有氧试验中均在10
天后出现有关物质的显著增长，稳定性较低。

技术特征：
1.一种盐酸氨溴索包合物，其特征在于，所述盐酸氨溴索包合物包含盐酸氨溴索、β-环糊精、环拉酸钠。2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索包合物，其特征在于，所述盐酸氨溴索包合物包含10～30重量份盐酸氨溴索、10～30重量份β-环糊精、1～3重量份环拉酸钠；优选的，所述盐酸氨溴索包合物包含20重量份盐酸氨溴索、20重量份β-环糊精、2重量份环拉酸钠。3.一种制备权利要求1所述盐酸氨溴索包合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将盐酸氨溴索、环拉酸钠溶于溶剂，加入至温度为45℃～65℃的β-环糊精饱和水溶液中，45℃～65℃恒温旋转蒸发1～3h，得到沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得盐酸氨溴索包合物。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂为体积分数60％～80％的甲醇水溶液，优选的，所述溶剂为体积分数70％的甲醇水溶液。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述温度为55℃。6.一种包含权利要求1所述盐酸氨溴索包合物的盐酸氨溴索片，其特征在于，所述盐酸氨溴索片包含：含30重量份的盐酸氨溴索包合物微晶纤维素
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70～190重量份低取代羟丙纤维素
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10～30重量份微粉硅胶
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0.5～1.5重量份预胶化淀粉余量。7.根据权利要求6所述盐酸氨溴索片，其特征在于，所述盐酸氨溴索片包含：含30重量份的盐酸氨溴索包合物微晶纤维素
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120重量份低取代羟丙纤维素
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15重量份微粉硅胶
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0.8重量份预胶化淀粉余量。8.根据权利要求6所述盐酸氨溴索片，其特征在于，所述盐酸氨溴索片包含：含30重量份的盐酸氨溴索包合物微晶纤维素
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170重量份低取代羟丙纤维素
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25重量份微粉硅胶
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1.2重量份预胶化淀粉余量。9.根据权利要求6所述盐酸氨溴索片，其特征在于，所述盐酸氨溴索片包含：微晶纤维素
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150重量份低取代羟丙纤维素
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20重量份微粉硅胶
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1重量份预胶化淀粉余量。10.权利要求1或2所述的盐酸氨溴索包合物或者采用权利要求3所述方法制备得到盐酸氨溴索包合物在制备治疗呼吸道疾病的药物中的用途。

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸氨溴索包合物、制剂及用途。本发明通过包合物技术，并优选包合材料β-环糊精、环拉酸钠制备得到了一种具有高载药量、高包封率、高稳定性的盐酸氨溴索包合物，进一步的，将其与药学上可接受的辅料制成盐酸氨溴索片，解决了盐酸氨溴索在有氧、光照条件下易产生有关物质的问题，提高了盐酸氨溴索片的稳定性。提高了盐酸氨溴索片的稳定性。提高了盐酸氨溴索片的稳定性。


技术研发人员：王世伟 王亦冰 牛景霞 王爽 李志强 张小慧 席啸虎 郭丁妮 牛晨媛
受保护的技术使用者：山西省中医药研究院（山西省中医院）
技术研发日：2023.05.15
技术公布日：2023/7/22