1,5-二氢-2,4-苯二氮的制作方法

1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮衍生物的盐及应用
技术领域
1.本发明属于医药领域，具体涉及一种1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮衍生物的盐、制备方法和包含该化合物的盐的组合物，以及在医药领域的应用。
技术背景
2.精神分裂症(schizophrenia)发病隐蔽，且收治率低，终生患病率较高。目前世界人口中约有0.3-0.7％在其一生中受到精神分裂症的影响，2016年全球估计有超过2100万名精神分裂症患者。现在抗精神分裂症的药物主要有典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物，但当前的精神分裂症治疗药物因其强烈阻断多巴胺受体，故而导致锥体外系反应(eps)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应。在医疗领域，虽然睡眠障碍的治疗已经有多种类型、作用于不同靶点的活性化合物可利用，但易成瘾性、耐药性以及后遗效应等不良反应依然是尚未解决的问题。
3.传统上习惯把通过阻断多巴胺d2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的eps副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。
4.20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药。虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-ht)受体(5-ht1a、2a、2c)和去甲肾上腺素(na)受体(α1、α2)的亲和力远比对d2受体的要高，导致d2/5-ht
2a
的比值较高。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有qt间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。
5.5-羟色胺系统在调节前额叶皮层(pfc)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。pfc的锥体神经元和gaba中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-ht
1a
和5-ht
2a
。最近得到证明pfc和nmda受体通道是5-ht
1a
r的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-ht
1a
r可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如olanzapine,aripiprazole等)对5-ht
1a
r的高亲和力及其低的eps副作用均说明5-羟色胺系统在调节前额叶皮层(pfc)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。pfc的锥体神经元和gaba中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-ht
1a
和5-ht
2a
。最近研究表明5-ht
1a
激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-ht
2a
在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-ht
2a
受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-ht
2c
受体与体重增加密切相关。
6.哌吗色林是一种对5-ht
2a
和5-ht
2c
具有高亲和力的反相激动剂，体外实验结果显示，其对5-ht
2a
受体的亲和力[抑制常数(ki)为0.4nm]较5-ht
2c
高(ki＝16nm)，对5-ht
2b
受体、多巴胺受体(包括d2受体)、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体或钙离子通道受体都没有明显亲和力(ki》300nm)。该药于2016年4月被美国食品药品管理局批准上市，商品名为nuplazidtm，主要用于幻觉和错觉等帕金森精神症状的治疗。
[0007]
因此，需要寻找一种对阳性、阴性症状都有效，且能改善认知障碍此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病；并能减少体重增加的抗精神分裂症药。


技术实现要素：

[0008]
专利申请pct/cn2021/089660保护了一系列1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮衍生物，在后续研发过程中，为了保证在临床研究中最大发挥上述活性物质的治疗作用，以及保证后续药学研发过程中简化产品处理、提高产品溶解度，本发明对上述物质的盐进行了全面系统的研究，以期获得最合适盐型。
[0009]
专利申请pct/cn2021/089660中涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
[0010]
本发明旨在提供1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮衍生物的盐，与游离碱形式的化合物相比，磷酸盐或枸橼酸盐或晶型有利于提高活性物质的溶解度和引湿性能，有利于增强活性物质的生物利用度和稳定性能，有利于后续临床开发以及生产开发。
[0011]
本发明提供一种如下通式ⅰ所示的化合物的盐，优选的，通式ⅰ所示的化合物的盐型为磷酸盐或枸橼酸盐，
[0012][0013]
本发明还提供上述通式i所示的化合物的磷酸盐或枸橼酸盐在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
[0014]
体外研究结果显示，本发明提供的化合物与哌吗色林的活性基本相当，但本发明提供的化合物具有更低的5-ht
2a
、5-ht
2c
受体ki值，明显优于哌吗色林，提示本发明提供的化合物更易与受体进行结合，具有较大的临床使用价值。
[0015]
本发明通过如下技术方案实施：
[0016]
一方面，本发明提供一种如下通式ⅰ所示的化合物的盐，
[0017][0018]
其中：
[0019]
n1，n2为1-3的整数；
[0020]
r1选自直链或支链c
1-c8烷基、c
2-c8烯基和c
2-c8炔基，所述烷基、烯基和炔基分别独立且任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代；
[0021]
r2选自氢、卤素和c
1-c8卤代烷基；
[0022]
r3、r4、r5、r6分别独立地选自氢、卤素和c
1-c8卤代烷基；
[0023]
r7选自直链或支链c
1-c8烷基、环烷基和r8、r9分别独立地选自直链或支链c
1-c8烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代；
[0024]
z选自c、o、n；
[0025]
q、w分别选自c、n。
[0026]
本发明优选的实施方案中，所述通式ⅰ所示的化合物的盐型为磷酸盐或枸橼酸盐，如式ii、式ⅲ所示：
[0027][0028]
y为0.5、1、1.5、2、2.5或3，优选为0.5、1、1.5或2。
[0029]
本发明优选的实施方案中，所述通式ⅰ所示的化合物的磷酸盐或枸橼酸盐，其中：
[0030]
所述直链或支链c
1-c8烷基选自直链或支链c
1-c5烷基和直链或支链c
1-c3烷基；和/或
[0031]
所述c
2-c8烯基为c
2-c5烯基；和/或
[0032]
所述c
2-c8炔基为c
2-c5炔基；和/或
[0033]
所述c
1-c8卤代烷基为c
1-c5卤代烷基；和/或
[0034]
所述环烷基为c
3-c
10
环烷基，优选c
3-c6环烷基。
[0035]
本发明优选的实施方案中，所述通式ⅰ所示的化合物的磷酸盐或枸橼酸盐，其中：
[0036]
所述的卤素选自氟、氯、溴、碘；和/或
[0037]
所述直链或支链c
1-c5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基；和/或
[0038]
所述c
3-c6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基；和/或
[0039]
所述直链或支链c
1-c3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基。本发明优选的实施方案中，所述通式ⅰ所示的化合物的磷酸盐或枸橼酸盐，其中：
[0040]
所述的卤素为氟、氯；和/或
[0041]
所述直链或支链c
1-c5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基；和/或
[0042]
所述c
3-c6环烷基选自环丙基、环丁基；和/或
[0043]
所述直链或支链c
1-c3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基；
[0044]
所述为
[0045]
本发明优选的实施方案中，所述通式ⅰ所示的化合物的磷酸盐或枸橼酸盐，其特征在于，包括选自如下所示化合物的磷酸盐或枸橼酸盐：
[0046][0047][0048]
本发明的一个实施方案中，所述通式i所示的化合物的磷酸盐或枸橼酸盐包含其
溶剂合物形式。
[0049]
本发明的一个实施方案中，提供一种a19006枸橼酸盐，如式iv所示：
[0050][0051]
本发明的一个实施方案中，提供一种a19006磷酸盐，如式v所示：
[0052][0053]
另一方面，本发明提供如式iv所示的a19006枸橼酸盐的晶型i，其特征在于，使用cu-kα辐射，得到以衍射角2θ
±
0.2
°
角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其在10.03，12.62，13.69，14.68，16.44，17.19，19.10，20.27，21.77处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.2。
[0054]
本发明优选的一个实施方案中，所述晶型i的x-射线粉末衍射图谱在17.67，19.57，21.30，23.78，24.03，25.57，26.22处显示以2θ
±
0.2
°
角度表示的特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.2。
[0055]
本发明优选的一个实施方案中，所述晶型i的x-射线粉末衍射图谱在5.42，10.03，11.10，12.62，13.69，14.68，16.44，17.19，17.67，18.39，19.10，19.57，20.27，21.30，21.77，22.50，23.78，24.03，25.57，26.22，27.65，28.62，30.29，30.56，31.67，32.76，33.62，34.04，34.88，35.49，36.33，39.02，39.69处显示以2θ
±
0.2
°
角度表示的特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.2。
[0056]
在本发明更优选的一个实施例方案中，所述晶型i的dsc的熔融吸热峰值选自164.7
–
170.0℃，优选167.7℃。
[0057]
制备方法
[0058]
本发明提供通式ⅰ所示的化合物的盐的制备方法，包括：
[0059]
将通式ⅰ所示的化合物的游离碱溶于有机溶剂中形成溶液，将酸任选地溶于有机溶剂中，将有机溶剂-酸溶液滴加到通式ⅰ所示的化合物的游离碱溶液中，搅拌，分离干燥得到通式ⅰ所示的化合物的盐；所述有机溶剂包括但不限于无水乙醇、乙酸乙酯等；所述酸包括但不限于磷酸、枸橼酸等。
具体实施方式
[0060]
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本技术提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
[0061]
一般术语和定义
[0062]
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由
…
组成”。
[0063]
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物或者像实施例中特定的实例、子类。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被特定取代基所取代，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。除非其他方面表明，任选取代的基团可以在该基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自特定基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
[0064]
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
[0065]
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0066]
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。当任何变量(例如r)，以及带有标记的变量(例如r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0、1、2、3或4个r取代基所取代，则所述基团可以任选地至多被四个r取代基所取代，并且每种情况下的每个r取代基的选项都是相互独立的。
[0067]
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，术语“c
1-c5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基。例如，表述“c
2-c
8”或“c
2-8”涵盖2-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如c
2-c5、c
3-c4、c
2-c6、c
3-c6、c
4-c6、c
4-c7、c
4-c8、c
2-c4等，以及c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8等。又例如，表述“c
1-c
5”或“c
1-5”涵盖1-5个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如c
2-c5、c
3-c4、c
1-c2、c
1-c3、c
1-c4、c
1-c5等，以及c1、c2、c3、c4、c5等。又例如，表述“c
2-c
5”或“c
2-5”涵盖2-5个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点
值，例如c
2-c5、c
3-c4、c
2-c3、c
2-c4、c
3-c5、c
4-c5等，以及c2、c3、c4、c5等。又例如，表述“c
1-c
8”或“c
1-8”涵盖1-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围，以及每个点值，例如c
2-c5、c
3-c4、c
2-c6、c
3-c6、c
4-c6、c
4-c7、c
4-c8、c
2-c4等，以及c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8等。又例如，表述“三元至八元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元等，以及三、四、五、六、七、八元等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
[0068]
本文列举的范围(如数值范围)可以涵盖其范围中的每一个值以及由各个值形成的各个亚范围。因此，例如表述“n2为0-3之间的任意一个整数”包括例如0-2的任意一个整数、2-3的任意一个整数等，例如1、2、3。
[0069]
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
[0070]
术语“选自
…”
是指在后面所列的组中的一个或多个元素，独立地加以选择，并且可以包括两个或更多个元素的组合。
[0071]
当描述基团中的每个碳原子可以任选地被杂原子代替时，条件是未超过基团中的所有原子在当前情况下的正常原子价，并且形成稳定的化合物。
[0072]
术语“氢(h)”表示单个氢原子，这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
[0073]
术语“卤素”或“卤代”应理解为表示氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)，优选氟、氯、溴原子，更优选氟原子、氯原子。
[0074]
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-6个碳原子，即“c
1-c6烷基”，例如c
1-4
烷基、c
1-3
烷基、c
1-2
烷基、c3烷基、c4烷基、c
1-6
烷基、c
3-6
烷基。也可以具有1-3个碳原子，即“c
1-c3烷基”，例如c
1-3
烷基、c
1-2
烷基、c3烷基。又例如，术语“c
1-c5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基和c5烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)、异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)、异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)、仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)、正庚基、正辛基等。
[0075]
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以具有2-5个碳原子，即“c
2-5
烯基”，例如c
2-4
烯基、c
3-4
烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基等。
[0076]
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和的环状烃基，优选包含1或2个环。所述环烷基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烷基可以具有3-6个碳原子，即“c
3-c6环烷基”，例如c6环烷基、c5环烷基、c4环烷基、c3环烷基。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。该术语还涵盖这样的情况，其中的c原子可以被氧代(＝o)取代。
[0077]
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以具有2-5个碳原子，即“c
2-5
炔基”，例如c
2-3
炔基、c
2-4
炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等。
[0078]
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
[0079]
术语“游离碱”是指非盐形式的胺化合物，本发明指非成盐的通式ⅰ所示的化合物。
[0080]
所述的“盐”是指药学上可接受的酸与碱基成盐，具体为盐酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、草酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐、硫酸盐，甲酸盐、氯乙酸盐、羟基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙烯酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、特戊酸盐、己酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、邻苯二甲酸盐、间苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐等。
[0081]
所述的“y”是指所述碱基和药学上可接受酸的化学配比，y可以为0.5、1、1.5、2、2.5或3，优选0.5、1、1.5或2。
[0082]
所述的“晶型”是指具有相同化学结构的分子按照一定方式的有序排列。在本技术中特指a19006枸橼酸盐的晶型i。
[0083]
本发明所述的“x-射线粉末衍射图谱”或“xrpd”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为x射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当x射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组x射线粉末衍射图。
[0084]
本发明所述的“2θ”或“2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为
°
或度，2θ的误差范围为
±
0.1至
±
0.5，优选
±
0.1至
±
0.3，更优选
±
0.2。
[0085]
本发明所述的“晶面间距”或“晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。
[0086]
本发明所述的“差示扫描量热分析”或“dsc”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差可以为约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一
给定的dsc峰或熔点时，指的是该dsc峰或熔点
±
5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。dsc提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其dsc峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
[0087]
术语“精神类疾病”是一种神经系统紊乱性疾病，包括精神分裂症、分裂情感性精神病、精神病、帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病、妄想性障碍、急性短暂性精神病性障碍、抑郁障碍、双相障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、强迫障碍、社交恐惧障碍、场所恐惧障碍、创伤后应激障碍等。
[0088]
术语“精神分裂症”是一组病因未明的慢性疾病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病过程中会出现认知功能的损害。
[0089]
术语“精神病”是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下，大脑功能失调，导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍为临床表现的疾病。
[0090]
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
[0091]
式ⅰ化合物的盐：
[0092][0093]
在式ⅰ中，n1，n2为1-3的整数；
[0094]
r1选自直链或支链c
1-c8烷基、c
2-c8烯基和c
2-c8炔基，所述烷基、烯基和炔基任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代；
[0095]
r2选自氢、卤素和c
1-c8卤代烷基；
[0096]
r3、r4、r5、r6分别独立的选自氢、卤素和卤代烷基；
[0097]
r7选自直链或支链c
1-8
烷基、环烷基和r8、r9分别独立选自直链或支链c
1-c8烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代；
[0098]
z选自c、o、n；
[0099]
q、w分别选自c、n。
[0100]
本发明优选的实施方案中，所述通式ⅰ所示的化合物的盐型优选为磷酸盐或枸橼酸盐，如式ii、式ⅲ所示：
[0101][0102][0103]
y为0.5、1、1.5、2、2.5或3，优选为0.5、1、1.5或2。
[0104]
在一个实施方案中，所述通式ⅰ所示的化合物的磷酸盐或枸橼酸盐，其中，n1和n2为选自1-3的整数。例如n1和n2分别独立地选自1、2和3，例如1、2或3。在一个优选的实施方案中，n1选自2和3。在一个更优选的实施方案中，n1为1。在另一个优选的实施方案中，n2为1。在一个更优选的实施方案中，n1为2。在另一个更优选的实施方案中，n2为2。在一个更优选的实施方案中，n1为3。在另一个更优选的实施方案中，n2为3。在一个特别优选的实施方案中，n1为2，n2为1。
[0105]
在一个实施方案中，r1选自直链或支链c
1-c8烷基、c
2-c8烯基和c
2-c8炔基，所述烷基、烯基和炔基分别独立且任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，r1为直链或支链c
1-c8烷基，其中所述烷基任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代。在一个更优选的实施方案中，r1为直链或支链c
1-c8烷基。在一个特别优选的实施方案中，r1为直链或支链c
1-c5烷基。在另一个特别优选的实施方案中，r1为直链或支链c
1-c3烷基。在一个具体的实施方案中，r1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。在一个更具体的实施方案中，r1选自甲基、乙基和丙基。例如甲基、乙基或丙基。在一个特别具体的实施方案中，r1为甲基。在另一个特别具体的实施方案中，r1为乙基。在又一个特别具体的实施方案中，r1为丙基。
[0106]
在一个实施方案中，r2选自氢、卤素和c
1-c8卤代烷基。在一个优选的实施方案中，r2选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，r2为氢。在另一个更优选的实施方案中，r2为
卤素。在一个具体的实施方案中，r2选自氢、氟、氯、溴、碘。在一个更具体的实施方案中，r2选自氢、氟、氯、溴。在一个更具体的实施方案中，r2为氟。在另一个更具体的实施方案中，r2为氯。在又一个更具体的实施方案中，r2为溴。
[0107]
在一个实施方案中，r3、r4、r5、r6分别独立的选自氢、卤素和c
1-c8卤代烷基。
[0108]
在一个优选的实施方案中，r3选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，r3为氢。在另一个更优选的实施方案中，r3为卤素。在一个特别优选的实施方案中，r3选自氟、氯、溴和碘。在一个更优选的实施方案中，r3选自氟、氯和溴。在一个具体的实施方案中，r3选自氢、氟、氯和溴。在一个更具体的实施方案中，r3选自氢、氟和氯。在一个特别具体的实施方案中，r3为氟。在另一个特别具体的实施方案中，r3为氯。
[0109]
在一个优选的实施方案中，r4选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，r4为氢。在另一个更优选的实施方案中，r4为卤素。在一个特别优选的实施方案中，r4选自氟、氯、溴和碘。在一个更优选的实施方案中，r4选自氟、氯和溴。在一个具体的实施方案中，r4选自氢、氟、氯和溴。在一个更具体的实施方案中，r4选自氢、氟和氯。在一个特别具体的实施方案中，r4为氟。在另一个特别具体的实施方案中，r4为氯。
[0110]
在一个优选的实施方案中，r5选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，r5为氢。在另一个更优选的实施方案中，r5为卤素。在一个特别优选的实施方案中，r5选自氟、氯、溴和碘。在一个更优选的实施方案中，r5选自氟、氯和溴。在一个具体的实施方案中，r5选自氢、氟、氯和溴。在一个更具体的实施方案中，r5选自氢、氟和氯。在一个特别具体的实施方案中，r5为氟。在另一个特别具体的实施方案中，r5为氯。
[0111]
在一个优选的实施方案中，r6选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，r6为氢。在另一个更优选的实施方案中，r6为卤素。在一个特别优选的实施方案中，r6选自氟、氯、溴和碘。在一个更优选的实施方案中，r6选自氟、氯和溴。在一个具体的实施方案中，r6选自氢、氟、氯和溴。在一个更具体的实施方案中，r6选自氢、氟和氯。在一个特别具体的实施方案中，r6为氟。在另一个特别具体的实施方案中，r6为氯。
[0112]
在一个实施方案中，r7选自直链或支链c
1-c8烷基、环烷基和r8、r9分别独立选自直链或支链c
1-c8烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代。
[0113]
在一个优选的实施方案中，r7为直链或支链c
1-c8烷基。在一个更优选的实施方案中，r7为直链或支链c
1-c5烷基。在一个特别优选的实施方案中，r7为直链或支链c
1-c3烷基。在一个具体的实施方案中，r7选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。在一个更具体的实施方案中，r7选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。在一个特别具体的实施方案中，r7为异丙基。
[0114]
在一个优选的实施方案中，r7为环烷基。在一个更优选的实施方案中，r7为c
3-c
10
环烷基。在一个特别优选的实施方案中，r7为c
3-c6环烷基。在一个具体的实施方案中，r7选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个更具体的实施方案中，r7选自环丙基、环丁基和环
戊基。例如环丙基、环丁基或环戊基。
[0115]
在一个优选的实施方案中，r7为其中r8和r9分别独立地选自直链或支链c
1-c8烷基。在一个优选的实施方案中，r7为其中r8和r9分别独立地选自直链或支链c
1-c3烷基。在一个具体的实施方案中，r7为其中r8和r9分别独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更具体的实施方案中，r7为其中r8和r9分别独立地选自甲基、乙基和丙基。例如甲基、乙基、正丙基、和异丙基。在一个特别具体的实施方案中，r8和r9为甲基。
[0116]
在一个实施方案中，z选自c、o、n。在一个优选的实施方案中，z为c。在另一个优选的实施方案中，z为o。在又一个优选的实施方案中，z为n。
[0117]
在一个实施方案中，q、w分别选自c、n。在一个优选的实施方案中，q为n。在一个优选的实施方案中，q为c。在一个优选的实施方案中，w为c。在一个优选的实施方案中，w为n。
[0118]
在一个实施方案中，直链或支链c
1-c8烷基选自直链或支链c
1-c5烷基和直链或支链c
1-c3烷基。在一个具体的实施方案中，直链或支链c
1-c8烷基、直链或支链c
1-c5烷基和直链或支链c
1-c3烷基分别独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和异戊基。在一个更具体的实施方案中，直链或支链c
1-c8烷基、直链或支链c
1-c5烷基和直链或支链c
1-c3烷基分别独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基。
[0119]
在一个实施方案中，所述丙基包括但不限于正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)或异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)。所述丁基包括但不限于正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)或叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)。所述戊基包括但不限于正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)或2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)。
[0120]
在一个实施方案中，c
2-c8烯基为c
2-c5烯基。在一个具体的实施方案中，c
2-c8烯基和c
2-c5烯基分别独立地选自乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基。在一个更优选的实施方案中，c
2-c8烯基和c
2-c5烯基分别独立地选自乙烯基、丙烯基和丁烯基。
[0121]
在一个实施方案中，所述丙烯基包括但不限于-ch
2-ch＝ch2，-ch＝ch-ch3。所述丁烯基包括但不限于-ch
2-ch
2-ch＝ch2，-ch
2-ch＝ch-ch3，-ch＝ch-ch
2-ch3，-ch＝c(ch3)2，-c(ch3)＝chch3，-ch(ch3)ch＝ch2。所述戊烯基包括但不限于-ch＝chch2ch2ch3，-ch2ch＝chch2ch3，-ch2ch2ch＝chch3，-ch2ch2ch2ch＝ch2，-c(ch3)＝chch2ch3，-ch(ch3)ch＝chch3，-ch(ch3)ch2ch＝ch2。
[0122]
在一个实施方案中，c
2-c8炔基为c
2-c5炔基。在一个具体的实施方案中，c
2-c8炔基和c
2-c5炔基分别独立地选自乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。在一个更具体的实施方案中，c
2-c8炔基和c
2-c5炔基分别独立地选自乙炔基、丙炔基和丁炔基。
[0123]
在一个实施方案中，所述丙炔基包括但不限于-h2c-c≡ch、-c≡c-ch3。所述丁炔基包括但不限于-h2c-ch
2-c≡ch、-h2c-c≡c-ch3、h3c-ch
2-c≡c-。所述戊炔基包括但不限于h3c-h2c-ch
2-c≡c-、-h2c-h2c-c≡c-ch3、h3c-h2c-c≡c-ch
2-、(h3c)2c-c≡c-。
[0124]
在一个实施方案中，c
1-c8卤代烷基为c
1-c5卤代烷基。在一个具体的实施方案中，在c
1-c8卤代烷基和c
1-c5卤代烷基中，c
1-c8烷基或c
1-c5烷基被选自1、2、3或4个卤素取代。在一个优选的实施方案中，c
1-c8烷基或c
1-c5烷基为-(ch2)acx3，其中a选自1、2、3、4、5、6和7，x表示卤素。在一个具体的实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。在一个优选的实施方案中，a选自1、2、3和4。在一个优选的实施方案中，所述卤素为氟。
[0125]
在一个实施方案中，所述c
1-c8卤代烷基或c
1-c5卤代烷基包括但不限于-cf3，-ccl3，-cbr3，-ci3，-ch2cf3，-ch2ccl3，-ch2cbr3，-ch2ci3，-(ch2)2cf3，-(ch2)2ccl3，-(ch2)2cbr3，-(ch2)2ci3等。
[0126]
在一个实施方案中，卤素选自氟、氯、溴和碘。在一个优选的实施方案中，卤素选自氟、氯和溴。例如氟、氯、溴或碘。在一个具体的实施方案中，卤素为氟。
[0127]
在一个实施方案中，所述通式ⅰ所示的化合物的磷酸盐或枸橼酸盐，其中，n1，n2为1-3的整数；r1为甲基；r2选自氟、氢；r3、r4、r5、r6分别选自氢、氟、氯；r7选自异丙基、环丙基、异丁基、甲基、z选自c、o、n；q、w分别选自c、n。
[0128]
本发明提供如式iv所示的a19006枸橼酸盐的晶型i，其特征在于，使用cu-kα辐射，得到以衍射角2θ
±
0.2
°
角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其在10.03，12.62，13.69，14.68，16.44，17.19，19.10，20.27，21.77处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.2。
[0129][0130]
本发明优选的一个实施方案中，所述晶型i的x-射线粉末衍射图谱在17.67，19.57，21.30，23.78，24.03，25.57，26.22处显示以2θ
±
0.2
°
角度表示的特征峰，其中，每个
特征峰2θ的误差范围为
±
0.2。
[0131]
本发明优选的一个实施方案中，所述晶型i的x-射线粉末衍射图谱在5.42，10.03，11.10，12.62，13.69，14.68，16.44，17.19，17.67，18.39，19.10，19.57，20.27，21.30，21.77，22.50，23.78，24.03，25.57，26.22，27.65，28.62，30.29，30.56，31.67，32.76，33.62，34.04，34.88，35.49，36.33，39.02，39.69处显示以2θ
±
0.2
°
角度表示的特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.2。
[0132]
在本发明更优选的一个实施例方案中，所述晶型i的dsc的熔融吸热峰值选自164.7
–
170.0℃，优选167.7℃。
[0133]
本发明有益的技术效果
[0134]
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
[0135]
体外研究结果显示，本发明提供的化合物与哌吗色林的活性基本相当，但本发明提供的化合物具有更低的5-ht
2a
、5-ht
2c
受体ki值，明显优于哌吗色林，提示本发明提供的化合物更易与受体进行结合，具有较大的临床使用价值。
[0136]
实验结果表明，本发明提供的化合物作用于5-ht
2a
、5-ht
2c
受体，对5-ht
2a
的选择性优于或与哌吗色林类似，抗精神病活性与哌吗色林相当，镇静副作用、运动恶化副作用小于哌吗色林，且心脏毒性小于哌吗色林。
[0137]
与游离碱形式的化合物相比，磷酸盐或枸橼酸盐有利于提高活性物质的溶解性和引湿性能，有利于增强活性物质的生物利用度和稳定性，a19006枸橼酸盐的晶型i在常温下稳定，有利于后续临床开发以及生产开发，具有良好的临床应用前景。
附图说明：
[0138]
图1为式iv所示化合物a19006枸橼酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图谱
[0139]
图2为式iv所示化合物a19006枸橼酸盐晶型i的dsc图谱
[0140]
图3为细胞herg钾电流的电压刺激方案图
[0141]
实施例
[0142]
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。
[0143]
合成实施例
[0144]
实施例1、通式ⅰ所示化合物的制备
[0145]
参照专利申请pct/cn2021/089660实施例所记载的方法进行制备。
[0146]
实施例1-1、2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19020)：
[0147][0148]
合成路线：
[0149][0150]
1-1.1 2-[[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基]苯甲醇的制备：
[0151]
将1,2-苯二甲醇(22.0g，159.2mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(24.0g，159.2mmol)、三乙胺(16.1g，159.2mmol)、dcm(200.00ml)加入500ml的三口圆底烧瓶中，氮气保护，室温下搅拌过夜。然后加水淬灭，用3
×
100ml dcm萃取，接着用200ml饱和食盐水洗涤，dcm相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到30g(收率74.64％)无色油状物。
[0152]
1-1.2 2-[[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基]苯甲醛的制备:
[0153]
将2-[[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基]苯甲醇(30.00g，118.8mmol)、dess martin(50.4g，118.8mmol)、dcm(300ml)加入1l的三口圆底烧瓶中，氮气保护，室温反应4h，然后加水淬灭，用3
×
100ml dcm萃取，接着用200ml饱和食盐水洗涤，dcm相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，用乙酸乙酯/石油醚(1/35)柱层析得到17g(收率58.62％)无色油状物。
[0154]
1-1.3[(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基)甲基]([4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基])胺的制备:
[0155]
将2-[[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基]苯甲醛(1.00g，3.9mmol)、1-(4-异丁氧基苯基)甲胺(0.66g，3.9mmol)、mgso4(0.1g，0.83mmol)、etoh(10ml)加入50ml三口圆形底烧瓶中，氮气吹扫并保持，室温反应3h，然后加入nabh4(0.76g，19.9mmol)，室温下搅拌1h。加入水30ml，用3
×
20ml乙酸乙酯萃取，接着用30ml饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，得到1.6g(收率96.85％)无色油状物。
[0156]
1-1.4苄基-[n-2-[[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基]苄基]-n-[4-(2-甲基丙氧基)苄基]氨基甲酸酯的制备:
[0157]
将[(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基)甲基]([4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基])胺(1.6g，0.004mol)、四氢呋喃(5ml)和水(5ml)、氯甲酸苄酯(0.79g，0.005mol)、碳酸钾(1.08g，0.008mol)加入50ml圆形底烧瓶中，在50℃下搅拌2h，然后加入水30ml，用3
×
20ml乙酸乙酯萃取，接着用50ml饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，得到2.27g油状物。
[0158]
1-1.5苄基-[n-2-(羟甲基)苄基]-n-[4-(2-甲基丙氧基)苄基]氨基甲酸酯的制备:
[0159]
将苄基-[n-2-[[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基]苄基]-n-[4-(2-甲基丙氧基)苄基]氨基甲酸酯(2.27g，4.14mmol)、二氧六环(dioxane)(20.00ml)、hcl(5.2ml)置于50ml的三口圆底烧瓶中，惰性氮气吹扫并保持。室温搅拌1h。然后浓缩反应液，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)硅胶柱层析，得到0.87g(收率48.6％)无色油状物。
[0160]
1-1.6苄基-[n-2-(甲酰苄基)]-n-[4-(2-甲基丙氧基)苄基]氨基甲酸酯的制备:
[0161]
将苄基-[n-2-(羟甲基)苄基]-n-[4-(2-甲基丙氧基)苄基]氨基甲酸酯(0.87g，2.0mmol)，二氧化锰(2.62g，30.1mmol)，dcm(20ml)置于50ml的圆底烧瓶中，升温至80℃下搅拌过夜，然后过滤出固体，滤液直接浓缩，得到0.75g(收率86.61％)油状物。
[0162]
1-1.7 4-[[2-[[[(苄氧基)羰基](4-异丁氧基苄基)氨基]甲基]苄基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备:
[0163]
将苄基-[n-2-(甲酰苄基)]-n-[4-(2-甲基丙氧基)苄基]氨基甲酸酯(0.75g，1.74mmol)、4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(0.42g，2.08mmol)、硫酸镁(0.10g，0.001mmol)、乙醇(10ml)加入50ml的三口圆底烧瓶中，氮气吹扫并保持，室温下搅拌3h，再加入nabh4(0.33g，8.69mmol)，室温下搅拌1h，然后加入水30ml，用3
×
20ml乙酸乙酯萃取，再用50ml饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，得到1.1g油状物。
[0164]
1-1.8 4-[[2-[[(4-异丁氧基苄基)氨基]甲基]苄基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备:
[0165]
将4-[[2-[[[(苄氧基)羰基](4-异丁氧基苄基)氨基]甲基]苄基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g)、钯/碳(0.1g)、甲醇(5ml)、四氢呋喃(5ml)置于50ml的三口圆底烧瓶中，通入氢气，室温下搅拌3h，然后过滤掉固体，滤液直接浓缩，得到0.65g油状物。
[0166]
1-1.9 2-(叔丁氧羰基哌啶)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备:
[0167]
将4-[[2-[[(4-异丁氧基苄基)氨基]甲基]苄基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.65g，1.34mmol)和四氢呋喃(10ml)加入50ml的圆形底烧瓶中，惰性氮气吹扫并保持，-40℃下加入btc(0.16g，0.54mmol)，保温反应1h，然后加入水30ml，用3
×
20ml乙酸乙酯萃取，再用50ml饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，得到0.78g油状物。
[0168]
1-1.10 2-(哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备:
[0169]
将2-(叔丁氧羰基哌啶)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮(0.78g，1.53mmol)、dcm(10ml)、hcl/二氧六环4m(0.22g，1.6mmol)加入50ml的圆底烧瓶中，室温下搅拌1h，然后反应液直接浓缩，得到0.66g油状物。
[0170]
1-1.11 2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0171]
将2-(哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮(0.66g，1.6mmol)、甲醛(0.1g，3.2mmol)、三乙胺(0.66g，6.4mmol)、硫酸镁(0.02g，0.16mmol)、甲醇(10ml)，加入50ml的圆底烧瓶中，室温下搅拌3h，然后加入nabh4(0.31g，8.1mmol)，室温下搅拌1h，接着加入水30ml，用3
×
20ml乙酸乙酯萃取，再用30ml饱和食盐水
洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，最后用intel flash-1色谱柱纯化，得到11.6mg(收率1.7％)淡黄色油。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.40-7.19(m,5h),7.03(d,j＝7.3hz,1h),6.91
–
6.82(m,2h),4.51(s,2h),4.46(s,2h),4.41(s,2h),4.34(tt,j＝12.2,3.9hz,1h),3.74(d,j＝6.5hz,2h),3.64-3.56(m,2h),3.21-3.04(m,2h),2.91(s,3h),2.32-2.17(m,2h),2.07(dq,j＝13.3,6.6hz,1h),1.97(t,j＝15.8hz,2h),1.04(d,j＝6.7hz,6h),lcms(es,m/z):422[m+h]
+
.
[0172]
实施例1-2：7-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19001)：
[0173][0174]
合成路线：
[0175][0176]
1-2.1 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸甲酯的制备:
[0177]
将2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(1.8g,10.05mmol)、raney-ni(0.5g)、boc2o(2.63g,12.06mmol)、nahco3(1.69g,20.1mmol)、thf(20ml)，加入50ml的三口圆底烧瓶中，通入氢气，在50℃下搅拌48h，然后反应液过滤，滤液直接浓缩，得到2g(70.26％)固体。
[0178]
1-2.2 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸的制备:
[0179]
将2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸甲酯(2.0g，7.06mmol)、氢氧化钠(1.41g，35.3mmol)、thf/h2o(10/10ml)，置于50ml的三口圆底烧瓶中，室温搅拌过夜，然后用3n hcl调节ph至5，用3
×
20ml ea萃取，再用30ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，得到1.2g(收率63.13％)固体。
[0180]
1-2.3[4-氟-2-[(4-异丁氧基苄基)氨基甲酰基]苄基]氨基甲酸叔丁酯的制备:
[0181]
将2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸(1.2g,4.4mmol)、4-异丁氧基苄胺(0.88g,4.9mmol)、hatu(2.2g,5.8mmol)、diea(1.15g,8.9mmol)、dmf(20ml)，置于50ml的三口圆底烧瓶中，室温下搅拌过夜，然后加水30ml，用3
×
20ml ea萃取，再用30ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，乙酸乙酯/石油醚(1/3)硅胶柱层析，得到1g(收率52.12％)固体。
[0182]
1-2.4 2-(氨基甲基)-5-氟-n-(4-异丁氧基苄基)苯甲酰胺的制备:
[0183]
参照实施例1-1.10的方法制备，得到1g油状物。
[0184]
1-2.5 5-氟-n-(4-异丁氧基苄基)-2-[[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基]苯甲酰胺的制备:
[0185]
将2-(氨基甲基)-5-氟-n-(4-异丁氧基苄基)苯甲酰胺(1g，3.02mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(0.41g，3.6mmol)、nabh3cn(0.38g，6.05mmol)、etoh(10ml)和hoac(1ml)置于50ml的圆底烧瓶中，室温下搅拌过夜，然后加入30ml饱和nahco3溶液，用3
×
20ml ea萃取，再用30ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，用二氯甲烷/甲醇(10/1)硅胶柱层析，得到0.75g(收率57.96％)固体。
[0186]
1-2.6n-[4-氟-2-[(4-异丁氧基苄基)氨基]甲基]苄基}-1-甲基哌啶-4-胺的制备:
[0187]
将5-氟-n-(4-异丁氧基苄基)-2-[[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基]苯甲酰胺(0.3g，0.702mmol)，bh
3-thf(10.00ml)置于50ml的圆底烧瓶中，回流下搅拌过夜，然后用2n hcl淬灭，加入ea(30ml)，水相用ea萃取(2
×
20ml)，然后用15％ naoh溶液调节水相ph至10，dcm萃取，去除溶剂，再用反向色谱纯化，得到0.1g(收率34.46％)白色固体。
[0188]
1-2.7 7-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0189]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到2.8mg(收率2.63％)白色固体。h-nmr(400mhz,methanol-d4):δ7.34(dd,j＝8.4,5.4hz,1h),7.25-7.17(m,2h),7.00(td,j＝8.6,2.7hz,1h),6.91-6.82(m,2h),6.77(dd,j＝9.1,2.7hz,1h),4.47(d,j＝15.2hz,4h),4.39(s,2h),4.43
–
4.27(m,1h),3.74(d,j＝6.4hz,2h),3.64-3.56(m,2h),3.21
–
3.10(m,2h),2.90(s,3h),2.32(dd,j＝13.4,4.0hz,1h),2.25(dd,j＝13.1,4.1hz,1h),2.06(dp,j＝13.3,6.7hz,1h),1.95(d,j＝13.9hz,2h),1.04(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(es,m/z):440[m+h]
+
.
[0190]
实施例1-3：7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a190017)：
[0191][0192]
合成路线：
[0193][0194]
1-3.1 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-4-氯-苯甲酸甲酯的制备:
[0195]
参照实施例1-2.1的方法制备，得到1.58g(103.10％)白色固体。
[0196]
1-3.2 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-4-氯-苯甲酸的制备:
[0197]
参照实施例1-2.2的方法制备，得到1.12g(74.37％)白色固体。
[0198]
1-3.3 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-4-氯-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备:
[0199]
参照实施例1-2.3的方法制备，得到2g(101.63％)黄色油状物。
[0200]
1-3.4 2-(胺甲基)-4-氯-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备:
[0201]
参照实施例1-1.10的方法制备，得到2g(124.91％)白色固体。
[0202]
1-3.5 2-(2-甲基丙氧基)-苄胺-4-氯-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备:
[0203]
参照实施例1-2.5的方法制备，得到1g(35.62％)黄色油状物。
[0204]
1-3.6 2-(2-甲基丙氧基)-苄胺-4-氯-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备:
[0205]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.22g(22.56％)黄色油状物。
[0206]
1-3.7 7-氯-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0207]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.21g(收率91.15％)黄色油状物。
[0208]
1-3.8 7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0209]
将7-氯-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮(0.21g,0.365mmol)、pd/c(77.58mg,0.729mmol)、hcho(43.78mg,1.46mmol)、meoh(3ml)置于50ml的圆底烧瓶中，室温下搅拌10h，抽滤，滤液浓缩，用制备液相色谱法纯化，得到2.4mg(收率1.44％)白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d4)δ9.62(s,1h),7.33(dd,j＝8.0,2.2hz,1h),7.28-7.18(m,6h),6.90-6.83(m,3h),4.37-4.30(m,8h),4.17(d,j＝12.6hz,2h),3.72(d,j＝6.5hz,3h),3.05(d,j＝10.8hz,2h),2.76(d,j＝4.7hz,4h),2.38(s,4h),2.18-2.08(m,3h),2.00(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.75(d,j＝13.3hz,3h),1.24(s,1h),0.98(d,j＝6.7hz,9h)；lcms(es,m/z):456[m+h]
+
.
[0210]
实施例1-4：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19005)：
[0211][0212]
合成路线：
[0213][0214]
1-4.1 4-氟-2-[[(1-甲基哌啶-4-基)氨甲酰]苄基]氨基甲酸叔丁酯的制备:
[0215]
参照实施例1-2.3的方法制备，得到8g(84.21％)油状物。
[0216]
1-4.2 2-(氨基甲基)-5-氟-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备:
[0217]
参照实施例1-1.10的方法制备，得到2g油状物。
[0218]
1-4.3 5-氟-2-[[(4-异丁氧基苄基)氨基]甲基]-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备:
[0219]
参照实施例1-2.5的方法制备，得到0.65g(20.17％)黄色油状物。
[0220]
1-4.4n-[5-氟-2-[[(4-异丁氧基苄基)氨基]甲基]苄基]-1-甲基哌啶-4-胺的制备:
[0221]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.25g(12.31％)黄色油状物。
[0222]
1-4.5 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0223]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到35mg(收率13.17％)白色固体。h-nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.24-7.17(m,2h),7.11(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.03(dd,j＝8.4,5.5hz,1h),6.95(td,j＝8.6,2.6hz,1h),6.90-6.83(m,2h),4.52
ꢀ‑
4.36(m,7h),4.31(tt,j＝12.3,3.9hz,1h),3.73(d,j＝6.5hz,2h),3.60(d,j＝12.4hz,2h),3.40(s,0h),3.15(t,j＝12.7hz,2h),2.91(s,3h),2.25(qd,j＝13.3,4.0hz,2h),2.06(dt,j＝13.3,6.6hz,1h),1.96(d,j＝13.8hz,2h),1.04(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(es,m/z):440[m+h]
+
.
[0224]
实施例1-5：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙基氨基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19007)：
[0225][0226]
合成路线：
[0227][0228]
1-5.1 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸甲酯的制备:
[0229]
参照实施例1-2.1的方法制备，得到4.7g油状物。
[0230]
1-5.2 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸的制备:
[0231]
参照实施例1-2.2的方法制备，得到4.0g(89.54％)油状物。
[0232]
1-5.3 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-n-(4-(哌啶-1-羧酸苄酯))苯甲酰胺的制备参照实施例1-2.3的方法制备，得到4.6g油状物。
[0233]
1-5.4 2-(胺甲基)-5-氟-n-(4-(哌啶-1-羧酸苄酯))苯甲酰胺的制备:
[0234]
参照实施例1-1.10的方法制备，得到5.6g油状物。
[0235]
1-5.5 4-[2-[(4-溴苯甲酰胺)甲基]-5-氟苯甲酰胺]哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0236]
参照实施例1-2.3的方法制备，得到3.2g(38.75％)白色固体。
[0237]
1-5.6 4-[5-氟-2-[[4-(异丁基氨基)苯甲酰胺]甲基]苯甲酰胺]哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0238]
将4-[2-[(4-溴苯甲酰胺)甲基]-5-氟苯甲酰胺]哌啶-1-羧酸苄酯(1g，1.76mmol)、异丁胺(0.193g，2.64mmol)、叔丁醇钠(0.34g,3.52mmol)，ruphos(82.1mg,0.176mmol)、pd2(dba)3(0.161mg,0.176mmol)、甲苯(13ml)置于50ml的圆底烧瓶中，升温至80℃下搅拌1h，抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(pe/ea＝3:1)，得到0.797g(收率80.8％)黄色固体。
[0239]
1-5.7 4-[[5-氟-2-[[(4-(异丁基氨基)苄基]氨基]甲基]苄基(氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
[0240]
参照实施例2中2.6的方法制备，得到260mg类白色固体(34.33％)。
[0241]
1-5.8 8-氟-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-[[4-(2-甲基丙基氨基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0242]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.26g油状物。
[0243]
1-5.9 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙基氨基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0244]
参照实施例1-3.8的方法制备，得到4.1mg(收率2.61％)白色固体。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.48(s,1h,fa),7.10-6.98(m,4h),6.93(td,j＝8.6,2.7hz,1h),6.58(d,2h),4.42(s,4h),4.36(s,2h),4.30-4.18(m,1h),3.46-3.39(m,2h),2.96-2.83(m,4h),2.77(s,3h),2.25-2.05(m,2h),1.96-1.84(m,3h),1.36-1.30(m,1h),0.99(d,j＝6.6hz,6h)；lcms(es,m/z):439[m+h]
+
.
[0245]
化合物a19006、a19008、a19009、a19011、a19012、a19015合成通式如下：
[0246][0247]
实施例1-6：7-氟-2-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19006)：
[0248][0249]
1-6.1 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-n-(4-(哌啶-1-羧酸苄酯))苯甲酰胺的制备:
[0250]
参照实施例1-2.3的方法制备，得到2.3g(63.77％)黄色固体。
[0251]
1-6.2 4-[2-(氨基甲基)-5-氟苯甲酰胺基]哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐的制备:
[0252]
参照实施例1-1.10的方法制备，得到1.9g油状物。
[0253]
1-6.3 4-[2-[[(4-环丙氧基苄基)氨基]甲基]-5-氟苯甲酰氨基]哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0254]
参照实施例1-1.7的方法制备，得到1.3g油状物。
[0255]
1-6.4 4-[2-[[(4-环丙氧基苄基)氨基]甲基]-5-氟苄基氨基]哌啶-1-羧酸苄酯
的制备:
[0256]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.23g(18.17％)黄色油状物。
[0257]
1-6.5 4-[4-(4-环丙氧基苄基)-8-氟-3-氧基-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[e][1,3]二氮-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
[0258]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.2g油状物。
[0259]
1-6.6 7-氟-2-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0260]
参照实施例1-3.8的方法制备，得到37.9mg(收率24.32％)棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30-7.19(m,3h),7.11(dd,j＝8.4,5.7hz,1h),7.05-6.94(m,3h),4.36(d,j＝7.1hz,4h),4.29(s,2h),3.96(tt,j＝11.4,4.0hz,1h),3.80(tt,j＝6.0,3.0hz,1h),2.86-2.78(m,2h),2.16(s,3h),1.95-1.85(m,2h),1.89-1.75(m,2h),1.45(dd,j＝11.0,3.9hz,2h),0.81-0.67(m,2h),0.67-0.59(m,2h)；lcms(es,m/z):424[m+h]
+
.
[0261]
实施例1-7：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19008)：
[0262][0263]
1-7.1 4-[5-氟-2-[(4-异丁基苄基)氨基]甲基]苯甲酰胺基]哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0264]
参照实施例1-1.7的方法制备，得到2.3g(收率61.76％)黄色油状物。
[0265]
1-7.2 4-[[5-氟-2-[(4-异丁基苄基)氨基]甲基]苄基]氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0266]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.69g黄色油状物。
[0267]
1-7.3 8-氟-2-(4-(哌啶-1-羧酸苄酯))-4-[[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0268]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.7g黄色油状物。
[0269]
1-7.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0270]
参照实施例1-3.8的方法制备，得到21mg(收率3.85％)黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.87(s,1h),7.23-6.96(m,7h),4.43(d,j＝7.8hz,4h),4.34(s,3h),3.86(s,1h),3.45-3.37(m,2h),3.17(s,1h),3.11-2.95(m,2h),2.71(d,j＝4.8hz,3h),2.44-2.27(m,4h),1.80(dp,j＝13.5,6.8hz,1h),1.72-1.59(m,2h),0.85(d,j＝6.6hz,6h)；lcms(es,m/z):424[m+h]
+
.
[0271]
实施例1-8：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19009)：
[0272][0273]
1-8.1 4-[5-氟-2-[[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基]苯甲酰胺]哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0274]
参照实施例1-1.7的方法制备，得到0.48g黄色油状物。
[0275]
1-8.2 4-[5-氟-2-[[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基]苄基]氨基哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0276]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.13g黄色油状物。
[0277]
1-8.3 8-氟-2-(4-(哌啶-1-羧酸苄酯))-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0278]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.09g黄色油状物。
[0279]
1-8.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0280]
参照实施例1-3.8的方法制备，得到9mg(收率13.2％)白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.25(dd,j＝11.0,7.5hz,3h),7.10(dd,j＝8.5,5.7hz,1h),7.01(td,j＝8.7,2.7hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,2h),4.36(d,j＝7.2hz,4h),4.28(s,2h),4.03
ꢀ‑
3.92(m,1h),3.73(s,3h),2.85(d,j＝9.8hz,2h),2.20(s,3h),1.96(s,2h),1.91-1.77(m,2h),1.46(d,j＝11.2hz,2h)；lcms(es,m/z):398[m+h]
+
.
[0281]
实施例1-9：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[(2-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19011)：
[0282][0283]
1-9.1 4-[5-氟-2-[(2-氟-4-异丙氧基苄基)氨基]甲基]苯甲酰胺]哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0284]
参照实施例1-1.7的方法制备，得到0.88g黄色油状物。
[0285]
1-9.2 4-[5-氟-2-[(2-氟-4-异丙氧基苄基)氨基]甲基]苄基]氨基]哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0286]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.117g黄色油状物。
[0287]
1-9.3 8-氟-2-(4-(哌啶-1-羧酸苄酯))-4-[[(2-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0288]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.09g黄色油状物。
[0289]
1-9.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[(2-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0290]
参照实施例1-3.8的方法制备，得到5.3mg(收率7.5％)橘黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),7.22-7.00(m,4h),6.76(dd,j＝12.4,2.5hz,1h),6.69(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),4.60(p,j＝6.0hz,1h),4.42(s,2h),4.36(d,j＝16.6hz,4h),2.76(d,j＝4.7hz,3h),2.14-2.04(m,1h),1.74(d,j＝14.9hz,2h),1.25(d,j＝5.9hz,7h)；lcms(es,m/z):444[m+h]
+
.
[0291]
实施例1-10：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[(3-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基}-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19012)：
[0292][0293]
1-10.1 4-[5-氟-2-[(3-氟-4-异丙氧基苄基)氨基]甲基]苯甲酰胺]哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0294]
参照实施例1-1.7的方法制备，得到1.0g黄色油状物。
[0295]
1-10.2 4-[5-氟-2-[(3-氟-4-异丙氧基苄基)氨基]甲基]苄基]氨基]哌啶-1-羧酸苄酯的制备:
[0296]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.118g黄色油状物。
[0297]
1-10.3 8-氟-2-(4-(哌啶-1-羧酸苄酯))-4-[[(3-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0298]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.11g黄色油状物。
[0299]
1-10.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[(3-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0300]
参照实施例1-3.8的方法制备，得到4.3mg(收率4.9％)黄色油。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16(s,1h),7.18(dd,j＝8.3,5.6hz,1h),7.15-7.01(m,5h),4.58(p,j＝6.0hz,1h),4.40-4.32(m,6h),4.16(s,1h),2.78(d,j＝4.4hz,3h),2.44(s,12h),2.05(q,j＝12.9,12.3hz,2h),1.78(d,j＝13.5hz,2h),1.27(d,j＝6.0hz,6h),1.24(s,1h)；lcms(es,m/z):444[m+h]
+
.
[0301]
实施例1-11：7-氟-2-[(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,5-二氢-2,4-苯并二氮-3-酮的制备(a19013)：
[0302]
[0303]
合成路线：
[0304][0305]
1-11.1 2-[(6-异丙氧基吡啶-3-基)]-甲基-氨基-甲基-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备:
[0306]
参照实施例1-1.7的方法制备，得到2.4g黄色油状物。
[0307]
1-11.2 2-[4-(4-异丙氧基吡啶-3-基)]-甲基-氨基-甲基-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备:
[0308]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.38g黄色油状物。
[0309]
1-11.3 8-氟-2-(4-(哌啶-1-羧酸苄酯))-4-[[(6-异丙氧基)吡啶-3-基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0310]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.37g黄色油状物。
[0311]
1-11.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[(6-异丙氧基)吡啶-3-基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0312]
参照实施例1-3.8的方法制备，得到50.6mg(收率17.3％)白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(s,1h),7.62(d,j＝8.6hz,1h),7.27(d,j＝9.3hz,1h),7.15(t,j＝7.1hz,1h),7.02(t,j＝8.3hz,1h),6.67(d,j＝8.6hz,1h),5.21(dt,j＝13.0,6.6hz,1h),4.39-4.31(m,6h),3.98(d,j＝12.3hz,1h),2.82(d,j＝10.3hz,2h),2.17(s,3h),1.88(dt,j＝28.7,12.2hz,4h),1.48-1.40(m,2h),1.27(d,j＝6.1hz,6h)；lcms(es,m/z):427[m+h]
+
.
[0313]
实施例1-12：8-氟-2-(1-甲基吡咯-3-基)-4-[[(4-异丁氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19015)：
[0314][0315]
1-12.1 2-[(4-异丁氧基苯基-3-基)]-甲基-氨基-甲基-5-氟-4-(吡咯-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备:
[0316]
参照实施例1-1.7的方法制备，得到3.3g黄色油状物。
[0317]
1-12.2 2-[4-(4-异丁氧基苯基-3-基)]-甲基-氨基-甲基-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸
苄酯)苯甲胺的制备:
[0318]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.32g无色油状物。
[0319]
1-12.3 8-氟-2-(3-(吡咯-1-羧酸苄酯))-4-[[(4-异丁氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0320]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.31g黄色油状物。
[0321]
1-12.4 8-氟-2-(1-甲基吡咯-3-基)-4-[[(4-异丁氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0322]
参照实施例1-3.8的方法制备，得到47.3mg(收率18.6％)白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),7.23-7.17(m,2h),7.09(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.02(dd,j＝8.3,5.5hz,1h),6.94(td,j＝8.6,2.6hz,1h),6.89-6.82(m,2h),4.67-4.28(m,7h),3.73(d,j＝6.4hz,2h),3.70-3.55(m,2h),3.28(dd,j＝11.9,8.8hz,1h),3.04(td,j＝10.5,8.2hz,1h),2.87(s,3h),2.55-2.43(m,1h),2.15(ddt,j＝13.6,8.8,4.6hz,1h),2.05(dq,j＝13.3,6.7hz,1h),1.04(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(es,m/z):426[m+h]
+
.
[0323]
化合物a19014-0和a19014-0a的合成通式如下所示：
[0324][0325]
实施例1-13：(3r,4s)-8-氟-2-(1-甲基-3-氟哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19014-0)：
[0326][0327]
1-13.1 4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
[0328]
将3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(2g,7.9mmol)、乙酰胺(2.35g,39.8mmol)、nabh3cn(1g，15.9mmol)、甲醇(10ml)置于25ml的三口圆形底烧瓶中，氮气吹扫，反应室温过夜，反应毕，用etoac(3
×
30ml)提取，所得混合物用盐水(2
×
20ml)洗涤，无水na2so4干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)体系硅胶柱层析，得0.7g(收率34.86％)无色油。
[0329]
1-13.2 4-[2-[[(叔丁氧羰基)氨基]甲基]-5-氟苯甲酰胺基]-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
[0330]
参照实施例1-2.3的方法制备，得到1.3g油。
[0331]
1-13.3 4-[2-(氨甲基)-5-氟苯甲酰胺]-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
[0332]
参照实施例1-1.10的方法制备，得到1g浅黄色油。
[0333]
1-13.4 3-氟-4-[5-氟-2-[[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]甲基氨基}苯甲酰胺-哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
[0334]
参照实施例1-2.5的方法制备，得到0.6g(42.8％)黄色油。
[0335]
1-13.5 3-氟-4-[5-氟-2-[[4-(2-甲基丙氧基)苄基]甲基氨基]苯甲胺基-哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
[0336]
参照实施例1-2.6的方法制备，得到0.23g(18.32％)黄色油。
[0337]
1-13.6 8-氟-2-(3-氟哌啶-1-羧酸苄酯)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0338]
参照实施例1-1.9的方法制备，得到0.13g(收率88.7％)无色油状物。
[0339]
1-13.7(3r,4s)-8-氟-2-(1-甲基-3-氟哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0340]
参照实施例1-3.8的实验方法制备得到，然后用flash-prep-hplc得到18.1mg(收率17.03％)黄色固体。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.23-7.18(m,2h),7.13(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.00(dd,j＝8.4,5.5hz,1h),6.93(td,j＝8.6,2.6hz,1h),6.88-6.84(m,2h),4.85-4.77(m,1h),4.71(d,j＝5.1hz,1h),4.59-4.40(m,5h),4.35-4.21(m,2h),3.74(d,j＝6.5hz,2h),3.26(dt,j＝10.5,5.3hz,0h),2.98 2.84(m,1h),2.38(s,3h),2.221.90(m,4h),1.87 1.71(m,1h),1.04(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(es,m/z):458[m+h]
+
.
[0341]
实施例1-14：(3s,4s)-8-氟-2-(1-甲基-3-氟哌啶-4-基)-4-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19014-0a)：
[0342][0343]
参照实施例1-13中的实验方法制备得到84mg(收率74.25％)无色油。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.22(d,j＝8.5hz,2h),7.07(dd,j＝9.1,2.7hz,1h),7.01(dd,j＝8.4,5.5hz,1h),6.93(td,j＝8.6,2.7hz,1h),6.89
–
6.84(m,2h),4.80-4.19(m,8h),3.74(d,j＝6.5hz,2h),3.24-3.11(m,1h),3.03(d,j＝11.5hz,1h),2.49-2.17(m,6h),2.06(dt,j＝13.3,6.6hz,1h),1.60(d,j＝12.4hz,1h),1.09-0.99(m,6h)；lcms(es,m/z):458[m+h]
+
.
[0344]
实施例1-15：7,8-二氟-2-(4-异丁氧基苄基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5-四氢-3h-苯并[e][1,3]二氮-3-酮的制备(a20001)：
[0345]
[0346]
参照实施例1-1中的实验方法制备得到51.9mg，白色固体。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.34(dd,j＝10.0,8.4hz,1h),7.20(d,j＝8.4hz,2h),6.92(dd,j＝10.0,8.4hz,1h),6.90
–
6.82(m,2h),4.47(d,j＝14.0hz,4h),4.36(s,2h),4.40
–
4.28(m,1h),3.73(d,j＝6.5hz,2h),3.60(d,j＝12.2hz,2h),3.21
–
3.11(m,2h),2.90(s,3h),2.35(dd,j＝13.5,3.8hz,1h),2.29(dd,j＝13.1,3.8hz,1h),2.05(hept,j＝6.7hz,1h),1.94(d,j＝13.6hz,2h),1.04(d,j＝6.7hz,6h).lcms(es,m/z):458[m+h]
+
。
[0347]
实施例1-16：7-氟-2-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19010)：
[0348][0349]
合成路线：
[0350][0351]
1-16.1苄基4-[4-[(4-溴苯基)甲基]-8-氟-3-氧-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯的制备：
[0352]
参照实施例1-4中的方法制备，得到1g浅黄色油。
[0353]
1-16.2苄基4-[4-([4-[(e)-2-乙氧基乙烯基]苯基]甲基)-8-氟-3-氧-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯的制备：
[0354]
向100ml三颈烧瓶中分别加入苄基4-[4-[(4-溴苯基)甲基]-8-氟-3-氧-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯(1.00g，1.765mmol)，(e)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(0.70g，3.531mmol)，二氧六环(10.00ml)，水(2.00mg)和k3po4(1.12g，5.296mmol)，在25℃下将所得溶液搅拌10分钟，向其中加入pd(dppf)cl2(0.14g，0.177mmol)，升温至100℃反应2小时。反应完毕，向体系加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x20ml)，用1n的盐酸溶液洗有机相(2x20ml)，再用饱和食盐水洗(2x20ml)，用无水硫酸钠干燥有机相，加压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(ea：pe＝1：30)，得到化合物苄基4-[4-([4-[(e)-2-乙氧基乙烯基]苯基]甲基)-8-氟-3-氧-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯400mg，收率40.63％，棕色油状物。
[0355]
1-16.3 4-(8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧乙基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
[0356]
向50ml三颈烧瓶中分别加入苄基4-[4-([4-[(e)-2-乙氧基乙烯基]苯基]甲基)-8-氟-3-氧-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯(200.00mg，0.359mmol)，四氢呋喃(2.00ml)和hcl(6m)(2.00ml)，在25℃下搅拌2小时。反应完毕，加水淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取(3x10ml)，用30ml饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物4-[8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧乙基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯200mg，收率105.30％，黄色油状物。
[0357]
1-16.4苄基-4-[8-氟-4-[[4-(2-羟丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯的制备：
[0358]
向50ml三颈烧瓶中分别加入4-(8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧乙基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(200.00mg，0.378mmol)和四氢呋喃(3.00ml)，降温至0℃搅拌5分钟，向其中加入甲基溴化镁(180.12mg，1.511mmol)升温至60℃反应2小时。反应完毕，用nh4cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x20ml)，用20ml饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物苄基-4-[8-氟-4-[[4-(2-羟丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯200mg，收率97.06％，黄色油状物。
[0359]
1-16.5苄基-4-[8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧丙基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯的制备：
[0360]
向50ml三颈烧瓶中分别加入苄基-4-[8-氟-4-[[4-(2-羟丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯(200.00mg，0.367mmol)和二氯甲烷(20.00ml)，氮气保护，降温至0℃搅拌5分钟，再加入dmp(310.92mg，0.733mmol)，置于25℃下搅拌反应3小时。反应完毕，加入nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3x20 ml)，用饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物苄基4-[8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧丙基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯180mg，收率90.33％，黄色油状物。
[0361]
1-16.6苄基-4-[8-氟-4-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯的制备：
[0362]
向50ml三颈烧瓶中分别加入苄基-4-[8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧丙基)苯基]甲基]-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯(150.00mg，0.276mmol)，四氢呋喃(5.00ml，0.069mmol)和memgbr(2.00ml，0.017mmol)，氮气保护，升温至60℃反应3小时。反应完毕，用nh4cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x10 ml)，用10ml饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物苄基-4-(8-氟-4-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基)哌啶-1-羧酸酯140mg，收率90.66％，黄色油状物。
[0363]
1-16.7 7-氟-2-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备：
[0364]
向100ml三颈烧瓶中分别加入苄基-4-[8-氟-4-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1,5-二氢-2,4-苯二氮-2-基]哌啶-1-羧酸酯(150.00mg，0.268mmol)，甲
醇(10.00ml，246.989mmol)，甲醛(2.00ml，0.067mmol)和pd(oh)2/c(20.00mg，0.142mmol)，向反应体系中通入氢气，25℃下搅拌5小时，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x10 ml)，用10ml饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(dcm：meoh＝30:1)，得到化合物7-氟-2-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮45mg，收率38.19％，黄色油状物。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.48(s,1h,fa),7.10
–
6.98(m,4h),6.93(td,j＝8.6,2.7hz,1h),6.58(d,2h),4.42(s,4h),4.36(s,2h),4.30
–
4.18(m,1h),3.46
–
3.39(m,2h),2.96
–
2.83(m,4h),2.77(s,3h),2.25
–
2.05(m,2h),1.96
–
1.84(m,3h),1.36
–
1.30(m,1h),0.99(d,j＝6.6hz,6h).lcms(es,m/z):400[m+h]
+
。
[0365]
实施例1-17：4-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-7-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,5-二氢-2,4-苯二氮-3-酮的制备(a19022)：
[0366][0367]
参照实施例1-2中的实验方法制备得到9.5mg，白色固体。1h-nmr(400mhz,chloroform-d):δ7.25(d,j＝8.5hz,2h),7.15(t,j＝7.0hz,1h),7.04
–
6.97(m,2h),6.90(td,j＝8.4,2.6hz,1h),6.65(dd,j＝9.1,2.6hz,1h),4.45(s,2h),4.40(s,2h),4.25(s,3h),3.74(p,j＝4.5hz,1h),3.03(s,2h),2.42
–
2.38(m,3h),2.22(s,2h),1.99(s,2h),1.73(d,j＝12.5hz,2h),0.78(d,j＝4.5hz,4h).lcms(es,m/z):424[m+1]
+
。
[0368]
实施例2、通式ⅰ所示化合物的盐的制备
[0369]
将通式ⅰ所示的化合物的游离碱溶于有机溶剂中形成溶液，将酸任选地溶于有机溶剂中，将有机溶剂-酸溶液滴加到通式ⅰ所示的化合物的游离碱溶液中，搅拌，分离干燥得到通式ⅰ所示的化合物的盐；所述有机溶剂包括但不限于无水乙醇、乙酸乙酯等；所述酸包括但不限于磷酸、枸橼酸等。
[0370]
以下仅以a19006示例，本领域技术人员应该理解上述其他的实施例化合物参照实施例2也能制备、表征和确认得到。
[0371]
实施例2-1、a19006磷酸盐的制备
[0372]
制备方法：称取a19006碱基样品约5.2g于250ml单口烧瓶中，加入乙酸乙酯100ml，搅拌至充分溶解；称取磷酸(85％)1.4g溶于20ml乙酸乙酯中，在搅拌的条件下缓慢滴加乙酸乙酯-磷酸溶液；1h后滴加完毕，继续室温搅拌1h，停止反应；减压过滤，乙酸乙酯(2
×
20ml)洗涤滤饼，45℃真空干燥3小时，即得a19006磷酸盐6.0g，产率：93.7％，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33(dd,j＝9.3,2.7hz,1h),7.23(d,j＝8.3hz,2h),7.10(dd,j＝8.4,5.7hz,1h),7.04
–
6.94(m,3h),4.44(s,2h),4.38(s,2h),4.30(s,2h),4.19
–
4.28(m,1h),3.79(tt,j＝6.1,3.0hz,1h),3.23(d,j＝11.5hz,2h),2.85
–
2.64(m,2h),2.56(s,3h),2.26(qd,j＝13.1,4.1hz,2h),1.58(dd,j＝13.1,3.8hz,2h),0.80
–
0.72(m,2h),0.63(q,j＝3.4,2.9hz,2h)。
[0373]
实施例2-2、a19006枸橼酸盐的制备
[0374]
制备方法：称取a19006碱基样品约10g于500ml单口烧瓶中，加入无水乙醇200ml，搅拌至充分溶解；称取无水枸橼酸5.0g溶于40ml无水乙醇中，在搅拌的条件下缓慢滴加无水乙醇-枸橼酸溶液，随着滴加过程的进行会突然析出大量白色固体；1h后滴加完毕，将烧瓶转移至冰水浴冷却，并不断搅拌，析出固体；减压过滤，无水乙醇(2
×
40ml)洗涤滤饼，45℃真空干燥3小时，即得a19006枸橼酸盐。产量：12.3g；产率：84.6％，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.24(d,j＝8.4hz,2h),7.11
–
7.21(m,2h),7.00
–
7.07(m,1h),6.98(d,j＝8.3hz,2h),4.38(s,4h),4.32(s,2h),4.18(tt,j＝12.2,4.0hz,1h),3.80(tt,j＝6.0,2.9hz,1h),3.31(d,j＝11.8hz,2h),2.93
–
2.78(m,2h),2.66(d,j＝2.8hz,3h),2.09(qd,j＝13.0,4.0hz,2h),1.66(dd,j＝13.7,3.8hz,2h),0.81
–
0.73(m,2h),0.63(q,j＝3.4,3.0hz,2h)。
[0375]
取上述所得a19006枸橼酸盐，经检测，其x-射线粉末衍射见图1，其dsc图谱见图2，在dsc升温过程中，出现吸热峰的起始点为164.7℃，终止点为170.0℃，峰值为167.7℃。将此晶型定义为晶型i，其特征峰位置如下表1所示：
[0376]
表1x-射线粉末衍射
[0377]
[0378][0379]
测试例
[0380]
测试实施例1盐型引湿性测试
[0381]
参照2020年中国药典第四部9103药物引湿性试验指导原则。
[0382]
实验方法：
[0383]
(1)取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃
±
1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25
℃
±
1℃，相对湿度为80％
±
2％)内，精密称定重量(m1)。
[0384]
(2)取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量(m2)。
[0385]
(3)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
[0386]
(4)盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
[0387][0388]
实验结果：具体实验结果见表2。
[0389]
表2a19006盐型的引湿性测定结果
[0390][0391]
结论：由上表可知，a19006磷酸盐具有低的引湿性。
[0392]
测试实施例2溶解性测试
[0393]
参照2020年中国药典第四部凡例。
[0394]
实验方法：称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，于25℃
±
2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
[0395]
实验结果：具体实验结果见表3。
[0396]
表3a19006盐型的溶解性
[0397][0398]
结论：由上表可知，a19006枸橼酸盐在ph1溶液中溶解，在ph7溶液中略溶。
[0399]
测试实施例3稳定性测试
[0400]
实验方法：
[0401]
(1)高湿实验
[0402]
将a19006枸橼酸盐晶型i样品置于洁净的表面皿中，在相对湿度92.5％、25℃或相对湿度75％
±
1％、室温条件下放置30天，并于第0天、第30天取样。进行xrpd、dsc、hplc分析。
[0403]
(2)光照实验
[0404]
将a19006枸橼酸盐晶型i样品置于洁净的表面皿中，平铺后放在光照箱中(照度为5000lx
±
500lx，紫外光强度为90μw/cm2)放置30天，并于第0天、第30天取样。进行xrpd、dsc、hplc分析。
[0405]
实验结果：具体实验结果见表4。
[0406]
表4 a19006枸橼酸盐晶型i稳定性hplc测定结果
[0407][0408]
备注：主峰含量(％)面积归一化法
[0409]
结论：由上表可知，a19006枸橼酸盐晶型i在高湿和光照下具有好的稳定性。
[0410]
本领域技术人员也能预期其他化合物的枸橼酸盐的稳定性、引湿性等也是较佳的。
[0411]
测试实施例4体外受体结合试验
[0412]
实验方法
[0413]
4.1.实验所需溶液的配制
[0414]
a：(用于制备5-ht
2c
受体膜)：50mm的tris-hcl缓冲液：取96.8g tris溶于双蒸水中总体积为4000ml，用hcl调ph为7.5，稀释到16000ml，ph＝7.4
[0415]
b：(用于制备5-ht
2a
受体膜)：称取11.7mg edta，380.84mg mgcl2，加入50mm tris-hcl缓冲液总体积为400ml，调整ph＝7.4。使其终浓度分别为edta 0.1mm、mgcl
2 10mm。
[0416]
c：(用于制备dopamine受体膜)：称取2.978g hepes，1.17g nacl,0.119g mgcl2，36.5mg edta加入纯水总体积为250ml，调整ph＝7.4。使其终浓度分别为50mm hepes,50mm nacl,5mm mgcl2,0.5mm edta,ph 7.4。
[0417]
4.2.受体膜的制备
[0418]
1)cho-5-ht
2a
受体膜的制备
[0419]
cho-5-ht
2a
细胞由-80℃冰箱取出后自然解冻，在2000g，4℃下离心15分钟。取沉淀，弃上清液。沉淀加b液。细胞混匀20-30秒，然后50000g，4℃离心25min。小心的弃去上层液，再次加入b液混匀，50000g，4℃离心25min离心。沉淀-80℃储存。
[0420]
2)5-ht
2c
膜的制备
[0421]-80℃冰箱取出大鼠皮层自然解冻，加入a液于4档3-4s匀浆，匀浆4次，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，加入a液，用旋涡混合器混匀，50000g，4℃离心25min，重复两次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
[0422]
3)cho-d2受体膜的制备
[0423]
细胞cho-d2由-80℃冰箱取出后自然解冻，2000g离心15min，沉淀加入匀浆液c，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，取沉淀，再次加入c缓冲液洗涤重悬离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
[0424]
4.3、受体竞争结合实验
[0425]
1)5-ht
2a
受体竞争结合试验
[0426]
第一步：先将制备好的膜用匀浆液b制成10mg/ml膜的混悬液备用。
[0427]
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μl。
[0428]
第三步：总结合管(tb)加入100μl b液，非特异性结合管(nb)加入methysergide100μl(终浓度1.0
×
10-5
m)，各受试化合物管(cb)加入100μl受试化合物。
[0429]
第四步：各反应管分别加入放射性配体3h-ketanserin 10μl，终浓度2.98nm。
[0430]
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤whatman试纸gf/c板提前用0.5％pei浸泡1h以上，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μl闪烁液，封好上膜，静置。
[0431]
第六步：将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
[0432]
2)5-ht
2c
受体竞争结合试验
[0433]
第一步：先将制备好的膜用匀浆液b制成210mg/ml膜的混悬液备用。
[0434]
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μl。
[0435]
第三步：总结合管(tb)加入100μl b液，非特异性结合管(nb)加入ketanserin(终浓度1.0
×
10-5
m)100μl，各受试化合物管(cb)加入100μl受试化合物。
[0436]
第四步：各反应管分别加入放射性配体3h-mesulergine 10μl，终浓度3nm。
[0437]
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，whatman试纸gf/c提前1h使用0.5％pei溶液饱和，用冰冷的tris缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀。
[0438]
第六步：将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
[0439]
3)cho-d2受体竞争结合试验
[0440]
第一步：先将制备好的膜用匀浆液c制成8mg/ml膜的混悬液备用。
[0441]
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μl。
[0442]
第三步：总结合管(tb)加入100μl c液，非特异性结合管(nb)加入100μl haloperidol(终浓度1.0
×
10-5
m)，各受试化合物结合管(cb)加入100μl受试化合物。
[0443]
第四步：各反应管分别加入放射性配体3h-spiperone 10μl，终浓度1.176nm。
[0444]
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤whatman试纸gf/b板提前用0.5％pei浸泡1h以上，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μl闪烁液，封好上膜，静置。
[0445]
第六步：将抽滤板放入液闪计数仪计数。
[0446]
4.4、实验结果
[0447]
哌吗色林5-ht
2a
、5-ht
2c
受体ki值分别为0.036、2.94nm，化合物nh-k-a19016-oa的5-ht
2a
、5-ht
2c
受体ki值分别为0.002、26.10nm，优于哌吗色林；化合物nh-k-a19001的5-ht
2a
、5-ht
2c
受体ki值分别为0.028、2.40nm，优于哌吗色林；化合物nh-k-a19005与5-ht
2a
、5-ht
2c
受体的ki值分别为0.43、3.39nm，与哌吗色林处于同一水平862。详见下表，表5。
[0448]
表5体外受体结合
[0449][0450][0451]
测试实施例5：体外herg实验
[0452]
5.1、化合物配制
[0453]
a.用dmso将测试化合物储液依次稀释为0.3mm,1mm以及3mm的稀释液。
[0454]
b.用细胞外液稀释待测试化合物储液，得到浓度为0.3μμ,1μμ,3μm,10μμ,30μμ的待测试化合物工作液，所有待测试化合物工作液进行超声20min。
[0455]
c.将10mg西沙必利(体系阳性化合物)用2002.42μl二甲基亚砜(dmso)配制成10.113mm的储液。
[0456]
d.用二甲基亚砜(dmso)将西沙必利储液依次稀释为1μm,10μm,100μm以及1mm。
[0457]
e.每个浓度各取10μl加入到10ml的细胞外液中，确保dmso浓度为0.1％。
[0458]
f.西沙必利最终的工作液浓度为1nm,10nm,100nm以及1000nm。
[0459]
g.所有测试工作液浓度，裸眼观察，都没有可见沉淀。
[0460]
5.2、细胞系信息
[0461]
本实验中，我们采用了herg钾通道稳定表达的hek-293细胞系进行实验检测。
[0462]
稳定表达herg钾通道的hek-293细胞系在含有10％胎牛血清及0.8mg/ml g418的dmem培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
[0463]
细胞传代：除去旧培养基并用pbs洗一次，然后加入0.5ml tryple
tm express溶液，37℃孵育1分钟。当细胞从皿底脱离，加入3ml 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，300g离心5分钟收集细胞。将细胞接种于6厘米细胞培养皿，每个细胞培养皿接种量为1*105个细胞(最终体积：5ml)，用于扩增或维持培养。
[0464]
若用于膜片钳检测，将5*103个细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积：500μl)，18个小时后，进行实验检测。
[0465]
为维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80％。
[0466]
5.3、膜片钳检测
[0467]
在倒置显微镜下，操纵玻璃电极微操纵器(微操)将记录电极接触到细胞，然后给予负压作用，促进细胞形成gω封接。形成gω封接后，进行快速电容补偿，然后持续给予负压作用，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。在全细胞记录模式下，进行慢速电容补偿并记录膜电容及串联电阻的数值。
[0468]
细胞herg钾电流的电压刺激方案如下：细胞膜钳制电压为-80mv，然后由-80mv除极至+30mv维持2.5秒，然后迅速保持在-50mv维持4秒，激发出herg通道的尾电流。每隔10秒重复采集数据。以-50mv为漏电流检测。见图3。
[0469]
将种植细胞的盖玻片，放置于倒置显微镜的记录小室中，阴性对照以及测试化合物利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度，依次流经记录小室从而快速作用于细胞。在记录中，利用真空泵进行外液的持续循环。以每个细胞阴性对照中，检测到的电流，作为细胞自己的对照组。每个药物浓度作用5分钟或者至电流稳定。所有实验在室温下进行。
[0470]
5.4、数据分析
[0471]
首先标准化每一个药物浓度作用后的电流然后计算对应的抑制率对每一个浓度计算基本统计量，包括平均数(mean)，保准差(sd)，标准误差(se)以及重复例数(n)。用以下的方程拟合剂量依赖曲线，并计算测试化合物的半抑制浓度(ic
50
)：
[0472][0473]
其中c代表测试化合物浓度，ic
50
代表半抑制浓度，h代表希尔系数。曲线拟合以及ic
50
的计算利用graphpad prism 5.0软件完成。
[0474]
5.5、实验结果
[0475]
哌吗色林herg实验ic50为208nm，nh-k-a19001、nh-k-a19005、nh-k-a19006 herg实验ic50分别为206、3173、1194nm，这三个化合物心脏毒性小于哌吗色林，提示相比哌吗色林，本发明的化合物具有更低的心脏毒性。结果见下表。
[0476]
表6
[0477]
化合物herg(nm)nh-k-a19001260nh-k-a190053173nh-k-a190061194哌吗色林208
[0478]
测试实施例6：动物实验
[0479]
6.1、试验方法
[0480]
6.1.1对mptp+mk-801帕金森精神病小鼠模型的影响实验(抗pdp药效模型)
[0481]
动物每天上午接受腹腔注射给予不同剂量的mptp，连续给药5天，在第5天上午注射mptp后间隔1.5h后腹腔注射哌吗色林或ns，再间隔0.5h后腹腔注射mk-801 0.3mg/kg(或
ns)，后再隔0.25h，将小鼠放入自主活动箱(规格为29cm
×
29cm
×
30cm的黑色聚乙烯箱)进行录像，录像时间为20min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。
[0482]
6.1.2对mptp+apo诱导雄性小鼠攀爬行为的影响(da运动恶化模型)
[0483]
动物每天上午接受腹腔注射给予不同剂量的mptp，连续给药5天，在第5天上午注射mptp后间隔1.5h后腹腔注射哌吗色林、氯氮平、喹硫平或ns，再间隔0.5h后皮下注射1mg/kg的apo(给药容积为0.1ml/10g体重)，皮下注射后立即放入攀爬笼中(攀爬笼为本公司自制，是一圆柱形的笼具，直径13cm，高15cm，由直径为0.1cm左右的不锈钢丝网制成，底是半透明的聚乙烯板，笼盖为不锈钢笼盖)，观察注射apo后第10-11，20-21，30-31分钟的行为并进行评分。
[0484]
评分标准为：四足在地板上得分为0；两前足在网笼上得分为1；四只足在网笼上得分为2。
[0485]
6.1.3镇静副作用考察实验(抗镇静模型)
[0486]
取合格的spf级c57bl/6j小鼠，随机分为13组，每组8只：空白组、哌吗色林、nh-k-a1900、nh-k-a19005、nh-k-a19006。根据各组不同剂量，分别配制不同浓度溶液进行腹腔注射给药，最终给药体积为10ml/kg。
[0487]
哌吗色林等化合物给药45min后所有组进行自主活动检测，视频记录0-20min的运动情况，top scan3.00软件分析20min运动路程。计算各组给药后相对空白组的抑制率，同时结合统计学结论，综合评价化合物的镇静作用。
[0488]
6.1.4试验结果
[0489]
通过实验可知，哌吗色林的pdp药效、镇静、运动恶化ed
50
分别为0.37mg/kg、6.79mg/kg、》30mg/kg，其镇静/pdp药效比值为18.35，运动恶化/pdp药效比值为》81.08；nh-k-a19001 pdp药效、镇静ed
50
分别为0.33mg/kg、3.74mg/kg，其镇静/pdp药效比值为11.33。nh-k-a19005 pdp药效为1.85mg/kg。nh-k-a19006pdp药效、镇静ed
50
分别为0.31mg/kg、11.9mg/kg。可知nh-k-a19001、nh-k-a19006的药效与哌吗色林相当。nh-k-a19005 pdp药效剂量略高于哌吗色林。另外，本发明的化合物(例如nh-k-a19001、nh-k-a19005和nh-k-a190016)不具有da作用机制，未观察到运动恶化现象。
[0490]
表7
[0491][0492]
测试实施例7：体内外实验方法及数据
[0493]
7.1.小鼠甩头试验
[0494]
7.1.1试验方法
[0495]
小鼠按照体重分层后随机分为模型对照组、空白对照组及各给药组。动物灌胃给
予溶媒或药物后1h，将动物放入铺有新鲜垫料的烧杯内(直径为13cm，高19cm)，按照1mg/kg的剂量腹腔注射造模药doi((
±
)-1-(2,5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐，(
±
)-2,5-二甲氧基-4-碘代苯丙胺盐酸盐)，记录小鼠腹腔注射doi后第0-20分钟内甩头的次数。甩头行为定义为小鼠头部迅速的旋转性抽动或湿狗样抖动，该动作要区别于正常的理毛或探究行为。
[0496]
7.1.2试验数据
[0497]
本次试验结果表明，哌吗色林抑制doi诱导小鼠甩头行为的ed
50
为0.39mg/kg，nh-k-a19001、nh-k-a19005、nh-k-a19006、nh-k-a19012抑制doi诱导小鼠甩头行为的ed
50
分别为0.06、0.15、0.012和0.30mg/kg，提示本发明的化合物具有更好的抗精神类疾病的效果，药效更好。详细结果见下表。
[0498]
表8哌吗色林等化合物抑制doi诱导小鼠甩头行为的ed
50
[0499][0500][0501]
注：ed
50
为半数有效量。
[0502]
7.2.mk-801诱导的小鼠高活动试验
[0503]
7.2.1试验方法
[0504]
小鼠按照体重分层后随机分为模型对照组、空白对照组及各给药组，给供试品(或对照品)后，将小鼠放入自主活动箱(规格为29cm
×
29cm
×
30cm的黑色聚乙烯箱)适应，在灌胃给药后1h腹腔注射0.3mg/kg的mk-801，再将小鼠放入自主活动箱进行录像，录像时间为60min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。
[0505]
7.2.2试验结果
[0506]
本次试验结果表明，哌吗色林抑制mk-801诱导小鼠高活动行为的ed
50
为3.288mg/kg，nh-k-a19005、nh-k-a19006、nh-k-a19012抑制mk-801诱导小鼠高活动行为的ed
50
分别为1.01、0.2648、3.728mg/kg，提示本发明的化合物具有更好的抗精神类疾病的效果，药效更好。详细结果见下表。
[0507]
表9哌吗色林等化合物抑制mk-801诱导小鼠高活动行为的ed
50
[0508]
化合物ed
50
(mg/kg)哌吗色林3.288nh-k-a190051.01nh-k-a190060.2648nh-k-a190123.728
[0509]
注：ed
50
半数有效量。
[0510]
7.3.doi((
±
)-1-(2,5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐，(
±
)-2,5-二甲氧基-4-碘代苯丙胺盐酸盐)诱导大鼠ppi损伤影响试验
[0511]
7.3.1试验方法
[0512]
干预测试：
[0513]
动物在灌胃给药(或给予溶媒)后30min，颈部皮下注射0.5mg/kg的doi后30min，也就是灌胃给药后60min，将大鼠放入震惊反射测试箱进行测试。
[0514]
试验方法参照文献及预实验进行，具体的过程如下：首先是5min的适应时间(62db的背景声音)，在适应期之后给予5次单独的震惊反射刺激(block1，结果不纳入分析，用以将动物的初始反应降低到一个平台水平)，随后呈现4种不同类型试验(block2)，并以假随机的方式出现，分别是：1)单独的震惊反射刺激(pulse-alone，120db，持续20ms)；2)高于背景音13db的单独的前脉冲刺激(prepulse-alone，75db，持续20ms)；3)前脉冲刺激与震惊反射刺激的联合试验(prepulse+pulse，各持续20ms，二者间隔100ms)；4)只给予背景声音的无刺激试验(no stimulus)，每种试验(trial)呈现5次，每个试验间的平均间隔为20s(10-30s)。
[0515]
单独震惊反射刺激或前脉冲联合震惊反射刺激反应幅度以avg(仪器的专用单位)值表示，avg值间接反映了大鼠身体的畏缩反应大小。
[0516]
评价指标：ppi％＝(1-前脉冲联合震惊反射刺激的反应幅度/单独震惊反射刺激的反应幅度)
×
100。数值越大代表抑制程度越深。
[0517]
给药测试：
[0518]
以上各组动物将所用的0.5mg/kg doi改为生理盐水(ns)，其他操作包括给药、测试均与干预测试相同。
[0519]
7.3.2实验结果
[0520]
ppi是指出现在强的震惊反射刺激之前(30～500ms)的弱刺激对震惊反射所产生的抑制作用。研究表明，调节人和啮齿类动物ppi的神经核团和药理机制非常相似，因而它是一种跨物种的行为学指标。临床研究也发现精神分裂症患者存在ppi的损害，而部分抗精神病药对此有改善作用。基于上述特点，这一模型被广泛应用于研究精神分裂症的发病机制和抗精神病药的药理作用，也作为筛选抗精神病药的工具，尤其可用来预测对精神分裂症阴性症状和认知缺陷的疗效。
[0521]
本实验中，大鼠给予doi 0.5mg/kg可显著性破坏ppi(p《0.05)，nh-k-a190060.3mg/kg、nh-k-a19005 3mg/kg、哌吗色林3mg/kg可显著性逆转doi诱导的大鼠ppi损伤(p《0.05)，详见下表。表中，“mean”表示平均值，“sd”表示标准差，“p”表示p值。表格中的数值表示逆转损伤，其中数值越大表示与模型组相比，症状减轻越多。
[0522]
本研究显示，nh-k-a19006 0.3mg/kg、nh-k-a19005 3mg/kg可显著性逆转doi诱导的大鼠ppi损伤，且在该剂量下对正常大鼠未见显著性影响，提示nh-k-a19005、nh-k-a19006对精神疾病有效，并且对精神分裂症阴性症状和认知缺陷有效。
[0523]
表10nh-k-a19006对0.5mg/kg的doi诱导大鼠ppi损伤影响
[0524]
[0525][0526]
注：模型组vs空白组；各给药组vs模型组。
[0527]
表11哌吗色林、nh-k-a19005对0.5mg/kg的doi诱导大鼠ppi损伤影响
[0528][0529]
注：模型组vs空白组；各给药组vs模型组。
[0530]
表12nh-k-a19006对正常大鼠ppi影响
[0531]
[0532][0533]
注：各给药组vs空白组。
[0534]
表13哌吗色林、nh-k-a19005对正常大鼠ppi影响
[0535][0536]
注：各给药组vs空白组。
[0537]
测试实施例8doi诱导的小鼠甩头行为影响试验
[0538]
实验方法：
[0539]
将icr小鼠按体重分层后随机分为：空白组，模型组，a19006枸橼酸盐、磷酸盐：0.003、0.01、0.03、0.1mg/kg组，哌吗色林l-酒石酸盐：0.1、0.3、1、3mg/kg组，每组16只(雌雄各半)。在灌胃给予供试品(或对照品)1h，将动物放入铺有新鲜垫料的烧杯内(直径为
13cm，高19cm)，按照1mg/kg的剂量腹腔注射造模药doi(10ml/kg体重)，记录小鼠腹腔注射doi后第0-20分钟内甩头的次数。甩头行为定义为小鼠头部迅速的旋转性抽动或湿狗样抖动，该动作要区别于正常的理毛或探究行为。
[0540]
实验结果：具体实验结果见表14。本实验条件下，a19006枸橼酸盐和磷酸盐抑制小鼠甩头行为ed
50
分别为0.018、0.012mg/kg，哌吗色林l-酒石酸盐抑制小鼠甩头行为ed
50
为0.73mg/kg，提示a19006枸橼酸盐和磷酸盐均有较好的活性，且优于哌吗色林l-酒石酸盐。
[0541]
表14a19006枸橼酸盐和磷酸盐抑制doi诱导小鼠甩头行为的ed
50
[0542][0543]
本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。

技术特征：
1.一种如下通式i所示的化合物的盐其中：n1，n2为1-3的整数；r1选自直链或支链c
1-c8烷基、c
2-c8烯基和c
2-c8炔基，所述烷基、烯基和炔基分别独立且任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代；r2选自氢、卤素和c
1-c8卤代烷基；r3、r4、r5、r6分别独立地选自氢、卤素和c
1-c8卤代烷基；r7选自直链或支链c
1-c8烷基、环烷基和r8、r9分别独立地选自直链或支链c
1-c8烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代；z选自c、o、n；q、w分别选自c、n。2.如权利要求1所述的通式ⅰ所示的化合物的盐，其特征在于：所述盐型为磷酸盐或枸橼酸盐，如式ii、式ⅲ所示：
其中：y为0.5、1、1.5、2、2.5或3，优选为0.5、1、1.5或2；n1，n2为1-3的整数；r1选自直链或支链c
1-c8烷基、c
2-c8烯基和c
2-c8炔基，所述烷基、烯基和炔基分别独立且任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代；r2选自氢、卤素和c
1-c8卤代烷基；r3、r4、r5、r6分别独立地选自氢、卤素和c
1-c8卤代烷基；r7选自直链或支链c
1-c8烷基、环烷基和r8、r9分别独立地选自直链或支链c
1-c8烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和c
1-c8卤代烷基的取代基取代；z选自c、o、n；q、w分别选自c、n。3.如权利要求1或2所述的通式ⅰ所示的化合物的盐，其特征在于：所述直链或支链c
1-c8烷基选自直链或支链c
1-c5烷基和直链或支链c
1-c3烷基；和/或所述c
2-c8烯基为c
2-c5烯基；和/或所述c
2-c8炔基为c
2-c5炔基；和/或所述c
1-c8卤代烷基为c
1-c5卤代烷基；和/或所述环烷基为c
3-c
10
环烷基，优选c
3-c6环烷基。
4.如权利要求3所述的通式ⅰ所示的化合物的盐，其特征在于：所述的卤素选自氟、氯、溴、碘；和/或所述直链或支链c
1-c5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基；和/或所述c
3-c6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基；和/或所述直链或支链c
1-c3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基。5.如权利要求4所述的通式ⅰ所示的化合物的盐，其特征在于：所述的卤素为氟、氯；和/或所述直链或支链c
1-c5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基；和/或所述c
3-c6环烷基选自环丙基、环丁基；和/或所述直链或支链c
1-c3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基；所述为6.如权利要求5所述的通式ⅰ所示的化合物的盐，其特征在于，包括选自如下所示化合物的磷酸盐或枸橼酸盐：
7.一种a19006的枸橼酸盐或磷酸盐，其特征在于，其结构如式iv，v所示，
8.一种如权利要求7式iv所示a19006枸橼酸盐的晶型i，其特征在于，使用cu-kα辐射，得到以衍射角2θ
±
0.2
°
角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其在10.03，12.62，13.69，14.68，16.44，17.19，19.10，20.27，21.77处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.2。9.如权利要求8所述的晶型i，其特征在于，所述晶型i的x-射线粉末衍射图谱在17.67，19.57，21.30，23.78，24.03，25.57，26.22处显示以2θ
±
0.2
°
角度表示的特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.2；优选地，所述晶型i的x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。10.如权利要求8或9中任意一项所述的晶型i，其特征在于，所述晶型i的dsc的熔融吸热峰值选自164.7
–
170.0℃，优选167.7℃。11.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1-7中任意一项所述的盐或权利要求8-10任意一项所述的a19006枸橼酸盐的晶型i和药学上可接受的载体。12.权利要求1-7中任意一项所述的盐、权利要求8-10中任意一项所述的a19006枸橼酸盐的晶型i或权利要求11所述药物组合物在制备治疗精神类疾病药物中的应用。13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述精神类疾病是精神分裂症、精神病、分裂情感性精神病、帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病(bpsd)、妄想性障碍、急性短暂性精神病性障碍、抑郁障碍、双相障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、强迫障碍、社交恐惧障碍、场所恐惧障碍、创伤后应激障碍，优选为帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病(bpsd)、精神分裂症。

技术总结
本发明属于医药领域，具体涉及如下所示通式I所示化合物的盐、制备方法和包含该化合物的盐的组合物，以及在医药领域的应用。以及在医药领域的应用。以及在医药领域的应用。


技术研发人员：窦飞 邱印利 王硕 杨庆路 徐祥清
受保护的技术使用者：江苏恩华药业股份有限公司
技术研发日：2022.10.24
技术公布日：2023/7/22