吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法

吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法
【技术领域】
1.本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法。


背景技术：

2.n-吡啶基取代脲作为重要的杂环片段，为医药、化学、生物、材料等领域常见骨架。其中邻位吡啶基取代型，具有优良的抗肿瘤、抗糖尿病、神经保护、抑菌、缓解nash(非酒精性脂肪肝炎)活性，应用广泛。
[0003][0004]
化合物1为gsk3/cdk5双重抑制剂，抗肺部细胞、结肠细胞增殖(eur.j.med.chem.，2015，101，274
–
287)。
[0005]
化合物2是高效的erk选择性抑制剂，在brafv600e异种移植模型中显示肿瘤退缩效果(j.med.chem.，2016，59，6501
–
6511)。
[0006]
化合物3，golvatinib(e7050)是c-met和vegfr-2双重抑制剂，通过多靶点策略抗肿瘤血管生成，用于头颈部癌症治疗(cancer sci.，2015，106，201
–
207)，还可以作为甲型肝炎病毒感染药物开发的先导物(plos biol.，2019，17，e3000229)。
[0007]
化合物4，roblitinib在2014年被fda批准为首个进入临床的高选择性fgfr4抑制剂(j.med.chem.，2020，63，12542
–
12573)。
[0008]
进一步优化结构的化合物5，作为有潜力的先导物，展现优越的激酶组选择性，药物代谢动力学特性更佳(j.med.chem.，2022，65，3249
–
3265)。
[0009]
化合物6是一个新颖的葡萄糖激酶活化剂，用于2型糖尿病的治疗(j.med.chem.，2014，57，8180
–
8186)。
[0010]
化合物7，gnf2133作为一种高效、选择性好、可口服的dyrk1a抑制剂，能改善i型糖尿病的相关症状(j.med.chem.，2020，63，2958
–
2973)。
[0011]
化合物1-10：
[0012][0013]
在神经退行性疾病的治疗中，尤其针对阿尔茨海默病的调节，化合物8对人重组乙酰胆碱酯酶(hache)、糖原合成酶激酶-3α/β都具有显著的抑制作用，是潜在的多靶点定向配体(eur.j.med.chem.，2019，168，58
–
77)。
[0014]
在抗炎领域，化合物9安全性好，对革兰氏阳性菌和呼吸道感染病原体，通过口服或者静脉滴注都有阻抑效果。遏制map3k激酶ask1是治疗非酒精性肝病，包括脂肪性肝炎和多发性硬化的一种有吸引力的策略(j.med.chem.，2017，60，3755
–
3775)。
[0015]
化合物10是有效的选择性小分子抑制剂，表现出更强的凋亡诱导，更优的g1细胞周期阻滞活性，更低的细胞ic
50
值，在hepg2癌症细胞系中的生长阻遏作用优于gs4997(eur.j.med.chem.，2020，195，112277)。
[0016]
因为自身特殊的氢键作用模式，吡啶脲片段也常用于多种功能复合材料。吡啶脲修饰的反式四氟偶氮苯，具有嵌入互补三重氢键单元，可通过光调控，发生反式-顺式光异构，引起分子结构的剧烈变化。线性反式状态的细微立体成因元素使其选择性折叠成顺式，从而产生手性光学特性增强的球状结构(angew.chemie int.ed.，2017，56，3349
–
3353)。2-吡啶基脲改性的二氧化硅作为固定相，显示出混合模式的中等弱阴离子交换能力和ph依赖性表面电荷反转(j.chromatogr.a，2018，1560，45
–
54)。依据“钥匙+锁”结合目标客体的超分子化学原理与概念，为了在金属-有机框架材料(mof)吸附流程中增强其选择性，可通过引入具有多个氢键基序的2-吡啶基脲实现，不仅能应用于mof，而且适用于其他多种介孔材料，可以针对性地识别更大和复杂的分子，进而用于特定分离、传感器和药物递送(j.mater.chem.a，2019，7，10379
–
10388)。含2-吡啶脲单元的低聚物，吡啶氮原子和脲的nh形成分子内氢键，末端羰基和脲的nh产生分子间氢键。由于氢键的协同作用，能折叠并表现出强大的自组装行为，生成一个扭曲的平面，脲片段的羰基朝外，而nh倾向于内，此重要特征有利于nh吸引富电子物质。三聚体自行组装成螺旋纳米管并能高效地输送氯离子。利用
此新颖有效策略构建自组装仿生体，可制备富电子物质传输材料(angew.chemie int.ed.，2021，60，10833
–
10841)。
[0017][0018]
现有经典合成方案汇总：
[0019]
在上述诸多应用中，吡啶脲及其衍生物的合成主要通过传统方法，包括异氰酸酯法、叠氮法、芳基卤化物的交叉偶联法、光气(或基于光气的替代品)法等：
[0020]
(1)异氰酸酯法：采用异氰酸酯与吡啶胺反应可以实现非对称脲的合成，但异氰酸酯活性非常高，本身难于制备和储存，通常需要较苛刻的条件，如严格的无水、无氧、氮气氛围保护，技术要求高，流程复杂，降低可操作性。
[0021]
(2)叠氮法：酰基叠氮化合物经过curtius重排，原位生成活泼的异氰酸酯中间体，再继续与胺反应可以制备非对称脲。其合成工艺较繁琐，主要由于无机/有机叠氮自身就存在危险、易爆的隐患。合成过程中安全性和可靠性都缺乏，此方法并不适用于大规模工业化生产。
[0022]
(3)芳基卤化物的交叉偶联法：以buchwald反应为主导的钯催化芳基卤化物交叉偶联，使用有毒且昂贵的重金属试剂，近年来，尽管全球许多研究组不断进行改进，为提高配合物催化效率，一般都需要有机膦配体的辅助，常规化反应条件严谨、苛刻。
[0023]
(4)光气(或基于光气的替代品)法：采用光气和胺缩合是合成有机脲的传统方法，在工业上也已经得以应用。由于原料光气是剧毒品，产生具有强腐蚀性和污染性的含卤废物，极易造成设备报废和严重的环境污染。此外，该方法不易制备非对称脲。光气的规模化利用有明显的缺点，科研工作者一直努力寻找其替代品，如光气聚合物、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯等。但是反应总体收率通常较低，且产生大量废弃物。同时，这些化合物本身大多源自光气合成，综合考量，采用光气为原料或基于光气的替代品来制备非对称脲存在较大的局限性。
[0024]
近期新的合成思路：
[0025]
1、一氧化碳/二氧化碳为起始原料
[0026]
近年来，也涌现出较多新颖2-吡啶基脲合成方法。
[0027]
芳基双膦配体促进的钯催化芳基卤代物与吡啶胺反应可以得到产物脲，条件较温和，而其他必备原料，包括易爆的叠氮化钠，剧毒的一氧化碳，在反应进程中需要多关注(adv.synth.catal.，2018，3602820
–
2824)。
[0028]
以廉价易得的非金属硒为催化剂，使用一氧化碳作羰基化试剂，经过氧化羰基化反应可生成不对称取代脲，但是需要较高反应温度，一氧化碳/氧气混合气体存在潜在的爆炸危险性(chinese chem.lett.，2019，30，375
–
378)。
[0029]
n-(三甲基硅基)吡啶胺与二氧化碳发生热解反应，可以得到热力学有利的对称脲，然而反应条件严格、苛刻，不仅需要高温和高压，而且对设备要求极高，同时成本投入也很昂贵(angew.chemie int.ed.，2019，58，5707
–
5711)。
[0030][0031]
2、金属催化(钯，铑，铜)
[0032]
利用氯仿替代剧毒的一氧化碳，有机磷配体辅助，极少量的表面活性剂参与下，钯催化的温和偶联反应能获取不对称的芳基取代吡啶脲，遗憾的是，仍然不能避开危险的叠氮化钠(adv.synth.catal.，2018，360，4585
–
4593)。
[0033]
先制备对称脲，金属铑催化下，再与另一种脲反应置换其中一侧胺片段可以获得非对称脲，但该方法需要先制备出对称脲，然后再与另一种脲反应，同样，起始原料脲的合成仍要面临传统方案中的难题，且原子经济性较差。另外，四(三苯基膦)氢化铑和有机磷配体都需要控制较苛刻的无水、无氧环境(org.lett.，2021，23，9382
–
9386)。
[0034]
最近，廉价的醋酸铜催化下，经由n，o螯合铜六元环状共振态循环，结合自由基氧合策略，在敞口体系常压空气氛围中，室温下即生成吡啶脲衍生物，但是反应效率受到间位的甲基调控影响，非甲基取代的2-氨基吡啶型起始物，收率显著降低，极大限制了该方法的拓展空间(org.chem.front.，2022，9，1354
–
1363)。


技术实现要素：

[0035]
针对以上现有技术的不足，本发明提供了吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，是一种非金属催化、免柱层析的串联反应一锅合成方法，用于合成2-吡啶基取代不对称脲，发明人探索出一个新颖的解决思路，利用氯甲酸苯酯与吡啶原位生成的配合物，发生分子内重排得到氨基甲酸苯酯盐酸盐，后续串联反应一锅合成得到目标吡啶脲(例如下面反应式的13表示的脲13，下同，其他的反应式中，例如16表示脲16)，综合收率接近定量完全转化。
[0036][0037]
本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0038]
吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，包括如下步骤：
[0039]
1)取容积5毫升(ml)带盖反应瓶，放入磁力搅拌子，将6-(4-异丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(11，ipta)溶于乙腈后，移液枪逐滴缓慢加入氯甲酸苯酯，无氮气保护下，控制温度在30℃以下；
[0040]
所述的6-(4-异丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺、乙腈、氯甲酸苯酯，按照0.1mol:300μl:15.8mg的比例；
[0041]
2)上述带盖反应瓶盖上密封后在室温搅拌过夜，得到澄清的盐酸盐溶液，补加等体积的四氢呋喃300μl；
[0042]
3)放大反应：依次加入n，n-二异丙基乙胺(15.5mg，20.9μl，1.2当量)、环仲胺(1.0当量)，升温至50℃，反应8小时，其进度依据tlc监测，直至接近完全转化为目标产物脲；
[0043]
所述的n，n-二异丙基乙胺、环仲胺，按照20.9μl:0.1mol的比例；
[0044]
4)上步骤所述的放大反应反应完毕后，采用乙酸乙酯或者氯仿来溶解反应混合物，然后用旋转蒸发仪除去溶剂，再分别用水、氢氧化钠水溶液各洗涤2次，用无水硫酸钠干燥有机相，用旋转蒸发仪除去溶剂，即得吡啶基取代不对称脲，直接送核磁检验分析。
[0045]
本发明中：
[0046]
步骤2)所述的补加等体积的四氢呋喃，是混合反应液中需要补加的第二部分溶剂，根据不同反应底物的极性，同样可用等体积的乙腈或者二氯乙烷代替四氢呋喃，收率基本不受影响。
[0047]
步骤3)所述的环仲胺，可以用芳香胺或脂环胺替换，具体包括1,2,3,4-四氢喹啉、具有伯胺(-nh2)和仲胺(-nh-)结构的脂肪胺、脂环胺、醇胺、芳香胺、芳杂环胺；6-(4-异丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(ipta)也可以用间位、对位取代的吡啶类型衍生物替换。
[0048]
基于以上反应机理，具体的，对步骤3)反应的底物进行替换，以结构多样性的一系列芳香胺或脂环胺代替上述环仲胺作为起始原料，收率都接近等量转化，包含sp2c、sp3c、o、s、n原子的环仲胺，主要包括以下结构(脲16-脲27)：
[0049]
[0050]
与此类似，该反应历程进一步替换适用于间位、对位取代的吡啶类型衍生物，相应的分子间重排串联反应为主，进而介导吡啶脲的构建。
[0051]
同样，鉴于上述反应对一系列脂环胺、芳香胺(如位阻较大、活性较低的1,2,3,4-四氢喹啉)适用性都良好，多数转化率都接近95％，进一步的，具有伯胺(-nh2)和仲胺(-nh-)结构的脂肪胺、脂环胺、醇胺、芳香胺、芳杂环胺同样可应用此方案得到相应吡啶基取代脲。
[0052][0053]
上述吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，提供了一个简单高效、可持续的绿色合成方案，以极少量废弃物和极高原子经济性构建不对称脲。
[0054]
针对上述吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，发明人提出一个合理的机制来评估反应效果，在三乙胺存在情况下，由于三乙胺氮原子比吡啶环上以及环外芳香氮原子亲核性强，氯甲酸苯酯可能先与三乙胺氮原子发生反应，产生活性的铵离子中间体，此中间体再和吡啶胺(ipta)发生热力学途径(路径i)占主导地位的双分子反应。
[0055]
在缺少三乙胺时，推测反应由氯甲酸苯酯与吡啶氮原子原位生成的配合物引发，属于动力学途径(路径ii)占主导，再通过分子内重排得到氨基甲酸苯酯盐酸盐；而路径ii能量势垒较低，为优势途径。密度泛函理论(density functional theory，dft)研究，dft证实了此推论的合理性：
[0056][0057]
dft计算验证生成化合物2的反应路径：
[0058][0059]
关键的串联反应一锅合成得到目标产物吡啶脲，为系统研究其氨解机理，通过密度泛函理论模型，包括引入叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、苯氧羰基(phco)等不同活化方式的3种中间体，分别比较其bac2(路径ⅲ，加成-消除分步途径，通过两性离子态中间体)、e1cb路径(路径ⅳ，通过中性异氰酸酯中间体的消除-加成机制)和协同(concerted)机理(路径
ⅴ
，协同反应经过一步完成，新键生成和旧键断裂是同时发生的)。
[0060]
路径iii(bac2，加成消去路径)：
[0061][0062]
路径iv(异氰酸脂，消去加成路径)：
[0063][0064]
路径v(协调机理)：
[0065][0066]
通过计算反应发生的能垒(氨解的反应能垒，kcal/mol)：
[0067][0068]
对于路径ⅲ，第一步的加成反应是决速步骤，对于t-bu，bn和ph取代基时的能垒分别为42.7，38.1和33.3kcal/mol；路径iv中决速步骤的反应能垒分别为48.1，51.2和51.5kcal/mol；路径v的反应能垒分别为42.4，30.1和14.9kcal/mol。反应能垒表明路径v是最可能的途径，尽管协同反应机理不常见。
[0069]
亲核试剂吗啡啉分子中的氮原子进攻亲电试剂羰基中的碳原子，为四元环过渡态，在c-n键部分生成和酰氧键部分断裂的同时nh上的一个氢原子转移到酰氧键的氧原子上，保持了过渡态的电中性。一般情况下，bac2或者e1cb途径为经典理论中的优势通路，上述计算结论与此并不一致，但是更符合实际反应中观察到的现象及结果(高温85℃，中间体不降解，且反应速度明显加快，2.5小时，转化率95.8％)。
[0070]
为探索其详细的底物作用机制，密切结合并对比分析实验数据，发明人运用理论与计算化学方法，经过详细的密度泛函理论(density functional theory，dft)研究，得出结论：
[0071]
1、本发明所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，反应由氯甲酸苯酯与吡啶原位生成的配合物引发，通过分子内重排得到氨基甲酸苯酯盐酸盐，后续串联反应一锅合成得到目标产物吡啶脲；
[0072]
2、同时，发明人发现现有技术中提出的涉及一个分步进行得到两性离子中间态的过程(加成-消除；路径iii)，或者中性异氰酸酯的经典中间态(消除-加成；路径iv)，二者整体能垒过高，均难以实现；而本发明所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，依据一个新键生成和旧键断裂同时发生的协同(concerted)机理(路径v)，具备更有利的整体能量势垒，理论计算能提供有说服力的数据，能合理解释温和有机碱催化所关联的调控因素；本发明所述的反应历程能进一步拓展适用于间位、对位取代的吡啶类型衍生物，相应的分子间重排串联反应为主，进而介导吡啶脲的构建。
[0073]
和现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0074]
1、本发明所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，是一种新颖的串联反应一锅方法，针对一系列芳香胺和脂肪胺，收率都接近等量转化，包含sp2c、sp3c、o、s、n原子的环仲胺上给电子与吸电子基团都不影响反应效率。
[0075]
2、本发明所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，有多种组合溶剂，能适应不同极性的起始原料，应用范围广；催化条件接近中性，相对低温下几乎
完全转化为目标脲，能有效抑制或者消除不良副反应产物(如手性中心的消旋化)。
[0076]
3、本发明所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，对不同张力的环系和环上取代的手性基团兼容性都良好，且工艺流程易于放大，因此特别适用于价格昂贵的手性药物或相应高附加值关键中间体的制备，极其便于大规模工业化应用。
【附图说明】
[0077]
图1是本发明所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法的反应条件优化的图；
[0078]
图2是本发明所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法的串联反应一锅合成原理(协同路径)及步骤3)反应的底物进行替换(邻、间、对位取代型吡啶脲)的图。
【具体实施方式】
[0079]
以下结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步说明。
[0080]
实施例1：
[0081]
吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，包括如下步骤：
[0082]
1)取容积5毫升带盖反应瓶，放入磁力搅拌子，6-(4-异丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(ipta，20.3mg，0.1mol，1.0当量)溶于乙腈(300μl，15倍体积)后，移液枪逐滴缓慢加入氯甲酸苯酯(15.8mg，12.6μl，1.0当量)，一般无需氮气保护，控制温度在30℃以下；
[0083]
2)盖上密封后在室温搅拌过夜，得到澄清的盐酸盐溶液，补加等体积的四氢呋喃(300μl)；
[0084]
3)然后，依次加入n，n-二异丙基乙胺(15.5mg，20.9μl，1.2当量)、环仲胺吗啡啉(1.0当量)，升温至50℃，反应8小时，其进度依据tlc监测，通常，8小时足够接近完全转化为目标产物脲；
[0085]
4)放大反应(0.1mmol规模)完毕后，用常规溶剂乙酸乙酯或者氯仿都可以用来溶解反应混合物，然后用旋转蒸发仪除去溶剂，再分别用适量水、氢氧化钠水溶液各洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机相，旋转蒸发仪除去溶剂，即得粗品脲，直接送核磁检验分析，结果显示纯度高，起始原料接近定量完全转化。
[0086]
目标产物脲13收率97.6％。
[0087]
实施例2：
[0088]
吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，包括如下步骤：
[0089]
1)取容积5毫升带盖反应瓶，放入磁力搅拌子，6-(4-异丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(ipta，20.3mg，0.1mol，1.0当量)溶于乙腈(300μl，15倍体积)后，移液枪逐滴缓慢加入氯甲酸苯酯(15.8mg，12.6μl，1.0当量)，一般无需氮气保护，控制温度在30℃以下；
[0090]
2)盖上密封后在室温搅拌过夜，得到澄清的盐酸盐溶液，补加等体积的乙腈(300μl)；
[0091]
3)然后，依次加入n，n-二异丙基乙胺(15.5mg，20.9μl，1.2当量)、环仲胺吗啡啉
(1.0当量)，升温至50℃，反应8小时，其进度依据tlc监测，通常，8小时足够接近完全转化为目标产物脲；
[0092]
4)放大反应(0.1mmol规模)完毕后，用常规溶剂乙酸乙酯或者氯仿都可以用来溶解反应混合物，然后用旋转蒸发仪除去溶剂，再分别用适量水、氢氧化钠水溶液各洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机相，旋转蒸发仪除去溶剂，即得粗品脲，直接送核磁检验分析，结果显示纯度高，起始原料接近定量完全转化。
[0093]
目标产物脲13收率89.8％。
[0094]
实施例3：
[0095]
吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，包括如下步骤：
[0096]
1)取容积5毫升带盖反应瓶，放入磁力搅拌子，6-(4-异丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(ipta，20.3mg，0.1mol，1.0当量)溶于乙腈(300μl，15倍体积)后，移液枪逐滴缓慢加入氯甲酸苯酯(15.8mg，12.6μl，1.0当量)，一般无需氮气保护，控制温度在30℃以下；
[0097]
2)盖上密封后在室温搅拌过夜，得到澄清的盐酸盐溶液，补加等体积的二氯乙烷(300μl)；
[0098]
3)然后，依次加入n，n-二异丙基乙胺(15.5mg，20.9μl，1.2当量)、环仲胺吗啡啉(1.0当量)，升温至50℃，反应8小时，其进度依据tlc监测，通常，8小时足够接近完全转化为目标产物脲；
[0099]
4)放大反应(0.1mmol规模)完毕后，用常规溶剂乙酸乙酯或者氯仿都可以用来溶解反应混合物，然后用旋转蒸发仪除去溶剂，再分别用适量水、氢氧化钠水溶液各洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机相，旋转蒸发仪除去溶剂，即得粗品脲，直接送核磁检验分析，结果显示纯度高，起始原料接近定量完全转化。
[0100]
目标产物脲13收率91.7％。
[0101]
实施例4-实施例15
[0102]
图2是本技术所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法的串联反应一锅合成原理(协同路径)及步骤3)反应的底物进行替换(邻、间、对位取代型吡啶脲)的图。
[0103]
参照实施例1，将步骤3)中的环仲胺吗啡啉用其他成分替代后，以高收率得到的相应产物脲分别为：
[0104] 将环仲胺吗啡啉用其他的成分替换得到的相应产物脲实施例4哌啶脲16(收率91％)实施例54-甲氧基哌啶脲17(收率94.3％)实施例6n-叔丁氧羰基-哌嗪脲18(收率92.1％)实施例7哌嗪脲19(收率90％)实施例8硫代吗啉脲20(收率95.5％)实施例9吡咯烷脲21(收率95.5％)实施例101,2,3,4-四氢喹啉脲22(收率92.9％)实施例111,2,3,4-四氢异喹啉脲23(收率91.3％)实施例12(r)-2-甲基吗啉脲24(收率95.3％)
实施例13(s)-2-甲基吗啉脲25(收率97％)实施例14(r)-3-甲基吗啉脲26(收率94％)实施例15(r)-1-n-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪脲27(收率94.4％)
[0105]
采用本技术的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，实施例1-15得到的吡啶基取代不对称脲的收率为89.8-97.6％。
[0106]
对比例：
[0107]
国内外绿色合成设计：
[0108][0109]
对比例1：
[0110]
无溶剂、无卤素原子的经济实用型2-吡啶基取代脲合成方案，以容易制备或商业化的吡啶n-氧化物和二烷基氰酰胺为起始原料，在甲烷磺酸催化下进行，具有较广泛的底物适用性，对吡啶环上的给电子和吸电子取代基都不敏感，且产率较优(63-92％；19例)(greenchem.，2016，18，6630
–
6636)。
[0111]
对比例2：
[0112]
吡啶基/喹啉基部分取代不对称脲的合成方法被开发出来，借助n，n-二甲基-n
’‑
杂芳基脲的重新胺化(转胺)反应，该方案无需金属、碱催化剂，适用于多种芳基和烷基胺(分离产率40-96％；50多例)；有机胺的反应活性不受其自身供体或受体以及不同官能团化基团的影响，易于放大到克级别。根据实验数据，结合理论计算推导此反应通过异氰酸酯中间体进行(adv.synth.catal.，2022，364，1295
–
1304)。
[0113]
对比例3：
[0114]
一种水相制备多种2-喹啉基取代脲的绿色环保方法，在温和无毒，非碱性和有机
溶剂条件下进行。其放大实验中，产品可以通过简单的过滤和乙醇洗涤快速收集，使用易得的原材料，100％的原子经济性、高产率和优异的区域选择性增强了该方案的实用性(acs sustain.chem.eng.，2019，7，7193
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7199)。
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上述对比例1-3三个相似关联设计的突出局限在于，都是基于吡啶n-氧化衍生物为起始原料，其制备过程需要较复杂的酶体系，或者大量的酸性过氧化氢，且收率中等，因此不利于放大。
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同时，二烷基氰酰胺和碳二亚胺型底物的制备，都会产生较多的废弃物，且反应条件也较苛刻，不易利用常规实验设备大量制取。此外，硫酸铜五水合物催化下，只得到痕量的2-异喹啉基或者吡啶基取代脲，推测可能是这两种类型对应的n-氧化物活性都较低。
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对比例4：
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最近研究表明，利用2-氨基吡啶盐与芳胺的串联反应，可以得到2-吡啶基脲衍生物，此策略可耐受广泛的官能团，产率适中至良好。推测该反应为级联环化反应，经由分子间亲核加成、开环和去甲基化历程。但是，邻位吡啶盐及芳香胺的特有组合，限制了其拓展范围(tetrahedron lett.，2019，60，150939)。
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以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，做出若干改进和变化，这些都属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，其特征在于：包括如下步骤：1)取容积5毫升带盖反应瓶，放入磁力搅拌子，将6-(4-异丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺溶于乙腈后，移液枪逐滴缓慢加入氯甲酸苯酯，无氮气保护下，控制温度在30℃以下；所述的6-(4-异丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺、乙腈、氯甲酸苯酯，按照0.1mol:300μl:15.8mg的比例；2)上述带盖反应瓶盖上密封后在室温搅拌过夜，得到澄清的盐酸盐溶液，补加等体积的四氢呋喃300μl；3)放大反应：依次加入n，n-二异丙基乙胺、环仲胺，升温至50℃，反应8小时，其进度依据tlc监测，直至接近完全转化为目标产物脲；所述的n，n-二异丙基乙胺、环仲胺，按照20.9μl:0.1mol的比例；4)上步骤所述的放大反应反应完毕后，采用乙酸乙酯或者氯仿来溶解反应混合物，然后用旋转蒸发仪除去溶剂，再分别用水、氢氧化钠水溶液各洗涤2次，用无水硫酸钠干燥有机相，用旋转蒸发仪除去溶剂，即得吡啶基取代不对称脲，直接送核磁检验分析。2.根据权利要求1所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，其特征在于：步骤2)所述的补加等体积的四氢呋喃，是混合反应液中需要补加的第二部分溶剂，根据不同反应底物的极性，用等体积的乙腈或者二氯乙烷代替四氢呋喃。3.根据权利要求1所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，其特征在于：步骤3)所述的环仲胺，用芳香胺或脂环胺替换，具体包括1,2,3,4-四氢喹啉、具有伯胺(-nh2)和仲胺(-nh-)结构的脂肪胺、脂环胺、醇胺、芳香胺、芳杂环胺。4.根据权利要求1所述的吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，其特征在于：步骤3)所述的6-(4-异丙基-4h-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(ipta)用间位、对位取代的吡啶类型衍生物替换。

技术总结
本发明公开了吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法，是一种新颖非金属催化、免柱层析的串联反应一锅合成方法，用于合成2-吡啶基取代不对称脲，针对一系列芳香胺和脂肪胺，收率都接近等量转化，包含sp2C、sp3C、O、S、N原子的环仲胺上给电子与吸电子基团都不影响反应效率，对不同张力的环系和环上取代的手性基团兼容性都良好，且易于放大。提供了一个简单高效、可持续的绿色合成方案，以极少量废弃物和极高原子经济性构建不对称脲。极少量废弃物和极高原子经济性构建不对称脲。极少量废弃物和极高原子经济性构建不对称脲。


技术研发人员：曹沛 刘锴 谢雅榆 覃媛 刘永宏
受保护的技术使用者：广西中医药大学
技术研发日：2023.03.30
技术公布日：2023/7/22