一种蔗糖铁组合物、其制备方法及应用与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种蔗糖铁组合物、其制备方法及应用。


背景技术：

2.蔗糖铁注射液为多核氢氧化铁(ⅲ)－蔗糖复合物溶液，临床用于治疗口服铁剂效果不好而需要静脉铁剂治疗的病人。多核氢氧化铁(ⅲ)核心表面被大量非共价结合的蔗糖分子所包围，形成一种大分子结构复合物，其数均分子量不小于24000da，重均分子量34000-60000da。
3.本品最初由瑞士vifor公司(原研)研制，1998年在欧盟批准上市，2018年，原研公司产品在中国批准进口上市，商品名venofer(维乐福)，批准规格为5ml:100mg铁和1.6g蔗糖。
4.蔗糖铁注射液在高温条件下并不稳定，会产生二价铁杂质，二价铁虽然是血红蛋白的组成部分，缺乏会引起贫血，但是过多摄入对身体也是有害的。usp-nf2021蔗糖铁注射液项下规定，二价铁含量不得大于0.4％。
5.蔗糖铁注射液属于小容量注射剂，注射剂的灭菌工艺首选湿热灭菌工艺，但该灭菌过程需经过高温环节，容易引起蔗糖铁注射液中二价铁杂质的增加，从而导致产品不合格。
6.原研产品中需控制初始原料的二价铁含量至非常低的水平(如小于0.1％)，以达到控制终产品二价铁含量符合要求。但是控制初始原料二价铁含量非常低技术难度大，收率低，成本比较高。
7.中国专利cn201310298423.1公布了一种蔗糖铁注射液及其制备方法，产品采用活性炭吸附及湿热灭菌的工艺，降低了可见异物检出率，但并未提及灭菌对二价铁杂质的影响，且其利用活性炭吸附工艺，需要频繁调节ph，操作复杂，且会带来严重的三废问题，放大生产较为困难。
8.中国专利cn201610621284.5公布了一种蔗糖铁注射液及其制备方法，产品处方包括蔗糖铁、稳定剂、抑菌剂、酸碱调节剂和注射用水。上述处方提高了产品的稳定性，可以采用过度灭杀法除菌，提高了无菌保证水平。但是，对于注射剂的仿制，通常要求处方与原研一致，产品增加了稳定剂和抑菌剂，增加了用药风险。该专利也并未提及灭菌对二价铁杂质的影响。


技术实现要素：

9.本发明要解决的技术问题是克服蔗糖铁注射液在湿热灭菌过程中，二价铁杂质显著增加的缺陷，从而提供了一种蔗糖铁组合物、其制备方法及应用。本发明所提供的组合物能够用于制备蔗糖铁注射液，该过程产生杂质少，应用前景广泛。
10.本发明提供了一种蔗糖铁组合物，其包含蔗糖铁、稳定剂和水；
11.所述稳定剂选自溶解氧、臭氧和过氧化氢中的1种、2种或3种。
12.本领域技术人员可以理解，所述溶解氧指所述的蔗糖铁组合物中通过补充(额外加入)而在所述的蔗糖铁组合物中含有的氧，而非自然条件下(本领域常规的)蔗糖铁组合物中所含的氧。
13.某一方案中，所述蔗糖铁组合物还进一步包含ph调节剂。
14.某一方案中，所述ph调节剂为本领域常规，例如氢氧化钠。
15.某一方案中，所述水为注射用水。
16.某一方案中，所述稳定剂可为溶解氧、臭氧或过氧化氢，优选为溶解氧或过氧化氢，进一步优选为过氧化氢。
17.某一方案中，所述蔗糖铁组合物的ph值为本领域常规，优选为10.5～11.1。所述ph可为加入如上所述的ph调节剂得到。
18.某一方案中，所述蔗糖铁组合物中，所述蔗糖铁含量为本领域常规，优选地，所述蔗糖铁含量以铁计为10g/l～30g/l，例如20g/l、25g/l或12.5g/l，g/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比。
19.某一方案中，所述蔗糖铁组合物中，所述溶解氧含量为10mg/l～21mg/l；例如为13mg/l、11.6mg/l或20.5mg/l，优选为15mg/l～21mg/l，mg/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比。
20.某一方案中，所述蔗糖铁组合物中，所述臭氧含量为3mg/l～10mg/l；例如为4.5mg/l、3.3mg/l或6.2mg/l，优选为3mg/l～7mg/l，mg/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比。
21.某一方案中，所述蔗糖铁组合物中，所述过氧化氢含量为0.1g/l～6g/l％，例如为0.5g/l～5g/l，优选为1g/l、0.5g/l、5g/l或3g/l，g/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比。
22.某一方案中，所述蔗糖铁组合物中，所述蔗糖铁中二价铁含量为0.01％～0.38％，例如0.1％或0.2％，％为二价铁质量与蔗糖铁质量比。
23.某一方案中，所述稳定剂经加热灭菌后全部分解，例如所述臭氧全部分解为氧气，所述过氧化氢全部分解为氧气和水。
24.某一方案中，所述稳定剂包含过氧化氢时，所述过氧化氢可为与部分水以双氧水的形式使用。
25.某一方案中，所述蔗糖铁组合物由蔗糖铁、稳定剂、ph调节剂和水组成，其中，所述蔗糖铁、所述稳定剂、所述ph调节剂和所述水的种类和含量如本发明任一项所述。
26.某一方案中，所述蔗糖铁组合物为如下任一组：
27.蔗糖铁组合物1：由11.6mg/l溶解氧、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且溶解氧、蔗糖铁、ph调节剂和水的含量之和为100％；
28.蔗糖铁组合物2：由20.5mg/l溶解氧、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且溶解氧、蔗糖铁、ph调节剂和水的含量之和为100％；
29.蔗糖铁组合物3：由3.3mg/l臭氧、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且臭氧、蔗糖铁、ph调节剂和水的含量之和为100％；
30.蔗糖铁组合物4：由6.2mg/l臭氧、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且臭氧、蔗糖铁、ph调节剂和水的含量之和为100％；
31.蔗糖铁组合物5：由0.5g/l过氧化氢、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且过氧化
氢、蔗糖铁、ph调节剂和水的含量之和为100％；
32.蔗糖铁组合物6：由5g/l过氧化氢、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且过氧化氢、蔗糖铁、ph调节剂和水的含量之和为100％；
33.蔗糖铁组合物7：由3g/l过氧化氢、25g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且过氧化氢、蔗糖铁、ph调节剂和水的含量之和为100％；
34.蔗糖铁组合物8：由3g/l过氧化氢、12.5g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且过氧化氢、蔗糖铁、ph调节剂和水的含量之和为100％；
35.其中，mg/l和g/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比，蔗糖铁含量为以铁计的含量。
36.本发明提供了一种蔗糖铁组合物的制备方法，其包含以下步骤：
37.将蔗糖铁、稳定剂与水混合，得所述蔗糖铁组合物；
38.其中，所述水、所述蔗糖铁和所述稳定剂的种类和含量如本发明任一项所述。
39.某一方案中，所述制备方法包含以下步骤：
40.将含蔗糖铁与部分水的蔗糖铁水溶液，与稳定剂和剩余的水混合，得所述蔗糖铁组合物。
41.所述制备方法中，所述蔗糖铁水溶液的ph为本领域常规，例如10.5～11.1。所述ph可为加入如上所述的ph调节剂得到。
42.所述制备方法中，所述蔗糖铁水溶液中的部分水与所述蔗糖铁组合物中水的质量比可为65％～85％，优选为65％、70％、75％或85％。
43.所述制备方法中，所述稳定剂包含过氧化氢时，所述过氧化氢为本领域常规，例如0.1％～30％的双氧水，优选为0.2％～10％的双氧水，又如0.5％、5％或3％的双氧水；％指过氧化氢占双氧水的质量分数。
44.所述制备方法中，所述稳定剂为溶解氧和/或臭氧时，可为如下步骤：将所述蔗糖铁水溶液和所述剩余的水混合得混合物b，向混合物b中通入空气、氧气和臭氧中一种或多种。
45.所述制备方法中，所述稳定剂为过氧化氢时，可为如下步骤：将所述蔗糖铁水溶液和过氧化氢混合得混合物a，混合物a与所述剩余的水混合。
46.某一方案中，所述制备方法还可进一步包含以下步骤：
47.将部分水与蔗糖铁混合得所述蔗糖铁水溶液，调节所述蔗糖铁水溶液的ph。
48.所述制备方法中，所述部分水可为所述蔗糖铁组合物中水总量的65％～85％，例如65％、70％、75％或85％，％为所述部分水与蔗糖铁组合物中水的质量百分比。
49.所述制备方法中，所述将部分水与蔗糖铁混合中，所述混合的温度为本领域常规，例如5～40℃，优选为5～35℃，进一步优选为5～20℃、12～20℃或12～35℃。
50.所述制备方法中，所述调节(调节所述蔗糖铁水溶液的ph)时溶液的温度为本领域常规，例如5～25℃，优选为5～20℃、12～20℃或12～25℃。
51.所述制备方法中，所述调节(调节所述蔗糖铁水溶液的ph)ph为本领域常规，例如使用naoh调节ph，优选使用0.5～2mol/l的naoh溶液(例如1mol/l的naoh溶液)。
52.所述制备方法中，所述调节(调节所述蔗糖铁水溶液的ph)ph可为调节ph至10.5～11.1。
53.所述制备方法中，所述将部分水与蔗糖铁混合中，所述混合可为混合溶解。
54.某一方案中，所述制备方法还可进一步包含以下后处理步骤：
55.将所述蔗糖铁组合物过滤、罐装、熔封。
56.所述制备方法中，所述后处理步骤中，所述过滤为本领域常规，优选过滤两次，其中，第一次过滤采用循环过滤方式，过滤器孔径为0.22μm～0.45μm(例如0.22μm和/或0.45μm)，第二次过滤采用孔径0.22μm的过滤器过滤。
57.所述制备方法中，所述循环过滤所用时间可为30分钟以上，例如31min。
58.所述制备方法中，所述后处理步骤中，所述灌装为本领域常规，例如罐装入5ml安瓿中，优选地，每安瓿中蔗糖铁含量以铁计为100mg。
59.所述制备方法中，所述后处理步骤中，所述罐装后可进行溶封，优选熔封前，灌装容器进一步通入空气或氧气。
60.本领域技术人员可以理解，为保持工艺适用性，熔封前，灌装容器进一步通入气体应与通入蔗糖铁水溶液和所述水混合物(上述混合物b)中气体相同，例如二者皆为空气或氧气。
61.某一方案中，所述蔗糖铁组合物的制备方法包含如下步骤：
62.在5～40℃下，将蔗糖铁和占所述蔗糖铁组合物中所有水质量比为65％～85％的部分水混合得蔗糖铁水溶液，在5～25℃下，调节(例如使用naoh调节)所述蔗糖铁水溶液的ph为10.5～11.1；
63.将所述蔗糖铁水溶液和水混合，通入空气、氧气和臭氧中的一种或多种得到所述蔗糖铁组合物；或者，将所述蔗糖铁水溶液和过氧化氢混合，加入剩余部分水得到所述蔗糖铁组合物；
64.将所述蔗糖铁组合物经过两次过滤，灌装，熔封；
65.其中，两次过滤条件为：第一次过滤：孔径分别为0.45μm和/或0.22μm二级过滤器循环过滤30分钟以上(例如31min)；二次过滤：孔径0.22μm过滤器过滤。
66.本发明提供了一种所述蔗糖铁组合物在制备蔗糖铁注射液中的应用。
67.某一方案中，所述蔗糖铁组合物在制备蔗糖铁注射液中的应用包含以下步骤，将所述蔗糖铁组合物灭菌，得蔗糖铁注射液。
68.所述应用中，所述灭菌为本领域常规，优选采用过度灭杀法(f0≥12)进行湿热灭菌，例如121℃处理12min。
69.所述应用优选包含如下后处理步骤：灭菌后，经检漏、灯检、包装工序得所述蔗糖铁注射液。
70.某一方案中，所述蔗糖铁组合物在制备蔗糖铁注射液中的应用还包括以下步骤：按如上所述蔗糖铁组合物的制备方法制备蔗糖铁组合物。
71.在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
72.本发明所用试剂和原料均市售可得。
73.本发明的积极进步效果在于：本发明所提供的蔗糖铁组合物能够用于生产蔗糖铁注射剂，能够有效控制生产过程中蔗糖铁注射剂中二价铁杂质含量，所加入的稳定剂，不影响产品的处方组成，操作简便，便利工业化操作。
具体实施方式
74.下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
75.原料及测试方法：
76.蔗糖铁：采购自安徽云帆药业有限公司
77.溶解氧：室温条件下，采用梅特勒多参数测试仪测定。
78.臭氧：取待测液，用纯化水稀释50倍后，再采用化学分析法(碘量法)测定。
79.二价铁测量方法：采用伏安极谱法测定，取12ml醋酸钠缓冲液(ph7.0)至极谱池中，将电极浸入溶液，充氮300秒，取注射液40ul，再充氮30秒使充分混合，测定，同时做空白试验，扣除空白，计算即得。
80.实施例1
81.处方如表1所示：
82.表1
83.原辅料用量蔗糖铁(按铁计)20g氢氧化钠溶液(2m)调节ph至10.5-11.1注射用水加至1000ml空气适量
84.s1：配液罐中先加入85％用量注射用水，控制水温5～20℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
85.s2：控制水温5～20℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
86.s3：补加注射用水至全量，再在上述溶液中通入空气，通气过程维持搅拌，至注射液中氧含量11.6mg/l；
87.s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；说明：二级过滤器，有2个过滤器，孔径如上。
88.s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
89.s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
90.s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
91.实施例2
92.处方见表2：
93.表2
94.原辅料用量蔗糖铁(按铁计)20g氢氧化钠溶液(1m)调节ph至10.5-11.1注射用水加至1000ml氧气适量
95.s1：配液罐中先加入75％用量注射用水，控制水温12～20℃，开启搅拌，加入蔗糖
铁原料药，搅拌至溶液澄清；
96.s2：控制水温12～20℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
97.s3：补加注射用水至全量，再在上述溶液中通入氧气，通气过程维持搅拌，至注射液中氧含量20.5mg/l；
98.s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；
99.s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，再在安瓿瓶上部通入适量氧气后，熔封。
100.s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
101.s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
102.实施例3
103.处方见表3：
104.表3
105.原辅料用量蔗糖铁(按铁计)20g氢氧化钠溶液(0.5m)调节ph至10.5-11.1注射用水加至1000ml臭氧(湿热灭菌后分解)适量
106.s1：配液罐中先加入65％用量注射用水，控制水温12～35℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
107.s2：控制水温12～25℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
108.s3：补加注射用水至全量，再在上述溶液中通入臭氧，通气过程维持搅拌，至注射液中臭氧含量3.3mg/l；
109.s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；
110.s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
111.s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
112.s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
113.实施例4
114.处方见表4：
115.表4
116.原辅料用量蔗糖铁(按铁计)20g氢氧化钠溶液(1m)调节ph至10.5-11.1注射用水加至1000ml臭氧(湿热灭菌后分解)适量
117.s1：配液罐中先加入75％用量注射用水，控制水温12～35℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
118.s2：控制水温12～25℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
119.s3：补加注射用水至全量，再在上述溶液中通入臭氧，通气过程维持搅拌，至注射
液中臭氧含量6.2mg/l；
120.s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；
121.s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
122.s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
123.s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
124.实施例5
125.处方见表5：
126.表5
[0127][0128]
s1：配液罐中先加入70％用量注射用水，控制水温12～35℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
[0129]
s2：控制水温12～25℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
[0130]
s3：在上述溶液中加入处方量0.5％双氧水，搅拌均匀，再补加注射用水至全量(注：注射液中双氧水浓度0.5g/l)；
[0131]
s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；
[0132]
s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
[0133]
s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
[0134]
s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
[0135]
实施例6
[0136]
处方见表6：
[0137]
表6
[0138]
原辅料用量蔗糖铁(按铁计)20g氢氧化钠溶液(1m)调节ph至10.5-11.15％双氧水(湿热灭菌后分解)100ml注射用水加至1000ml
[0139]
s1：配液罐中先加入70％用量注射用水，控制水温12～35℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
[0140]
s2：控制水温12～25℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
[0141]
s3：在上述溶液中加入处方量5％双氧水，搅拌均匀，再补加注射用水至全量(注：注射液中双氧水浓度5g/l)；
[0142]
s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；
[0143]
s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
[0144]
s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
[0145]
s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
[0146]
实施例7
[0147]
处方见表7：
[0148]
表7
[0149]
原辅料用量蔗糖铁(按铁计)25g氢氧化钠溶液(1m)调节ph至10.5-11.13％双氧水(湿热灭菌后分解)100ml注射用水加至1000ml
[0150]
s1：配液罐中先加入70％用量注射用水，控制水温12～35℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
[0151]
s2：控制水温12～25℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
[0152]
s3：在上述溶液中加入处方量3％双氧水，搅拌均匀，再补加注射用水至全量(注：注射液中双氧水浓度3g/l)；
[0153]
s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；
[0154]
s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
[0155]
s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
[0156]
s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
[0157]
实施例8
[0158]
处方见表8：
[0159]
表8
[0160][0161]
s1：配液罐中先加入70％用量注射用水，控制水温12～35℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
[0162]
s2：控制水温12～25℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
[0163]
s3：在上述溶液中加入处方量3％双氧水，搅拌均匀，再补加注射用水至全量(注：注射液中双氧水浓度3g/l)；
[0164]
s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；
[0165]
s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至10ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
[0166]
s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
[0167]
s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
[0168]
对比例1
[0169]
处方见表9：
[0170]
表9
[0171]
原辅料用量蔗糖铁(按铁计)20g氢氧化钠溶液(1m)调节ph至10.5-11.1注射用水加至1000ml
[0172]
s1：配液罐中先加入80％用量注射用水，控制水温5～20℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
[0173]
s2：控制水温5～20℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
[0174]
s3：补加注射用水至全量；
[0175]
s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；
[0176]
s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
[0177]
s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
[0178]
s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
[0179]
对比例2
[0180]
处方见表10：
[0181]
表10
[0182][0183]
s1：配液罐中先加入70％用量注射用水，控制水温12～35℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
[0184]
s2：控制水温12～25℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
[0185]
s3：在上述溶液中加入处方量10％双氧水，搅拌均匀，再补加注射用水至全量(注：注射液中双氧水浓度10g/l)；
[0186]
s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm、0.22μm)循环过滤30分钟以上；
[0187]
s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
[0188]
s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
[0189]
s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
[0190]
对比例3
[0191]
处方见表11：
[0192]
表11
[0193]
原辅料用量蔗糖铁(按铁计)20g氢氧化钠溶液(1m)调节ph至10.5-11.1注射用水加至1000ml臭氧(湿热灭菌后分解)适量
[0194]
s1：配液罐中先加入75％用量注射用水，控制水温12～35℃，开启搅拌，加入蔗糖铁原料药，搅拌至溶液澄清；
[0195]
s2：控制水温12～25℃；用氢氧化钠溶液(ph调节液)调节ph至10.5-11.1；
[0196]
s3：补加注射用水至全量，再在上述溶液中通入臭氧，通气过程维持搅拌，至注射液中臭氧含量11.6mg/l；
[0197]
s4：药液经二级过滤器(孔径：0.45μm或0.22μm)循环过滤30分钟以上；
[0198]
s5：药液再经一级过滤器(孔径：0.22μm)过滤后，灌装至5ml玻璃安瓿中(规格：每支含蔗糖铁以铁计为100mg)，熔封。
[0199]
s6：将灌装后的产品移至灭菌柜中，采用121℃/12分钟进行湿热灭菌。
[0200]
s7：产品经检漏、灯检、包装工序，即得蔗糖铁注射液。
[0201]
效果实施例1
[0202]
对比实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7和对比例1、对比例2、对比例3制得的蔗糖铁注射液湿热灭菌前后二价铁、蔗糖含量的变化以及灭菌后安瓿瓶破裂情况，结果如表12、表13所示。
[0203]
表12
[0204][0205][0206]
结果显示，实施例1～8，相对于对比例1，在相同灭菌条件下，加入稳定剂后，二价铁增加量显著减少。
[0207]
表13
[0208][0209][0210]
结果显示，双氧水及臭氧浓度过高，灭菌后，蔗糖含量略有降低，双氧水浓度过高，灭菌后安瓿瓶容易破裂。
[0211]
蔗糖铁注射液中蔗糖含量测定方法采用高效液相色谱法测定(示差检测器)。

技术特征：
1.一种蔗糖铁组合物，其特征在于，其包含蔗糖铁、稳定剂和水；所述稳定剂选自溶解氧、臭氧和过氧化氢中的1种、2种或3种。2.如权利要求1所述的蔗糖铁组合物，其特征在于，其满足如下一个或多个条件：(1)所述蔗糖铁组合物还进一步包含ph调节剂；(2)所述稳定剂为溶解氧、臭氧或过氧化氢，优选为溶解氧或过氧化氢，进一步优选为过氧化氢；和(3)所述稳定剂经加热灭菌后全部分解，例如所述臭氧全部分解为氧气，所述过氧化氢全部分解为氧气和水。3.如权利要求2所述的蔗糖铁组合物，其特征在于，其满足如下一个或多个条件：(1)所述ph调节剂为氢氧化钠；(2)所述水为注射用水；(3)所述蔗糖铁组合物的ph值为10.5～11.1；(4)所述蔗糖铁组合物中，所述蔗糖铁含量以铁计为10g/l～30 g/l，例如20 g/l、25 g/l或12.5 g/l，g/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比；(5)所述蔗糖铁组合物中，所述溶解氧含量为10mg/l～21mg/l；例如为13mg/l、11.6 mg/l或20.5mg/l，优选为15mg/l～21mg/l，mg/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比；(6)所述蔗糖铁组合物中，所述臭氧含量为3mg/l～10mg/l；例如为4.5mg/l、3.3 mg/l或6.2 mg/l，优选为3mg/l～7mg/l，mg/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比；(7)所述蔗糖铁组合物中，所述过氧化氢含量为0.1g/l～6g/l，例如为0.5g/l～5g/l，优选为1g/l、0.5g/l、5g/l或3g/l，g/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比；(8)所述蔗糖铁组合物中，所述蔗糖铁中二价铁含量为0.01％～0.38％，例如0.1％或0.2％，％为二价铁质量与蔗糖铁质量比；和(9)所述的稳定剂包含过氧化氢时，所述过氧化氢可为与部分水以双氧水的形式使用。4.如权利要求1～3种任一项所述的蔗糖铁组合物，其特征在于，所述蔗糖铁组合物由蔗糖铁、稳定剂、ph调节剂和水组成，其中，所述蔗糖铁、所述稳定剂、所述ph调节剂和所述水的种类和含量如权利要求1～3中任一项所述。5.如权利要求1所述的蔗糖铁组合物，其特征在于，所述蔗糖铁组合物为如下任一组：蔗糖铁组合物1：由11.6mg/l溶解氧、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且溶解氧、蔗糖铁、ph调节剂和水组成的含量之和为100％；蔗糖铁组合物2：由20.5mg/l溶解氧、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且溶解氧、蔗糖铁、ph调节剂和水组成的含量之和为100％；蔗糖铁组合物3：由3.3mg/l臭氧、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且臭氧、蔗糖铁、ph调节剂和水组成的含量之和为100％；蔗糖铁组合物4：由6.2mg/l臭氧、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且臭氧、蔗糖铁、ph调节剂和水组成的含量之和为100％；蔗糖铁组合物5：由0.5g/l过氧化氢、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且过氧化氢、蔗糖铁、ph调节剂和水组成的含量之和为100％；蔗糖铁组合物6：由5g/l过氧化氢、20g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且过氧化氢、蔗糖铁、ph调节剂和水组成的含量之和为100％；
蔗糖铁组合物7：由3g/l过氧化氢、25g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且过氧化氢、蔗糖铁、ph调节剂和水组成的含量之和为100％；蔗糖铁组合物8：由3g/l过氧化氢、12.5g/l蔗糖铁、ph调节剂和水组成，且过氧化氢、蔗糖铁、ph调节剂和水组成的含量之和为100％；其中，mg/l和g/l为组分质量与蔗糖铁组合物体积比，蔗糖铁含量为以铁计的含量。6.一种蔗糖铁组合物的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：将蔗糖铁、稳定剂与水混合，得所述蔗糖铁组合物；其中，所述水、所述蔗糖铁和所述稳定剂的种类和含量如权利要求1～5中任一项所述；较佳地，所述制备方法包含以下步骤：将含蔗糖铁与部分水的蔗糖铁水溶液，与稳定剂和剩余的水混合，得所述蔗糖铁组合物。7.如权利要求6所述的蔗糖铁组合物的制备方法，其特征在于，其满足如下一个或多个条件：(1)所述制备方法中，所述蔗糖铁水溶液的ph为10.5～11.1；(2)所述蔗糖铁水溶液中的部分水与所述蔗糖铁组合物中水的质量比为65％～85％，优选为65％、70％、75％或85％；(3)所述稳定剂包含过氧化氢时，所述过氧化氢为0.1％～30％的双氧水，优选为0.2％～10％的双氧水，例如0.5％、5％或3％的双氧水；％指过氧化氢占双氧水的质量分数；(4)所述制备方法中，所述稳定剂为溶解氧和/或臭氧时，为如下步骤：将所述蔗糖铁水溶液和所述剩余的水混合得混合物b，向混合物b中通入空气、氧气和臭氧中一种或多种；或者，所述稳定剂为过氧化氢时，为如下步骤：将所述蔗糖铁水溶液和过氧化氢混合得混合物a，混合物a与所述剩余的水混合；和(5)所述制备方法还进一步包含以下步骤：将部分水与蔗糖铁混合得所述蔗糖铁水溶液，调节所述蔗糖铁水溶液的ph；较佳地，所述制备方法满足如下一个或多个条件：(a)所述制备方法中，所述部分水为所述蔗糖铁组合物中水总量的65％～85％，例如65％、70％、75％或85％，％为所述部分水与蔗糖铁组合物中水的质量百分比；(b)所述制备方法中，所述将部分水与蔗糖铁混合中，所述混合的温度为5～40℃，优选为5～35℃，进一步优选为5～20℃、12～20℃或12～35℃；(c)所述制备方法中，所述调节时溶液的温度为5～25℃，优选为5～20℃、12～20℃或12～25℃；(d)所述制备方法中，所述调节ph为使用naoh调节ph，优选使用0.5～2mol/l的naoh溶液，例如1 mol/l的naoh溶液；(e)所述制备方法中，所述调节ph为调节ph至10.5～11.1；和(f)所述制备方法中，所述将部分水与蔗糖铁混合中，所述混合为混合溶解。8.如权利要求6所述的蔗糖铁组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还进一步包含如下后处理步骤：将所述蔗糖铁组合物过滤、罐装、熔封；较佳地，所述制备方法中，所述后处理步骤满足如下一个或多个条件：
(a)所述过滤为过滤两次，其中，第一次过滤采用循环过滤方式，过滤器孔径为0.22μm～0.45μm，例如过滤器孔径为0.22μm和/或0.45μm，第二次过滤采用孔径0.22μm的过滤器过滤；(b)所述制备方法中，所述循环过滤所用时间为30分钟以上，例如31min；(c)所述制备方法中，所述后处理步骤中，所述灌装为罐装入5ml安瓿中，优选地，每安瓿中蔗糖铁含量以铁计为100mg；和(d)所述制备方法中，所述后处理步骤中，所述罐装后熔封前，灌装容器进一步通入空气或氧气。9.如权利要求6～8中任一项所述的蔗糖铁组合物的制备方法，其特征在于，所述蔗糖铁组合物的制备方法包含如下步骤：在5～40℃下，将蔗糖铁和占所述蔗糖铁组合物中所有水质量比为65％～85％的部分水混合得蔗糖铁水溶液，在5～25℃下，调节所述蔗糖铁水溶液的ph为10.5～11.1；将所述蔗糖铁水溶液和水混合，通入空气、氧气和臭氧中的一种或多种得到所述蔗糖铁组合物；或者，将所述蔗糖铁水溶液和过氧化氢混合，加入剩余部分水得到所述蔗糖铁组合物；将所述蔗糖铁组合物经过两次过滤，灌装，熔封；其中，两次过滤条件为：第一次过滤：孔径分别为0.45μm和/或0.22μm二级过滤器循环过滤，30分钟以上；二次过滤：孔径0.22μm过滤器过滤。10.一种权利要求1～5中任一项所述蔗糖铁组合物在制备蔗糖铁注射液中的应用；较佳地，所述应用包含以下步骤：将所述蔗糖铁组合物灭菌，得蔗糖铁注射液；例如，所述应用中，所述灭菌为采用过度灭杀法进行湿热灭菌，优选121℃处理12min；更佳地，所述应用包含如下后处理步骤：灭菌后，经检漏、灯检、包装工序得所述蔗糖铁注射液；所述应用还可包括以下步骤：按如权利要求6～9中任一项所述蔗糖铁组合物的制备方法制备蔗糖铁组合物。

技术总结
本发明公开了一种蔗糖铁组合物、其制备方法及应用。具体公开了一种蔗糖铁组合物，其包含蔗糖铁、稳定剂和水；所述稳定剂选自溶解氧、臭氧和过氧化氢中的1种、2种或3种。本发明所提供的蔗糖铁组合物能够用于制备蔗糖铁，该过程产生杂质少，应用前景广泛。应用前景广泛。


技术研发人员：陈晓冬 顾宙辉 刘学军 刘宝玉
受保护的技术使用者：上海药坦药物研究开发有限公司
技术研发日：2023.03.28
技术公布日：2023/7/22