双层延迟释放硬胶囊的制作方法

双层延迟释放硬胶囊
1.本发明公开了通过双重浸渍制备的双层延迟释放硬胶囊，即通过在同一模具销上的两个连续浸渍模塑步骤，在所述两个浸渍模塑步骤之间不从所述模具销去除由第一浸渍模塑步骤提供的膜，而是在第二浸渍模塑步骤中浸渍具有该第一膜的所述模具销，每个浸渍模塑步骤用不同的聚合物熔体完成，从而提供双层延迟释放胶囊。


背景技术：

2.胶囊是制药、健康和营养行业的常用剂型，通常需要在胃中尽快溶解，释放其内容物，但出于某些目的，其被设计成在溶解之前通过胃进入肠道。此类胶囊用多种术语描述，包含胃耐受性、肠溶性和延迟释放。
3.gb 2 361 643 a公开了具有两个层的单件式软胶囊。没有公开两件式硬胶囊。此类单件式软胶囊不是通过模具浸渍工艺制备的，而是通过不能用于产生两件式硬胶囊的封装工艺制备的。在所述应用中，本发明的核心是内层的一部分有意不被外层屏蔽，并且因此与外部环境接触。没有公开作为第一层的明胶或hpmc或hpmcas。
4.gb 1,455,884 a公开了已经通过双重浸渍工艺制备的胶囊，其中第一层是明胶。没有公开hpmc和hpmcas。第一层通过浸渍到含水的无溶剂熔体中制备，可以是hpmcp或cap的第二层通过浸渍到基于溶剂的熔体中制备。
5.us 4,816,259公开了经涂覆的软明胶胶囊。没有公开两件式硬胶囊。
6.us 2013/0295188 a1公开了单层hpmcas两件式硬胶囊。没有公开两层胶囊。
7.《美国药典(us pharmacopeia)》方法a描述了如含有例如药物的胶囊等延迟释放剂型的体外溶解测试，当在第一步骤中用ph 1.2的水性介质，即0.1n hcl处理2小时时，所述药物要求药物的释放保持低于某一阈值，由此模拟胃的胃液，并且当在第二步骤中用ph 6.8的水性缓冲液处理一定时间时，所述药物要求增加或更好的完全释放，由此模拟肠道。
8.实现这两个目标是一个挑战，在ph 1.2条件下在第一步骤中已经释放过多药物，或者在ph 6.8条件下在第二步骤中释放过少药物。
9.如由usp定义的ph 1.2条件下的目标是在ph 1.2下120分钟之后释放少于10％的胶囊的内容物。
10.如由usp定义的ph 6.8条件下的目标是在ph 6.8下45分钟之后释放多于80％的胶囊的内容物。
11.仅次于期望的溶解要求，胶囊的机械性质也很重要。期望具有在不同相对湿度条件下储存足够稳定的胶囊。机械性质是例如胶囊的断裂和弹性行为(例如通过管测试)、顶部强度(例如通过胶囊顶部压缩测试)和(预)锁定力强度(例如通过(预)锁定力测量测试)可以是应该在可接受范围内的重要参数。替代性地，为了评估机械性质，可以测量由胶凝组合物形成的膜的若干种机械性质，如：断裂变形(例如通过膜拉伸测试)、抗冲击性(例如通过断裂冲击能量测试)、溶解流体的穿刺时间(例如通过穿刺时间测量测试)或耐刺穿性(例如通过刺穿测试)。
12.需要在保证活性成分的肠溶释放的足够的肠溶特性与胶囊的合适的机械性质之
间找到平衡，即使在储存之后也是如此。
13.除了这种溶解测试之外，此类延迟释放胶囊需要满足对胶囊的通常要求，如机械性质，像抗机械冲击性、低脆性或高弹性，例如通过聚合物膜断裂时的伸长率来测量的。抗机械冲击性可以通过如实例5所示的管测试来评价。
14.另外的要求是低崩解倾向，当胶囊完全填充或填充不足时，在ph1.2的水性介质中2小时之后的胶囊的完整性，胶囊的多孔性，保护内容物免受酸性介质影响的能力。
15.出于安全原因，含有至少一种有机溶剂的基于溶剂的熔体在生产中的处理是至关重要的，因为出于环境和健康原因，需要特定的溶剂蒸汽容纳条件，并且还需要采取措施避免任何点燃或爆炸，例如在生产期间。
16.另外，当使用含有有机溶剂的基于溶剂的熔体时，还关注胶囊中存在残留溶剂，例如用于药物用途。由于对残留溶剂的关注，倾向于在非水性熔体中使用挥发性溶剂。挥发性加剧了上文所提及的与使用有机溶剂相关的固有问题。
17.此外，基于溶剂的熔体的浸渍和干燥性质也不同于基于水性的熔体的干燥性质，因此基于溶剂的熔体的浸渍和干燥行为的任何经验通常不能简单地转移到水性熔体；不可预见的是，基于溶剂的熔体可能发生的情况是否也可能发生在基于水性的熔体中。此外，当内层是基于水性的并且外层是基于溶剂的时，销上的两个层的行为和相互作用与当两种熔体都是基于水性的时的情况不同。这些差异可能导致缺陷(例如：膨胀、褶皱、凸起或裂纹)，这取决于两个层中的溶剂和聚合物的各种组合，如果此类缺陷是完全可固化的，则这再次需要不同的工艺条件。这种不同的行为和相互作用也是不可预测的。
18.发现通过双重浸渍工艺制备的延迟释放胶囊满足这些要求。
19.缩写和定义
20.cap邻苯二甲酸乙酸纤维素
21.cp厘泊，在si单位(1cp＝10-3
pa
·
s＝1mpa
·
s)中为百分之一泊或一毫帕斯-秒(mpa
·
s)
22.hpmc羟丙基甲基纤维素，也被称为羟丙甲纤维素或纤维素、2-羟丙基甲基醚或纤维素羟丙基甲基醚，cas9004-65-3。
23.本发明中使用的羟丙甲纤维素的定义可以在以下文献中找到：
24.《美国药典》
25.生效日期：自2019年5月1日起生效
26.文件类型：usp和nf
27.docid：1_guid-6a0b0f3c-fa70-433c-ad55-2020bbc64718_4_en-us
28.打印自：https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_guid-6a0b0f3c-fa70-433c-ad55-2020bbc64718_4_en-us
29.2020uspc
30.最近出现在以下文献中：
31.《药典论坛(pharmacopeialforum)》：第42(5)卷
32.hpmcas乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯
33.hpmcp羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯
34.lod干燥失重
35.方法a《美国药典》
36.生效状态：目前于2020年4月1日生效
37.生效日期：自2016年5月1日起生效
38.文件类型：通则
39.docid：1_guid-ac788d41-90a2-4f36-a6e7-769954a9ed09_1_en-us
40.打印自：https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_guid-ac788d41-90a2-4f36-a6e7-769954a9ed09_1_en-us
41.2020uspc
42.总则溶解《711》
43.方法a程序
44.解释：延迟释放剂型、验收表3和4
45.最近出现在以下文献中：
46.《药典论坛》：第40(6)卷
47.pva聚乙烯醇
48.std胶囊重量标准胶囊重量，std胶囊重量取决于给定的胶囊大小并根据给定的胶囊大小预定义
49.thf四氢呋喃
50.usp《美国药典》
51.wt％重量百分比(weightpercent/percentbyweight)


技术实现要素：

52.本发明的主题是一种硬胶囊壳capsshell，其中
53.通过双重浸渍工艺制备capsshell；
54.capsshell的壁包括两层成壁聚合物，即一个内层和在所述内层上的一个外层；
55.所述内层的所述成壁聚合物包括水溶性成膜聚合物watsolpol，所述水溶性成膜聚合物选自明胶、纤维素衍生物、pva和改性淀粉的组；
56.所述外层的所述成壁聚合物包括延迟释放聚合物entpol，所述延迟释放聚合物选自hpmcas、hpmcp、cap和聚丙烯酸共聚物的组。
附图说明
57.图1：示出了表23刺穿测试：断裂力与膜中的hpmc的wt％的数据的图形表示。
58.图2：示出了表24拉伸测试：断裂变形与膜中的hpmc的wt％的数据的图形表示。
59.图3：示出了表26拉伸测试：弹性模量与膜中的明胶的wt％的数据的图形表示。
60.图4：示出了表26：拉伸测试：断裂应力与膜中的明胶的wt％的数据的图形表示。
61.图5：示出了双层膜明胶-hpmcas的切片机切片的图片。花括号表示两个层的边界，由部分虚线相交。箭头指示蓝色染料(在黑白图片中显示为较暗的阴影)穿过hpmcas层并向下渗透到明胶层的大约中间。
62.图6：示出了双层膜hpmc-hpmcas的切片机切片的图片。花括号表示两个层的边界，由部分虚线相交。箭头指示蓝色染料(在黑白图片中显示为较暗的阴影)穿过hpmcas层并向
下渗透到hpmc层的大约中间。
具体实施方式
63.双重浸渍工艺是指首先将模具销浸渍到第一成膜聚合物的第一溶液中，在将模具销从第一溶液中取出之后，第一成膜聚合物在模具销上形成膜，然后将被第一成膜聚合体的膜覆盖的模具销第二次浸渍到第二成膜聚合物的第二溶液中，所述第二成膜聚合物不同于第一成膜聚合物，在将模具销从第二溶液中取出之后，在模具销上的第一成膜聚合物的膜上形成第二成膜聚合物的膜。
64.双重浸渍胶囊包括两个部分，帽和主体，每个帽和主体通过双重浸渍工艺分别制备，相应模具销成形为提供帽或主体。因此，一旦胶囊被填充并通过将帽安装到主体上而闭合，双重浸渍胶囊就明显不同于不是通过双重浸渍工艺制备的经涂覆的胶囊。经涂覆的胶囊和通过双重浸渍制备的胶囊具有两个层，内层和外层。胶囊的涂覆是在胶囊处于某一状态下完成的，其中帽至少部分地与主体可伸缩地接合。因此，将涂层在胶囊处于某一状态下施加到胶囊上，其中帽至少部分地与主体可伸缩地接合。至少部分地接合意味着帽已经至少部分地滑过主体。
65.通常区分两种这样的状态，预闭合状态和闭合状态。在两种状态下，帽与主体可伸缩地接合，在预闭合状态下，帽仅在主体上滑动，直到达到预闭合位置，因此帽仅部分地与主体可伸缩地接合。在闭合状态下，帽与主体完全接合。
66.通常在主体和/或帽的壁中具有结构装置，所述结构装置允许将帽固定在预闭合状态并且并将帽固定在闭合状态。此类装置通常是锁定环，这些锁定环是主体和/或帽的壁的突起，所述突起至少部分地延伸，优选地围绕主体和/或帽周向延伸，并且通常径向延伸到主体和/或帽的内部。帽或主体可以例如具有这样的突起，相应另一部分具有一个这样的突起，例如主体可以具有一个这种锁定环并且帽可以具有两个这样的锁定环，所述锁定环在轴向方向上彼此分离一定距离，其中主体的锁定环与帽的第一锁定环和帽的第二锁定环接合，所述第一锁定环在预闭合状态下更靠近帽的开口端的边缘，所述第二锁定环在闭合状态下更接近帽的闭合端。
67.处于闭合状态的胶囊可以被称为闭合胶囊，处于预闭合状态的胶囊可以被称为预闭合胶囊。通常，帽与主体的接合在预闭合状态下不如在闭合状态下紧密。因此，在不损坏胶囊的任何部分的情况下在预闭合状态下将帽从主体上去除仍然是可能的，而将帽从闭合胶囊的主体上分离则更加困难，甚至会损坏胶囊的一部分。
68.通常，只有在胶囊已经填充有期望的内容物之后，胶囊才闭合，因为在不损坏胶囊的情况下打开闭合胶囊通常是困难的或者甚至是不可能的。而预闭合位置是这样的，即需要可控制的和确定的力，即所谓的预锁定力，来在不损坏帽或主体的情况下将帽从主体上再次分离。这种将帽从预闭合胶囊的主体上分离通常通过机器来完成，所述机器随后也用期望的内容物填充主体并且然后在主体上滑动帽，直到达到闭合状态，由此闭合胶囊。预闭合胶囊例如用于在胶囊制造之后但在填充之前运输胶囊，因此帽和主体部分地结合并且然后可以再次分离用于填充。
69.当在预闭合状态下将涂层施加到胶囊上时，胶囊通常是空的，而当将涂层施加到闭合胶囊上时，涂层通常仅在胶囊已经填充和闭合之后施加。涂层完全覆盖闭合或预闭合
或“件”，因此capsshell包括胶囊的两个部分或两件，一部分是帽，并且另一部分是主体。
81.帽和主体是两个单独部分。当连接在一起时，所述两个部分形成胶囊或胶囊壳，其可以是空的或填充的。词语“胶囊”和“胶囊壳”通常可互换使用。术语“壳”通常是指形成膜的胶囊形状的聚合物，所述膜再次形成壳的壁，也就是说，再次形成壳，因此胶囊形状的聚合物也称为壳。
82.帽和主体可以伸缩地接合以提供capsshell。典型地，帽和主体各自具有两个区域：圆顶形区域，其分别是帽或主体的闭合端；以及基本上圆柱形区域，其从圆顶形区域延伸并分别终止于帽或主体的开口端。
83.帽的基本上圆柱形区域或至少其部分可伸缩地与主体的基本上圆柱形区域或至少其部分接合。基本上是将主体插入到帽中，或者反之亦然。这种插入通常是帽在主体上滑动，或者反之亦然。典型地，帽在主体上滑动。由此主体的基本上圆柱形区域，或者主体的该区域的至少部分区域位于帽的基本上圆柱形区域的空腔内部，或者至少位于帽的该区域的空腔的一部分内部。因此帽和主体的基本上圆柱形区域或其一部分在另一个之上滑动，视情况而定。因此，通常将主体插入到帽中，即主体滑入到帽中。伸缩接合相对于帽和主体的纵轴同轴发生。
84.因此伸缩地接合的帽和主体就是胶囊。
85.在本发明的意义上，caspsshell意味着帽、主体或两者，如两者相互接合。
86.纵向或轴向发现是从帽的闭合端到主体的闭合端的方向，并且反之亦然，而径向方向垂直于纵向方向。
87.术语“内”和“外”以及术语“内部”和“外部”是指空腔，所述空腔分别是主体或帽或capsshell的内部，并且分别是主体或帽或capsshell的外部。因此，例如当外层被定义为在内层上时，这意味着内层面向空腔，而外层面向capsshell的外部。
88.通过双重浸渍工艺制备capsshell。这意味着帽通过相应双重浸渍工艺制备并且主体通过相应双重浸渍工艺制备。
89.如本文所公开的双重浸渍工艺以及其所有实施例可以用于制备capsshell。
90.capsshell不是经涂覆的胶囊。
91.在施加外层期间，在capsshell处于闭合或预闭合状态的情况下，capsshell不是通过涂覆工艺制备的，其中将涂层施加到capsshell上；具体地，在施加外层期间，在capsshell处于闭合或预闭合状态的情况下，capsshell的成壁聚合物的外层不是通过涂覆工艺施加到capsshell的成壁聚合物的内层上，其中将外层施加到内层上。
92.capsshell不是通过涂覆工艺制备的；具体地，capsshell的成壁聚合物的外层不是通过涂覆工艺施加到capsshell的成壁聚合物的内层上。
93.因此，在施加外层过程中，在capsshell处于闭合或预闭合状态的情况下，capsshell的外层不是通过涂覆工艺施加到capsshell的内层上。
94.capsshell的主体的内层的外部完全被主体的外层覆盖。完全覆盖意指外层覆盖包含主体的闭合端的主体的内层的外部并且从主体的闭合端直到主体的开口端的边缘，主体的外层对主体的内层的外部的这种覆盖没有任何间隙并且主体的内层的外部的任何区域没有被外层覆盖。特别地，从主体的开口端的边缘开始并向主体的闭合端轴向延伸一定距离的围绕主体的内层的圆周区域被主体的外层覆盖。
95.capsshell的主体的内层在其外部具有被外层覆盖的区域；具体地，主体的内层的外部不具有围绕主体周向延伸并从主体的开口端的边缘开始并在主体的闭合端的方向上纵向延伸一定距离的区域。
96.优选地，watsolpol是明胶或纤维素衍生物。
97.纤维素衍生物包含水溶性纤维素醚，其中纤维素的羟基基团的一个或多个氢原子被选自如c
1-4
烷基基团等烷基基团和如c
1-4
羟烷基基团等羟烷基基团的至少一个取代基取代。具体实例包含如甲基纤维素、羟丙基纤维素(hpc)等羟基低级烷基纤维素和如羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(hpmc)等羟基低级烷基烷基纤维素。其中，羟丙基甲基纤维素(hpmc)是特别优选的。
98.更优选地，watsolpol是明胶或hpmc。
99.合适的watsolpol是可商购获得的。
100.hpmc的甲氧基含量可以为27.0％至30.0％(w/w)。
101.hpmc的羟基丙氧基含量可以为4.0％至12.0％(w/w)。
102.优选地，hpmc的甲氧基含量可以为27.0％至30.0％(w/w)并且羟基丙氧基含量为4.0％至12.0％(w/w)。
103.在本发明中，hpmc甲氧基和羟基丙氧基的含量根据《美国药典》表示，因为本文引用了《美国药典》参考文献。
104.存在不同类型或等级的hpmc。
105.因此，在本发明的意义上，术语hpmc还包括多于一种类型或等级的hpmc的混合物。
106.hpmc可以例如选自以下的组：
107.含有约7.0％至12.0％羟基丙氧基基团和约28.0％至30.0％甲氧基基团的hpmc 2910；
108.含有约4.0％至7.5％羟基丙氧基基团和约27.0％至30.0％甲氧基基团的hpmc 2906；
109.含有约4.0％至12.0％羟基丙氧基基团和约19.0％至24.0％甲氧基基团的hpmc 2208；
110.含有约23.0％至32.0％羟基丙氧基基团和约16.5％至20.0％甲氧基基团的hpmc 1828；以及
111.其混合物。
112.capsshell中的hpmc可以是一种类型的hpmc，还可以是不同类型hpmc的混合物。
113.在一个实施例中，hpmc是hpmc 2906。
114.内层的成壁聚合物可以包括多于一种watsolpol的混合物。
115.优选地，entpol选自hpmcas或cap的组。
116.在一个实施例中，entpol是hpmcas。
117.内层的成壁聚合物可以包括多于一种entpol的混合物。
118.在一个实施例中，watsolpol是纤维素衍生物，优选地hpmc，并且entpol是hpmcas。
119.在另一个实施例中，watsolpol是明胶并且entpol是hpmcas或cap。
120.在另一个实施例中，watsolpol是明胶并且entpol是hpmcas。
121.在另一个实施例中，watsolpol是明胶并且entpol是cap。
122.基于std胶囊重量；
123.capsshell中的entpol的量可以为至少5wt％，优选地至少7.5wt％，更优选地至少10wt％，甚至更优选地至少12.5wt％，尤其至少15wt％，更尤其至少17.5wt％，甚至更尤其至少18.5wt％，具体地至少20wt％，wt％基于std胶囊重量。
124.capsshell中的entpol的量可以为至多50wt％，优选地至多45wt％，更优选地至多40wt％，甚至更优选地至多35wt％，wt％基于std胶囊重量。
125.entpol的任何最小量可以与entpol的任何最大量组合。
126.例如，capsshell中的entpol的量可以为5至50wt％，优选地7.5至45wt％，更优选地9至40wt％，甚至更优选地10至35wt％，wt％基于std胶囊重量。
127.基于干燥胶囊重量；
128.capsshell中的entpol的量可以为至少5wt％，优选地至少7.5wt％，更优选地至少9.5wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
129.capsshell中的entpol的量可以为至多50wt％，优选地至多45wt％，更优选地至多40wt％，甚至更优选地至多35wt％，尤其至多32.5wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
130.entpol的任何最小量可以与entpol的任何最大量组合。
131.例如，capsshell中的entpol的量可以为5至50wt％，优选地7.5至45wt％，更优选地7.5至40wt％，甚至更优选地7.5至35wt％，尤其9.5至35wt％，更尤其9.5至32.5wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
132.在entpol是hpmcas的情况下，capsshell中的hpmcas的量可以为12至32.5wt％，优选地12至31wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
133.在entpol是hpmcas-lg的情况下，capsshell中的hpmcas-lg的量可以为13.5至32.5wt％，优选地13.5至31wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
134.在entpol是hpmcas-hg的情况下，capsshell中的hpmcas-hg的量可以为11.5至22.5wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
135.在entpol是cap的情况下，capsshell中的cap的量可以为9.5至22.5wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
136.基于std胶囊重量；
137.capsshell中的watsolpol的量可以为至多95wt％，优选地至多92.5wt％，更优选地至多90wt％，甚至更优选地至多87.5wt％，尤其至多85wt％，更尤其至多82.5wt％，甚至更尤其至多81.5wt％，具体地至多80wt％，wt％基于std胶囊重量。
138.capsshell中的watsolpol的量可以为至少50wt％，优选地至少55wt％，更优选地至少60wt％，甚至更优选地至少65wt％，wt％基于std胶囊重量。
139.watsolpol的任何最小量可以与watsolpol的任何最大量组合。
140.例如，capsshell中的watsolpol的量可以为50至95wt％，优选地55至92.5wt％，更优选地60至90wt％，甚至更优选地65至87.5wt％，wt％基于std胶囊重量。
141.基于干燥胶囊重量；
142.capsshell中的watsolpol的量可以为至多95wt％，优选地至多92.5wt％，更优选地至多90wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
143.capsshell中的watsolpol的量可以为至少50wt％，优选地至少55wt％，更优选地
至少60wt％，甚至更优选地至少65wt％，尤其至少67.5wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
144.watsolpol的任何最小量可以与watsolpol的任何最大量组合。
145.例如，capsshell中的watsolpol的量可以为50至95wt％，优选地55至92.5wt％，更优选地60至90wt％，甚至更优选地65至90wt％，尤其67.5至90wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
146.在watsolpol是hpmc的情况下，capsshell中的hpmc的量可以为67.5至88wt％，优选地67.5至86.5wt％，更优选地67.5至85wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
147.在watsolpol是明胶的情况下，capsshell中的明胶的量可以为67.5至90wt％，优选地67.5至86.5wt％，在另一个实施例中为77.5至90.5wt％，优选地77.5至88.5wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。
148.在一个实施例中，
149.capsshell中的watsolpol的量可以为67.5至90.5wt％，优选地67.5至86.5wt％，在另一个实施例中为77.5至90.5wt％，优选地77.5至88.5wt％，
150.并且
151.capsshell中的entpol的量可以为9.5至32.5wt％，优选地13.5至32.5wt％，在另一个实施例中为9.5至22.5wt％，优选地11.5至22.5wt％；
152.所述wt％基于干燥胶囊重量。
153.在watsolpol是hpmc并且entpol是hpmcas的情况下，
154.capsshell中的hpmc的量可以为67.5至90wt％，并且
155.capsshell中的hpmcas的量可以为10至32.5wt％；
156.优选地，
157.capsshell中的hpmc的量可以为67.5至88wt％，并且
158.capsshell中的hpmcas的量可以为12至32.5wt％；
159.所述wt％基于干燥胶囊重量。
160.在watsolpol是hpmc并且entpol是hpmcas-hg的情况下，
161.capsshell中的hpmc的量可以为67.5至90wt％，并且
162.capsshell中的hpmcas-lg的量可以为10至32.5wt％；
163.优选地，
164.capsshell中的hpmc的量可以为75至90wt％，并且
165.capsshell中的hpmcas-lg的量可以为10至25wt％；
166.更优选地，
167.capsshell中的hpmc的量可以为80至90wt％，并且
168.capsshell中的hpmcas-lg的量可以为10至20wt％；
169.甚至更优选地，
170.capsshell中的hpmc的量可以为82至88wt％，并且
171.capsshell中的hpmcas-lg的量可以为12至18wt％；
172.所述wt％基于干燥胶囊重量。
173.在watsolpol是hpmc并且entpol是hpmcas-lg的情况下，
174.capsshell中的hpmc的量可以为67.5至86.5wt％，并且
175.capsshell中的hpmcas-lg的量可以为13.5至32.5wt％,
176.所述wt％基于干燥胶囊重量。
177.在watsolpol是明胶并且entpol是hpmcas-lg的情况下，
178.capsshell中的明胶的量可以为67.5至86.5wt％，并且
179.capsshell中的hpmcas-lg的量可以为13.5至32.5wt％,
180.所述wt％基于干燥胶囊重量。
181.在watsolpol是明胶并且entpol是hpmcas-hg的情况下，
182.capsshell中的明胶的量可以为77.5至88.5wt％，并且
183.capsshell中的hpmcas-hg的量可以为11.5至22.5wt％,
184.所述wt％基于干燥胶囊重量。
185.在watsolpol是明胶并且entpol是cap的情况下，
186.capsshell中的明胶的量可以为77.5至90.5wt％，并且
187.capsshell中的cap的量可以为9.5至22.5wt％,
188.所述wt％基于干燥胶囊重量。
189.基于std胶囊重量；
190.对于capsshell仅含有watsolpol和entpol但不含有其它物质的情况，capsshell中的watsolpol的以wt％为单位的量为最多[100wt％-entpol的以wt％为单位的量]，其中wt％基于std胶囊重量。
[0191]
capsshell中的watsolpol的以wt％为单位的任何量及其范围可以与capsshell中的entpol的以wt％为单位的任何量及其范围组合，而watsolpol和entpol的组合的量不应超过100wt％，其中wt％基于std胶囊重量。
[0192]
基于干燥胶囊重量；
[0193]
对于capsshell仅含有watsolpol和entpol但不含有其它物质的情况，capsshell中的watsolpol的以wt％为单位的量为最多[100wt％-entpol的以wt％为单位的量]，其中所述wt％基于干燥胶囊重量。
[0194]
capsshell中的watsolpol的以wt％为单位的任何量及其范围可以与capsshell中的entpol的以wt％为单位的任何量及其范围组合，而watsolpol和entpol的组合的量不应超过100wt％，其中所述wt％基于干燥胶囊重量。
[0195]
capsshell可以包括水。水可以来自可以使用含水组合物制备capsshell的生产过程，因此capsshell中的水通常是干燥之后残留在capsshell中的残留水，并且可以来自capsshell周围的大气湿度，基本上是空气的相对湿度。capsshell中的残留水的量的典型上限为20wt％或更少，优选地17.5wt％或更少，wt％基于capsshell的重量。
[0196]
capsshell中的残留水的量的典型下限为3wt％或更多，优选地4wt％或更多，更优选地5wt％或更多，wt％基于capsshell的重量。
[0197]
残留水的量的任何下限可以与残留水的量的任何上限组合。
[0198]
例如，capsshell中的残留水的量可以为3至20wt％，优选地4至17.5wt％，更优选地5至17.5wt％，wt％基于capsshell的重量。
[0199]
残留水的量可以通过lod来表征。干燥胶囊重量是胶囊重量减去确定lod时损失的重量，即在lod确定之后剩余的胶囊重量。
[0200]
capsshell的所述内层或所述外层或两个层可以进一步包括胶凝系统gelsys。
[0201]
gelsys可以是一种或多种胶凝剂gelage或一种或多种gelage与一种或多种胶凝助剂gelaid的混合物。
[0202]
典型的gelage选自如琼脂胶、瓜尔胶、槐豆胶(角豆)、角叉菜胶、果胶、黄原胶、结冷胶、魔芋甘露聚糖、明胶以及其混合物等水胶体的组；
[0203]
优选地，gelage选自角叉菜胶、果胶、结冷胶、明胶以及其混合物的组。
[0204]
典型的gelaid是阳离子；所述阳离子可以是k
+
、na
+
、li
+
、nh
4+
、ca
2+
、mg
2+
或其混合物。
[0205]
gelsys可以含有在内层、外层或两者中。capsshell可以包括0.01至10wt％，优选地0.01至5wt％，更优选地0.01至2wt％，甚至更优选地0.01至1wt％的gelsys，wt％在gelsys含有在内层中的情况下基于watsolpol的重量，或者在gelsys含有在外层中的情况下基于entpol的重量。
[0206]
在一个实施例中，所述内层不包括除了明胶之外的任何gelsys，并且watsolpol是明胶。
[0207]
在一个实施例中，所述内层不包括任何gelsys，并且watsolpol是纤维素衍生物，优选地hpmc。
[0208]
在一个实施例中，所述外层不包括任何gelsys。
[0209]
在一个实施例中，所述内层不包括除了明胶之外的任何gelsys，并且watsolpol是明胶，并且所述外层不包括任何gelsys。
[0210]
在一个实施例中，所述内层不包括任何gelsys，并且watsolpol是纤维素衍生物，优选地hpmc，并且所述外层不包括任何gelsys。
[0211]
capsshell可以包括一种或多种另外的物质furthersubst，furthersubst选自增塑剂、ph调节剂、甜味剂、酸化剂、防腐剂、调味剂、粘合剂、增稠剂、着色剂以及其混合物的组。
[0212]
furthersubt可以含有在内层、外层或两者中。层中的每一个层中的furthersubst的可能含量可以是0.1至20wt％，优选地1至10wt％；wt％在furthersubst含有在内层中的情况下可以基于watsolpol的重量，或者在furthersubst含有在外层中的情况下可以基于entpol的重量。
[0213]
增塑剂的实例包含柠檬酸三乙酯、甘油、d山梨糖醇(d-山梨糖醇/脱水山梨糖醇溶液)、d-甘露糖醇、海藻糖、植物油(芝麻油、蓖麻油)、中链三酸甘油酯、三醋精、邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二辛酯)、植物甾醇、丙二醇、聚山梨醇酯和聚乙二醇(宏目标)。
[0214]
ph调节剂的实例包含磷酸、盐酸、柠檬酸、甘氨酸、葡糖酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、乳酸、富马酸、硼酸、马来酸、硫酸、苹果酸、氨、氢氧化物、胺及其盐。
[0215]
甜味剂的实例包含阿斯巴甜、安赛蜜、阿马拉粉(amacha powder)、液体糖、果糖、葡萄糖、还原的麦芽糖醇糖浆、甘草、木糖醇、甘氨酸、甘油、甘草酸、红糖、糖精、三氯蔗糖、甜菊提取物、精制白糖、精制蜂蜜、d-山梨糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖和d-甘露糖醇。
[0216]
酸化剂的实例包含己二酸、衣康酸、柠檬酸、柠檬酸三钠、葡糖酸-δ-内酯、葡糖酸、葡糖酸钾、葡糖酸钠、琥珀酸、琥珀酸单钠、琥珀酸二钠、乙酸钠、酒石酸、乳酸、乳酸钠、乙酸、植酸、富马酸、苹果酸和磷酸。
[0217]
防腐剂的实例包含苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯、亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、丙酸、丙酸钙、丙酸钠、苏合香提取物、毛蒿提取物、鱼精蛋白提取物、山梨酸化合物、脱氢醋酸钠、乳酸链球菌素(nysin)、二氧化硫、果胶降解产物和ε-聚赖氨酸。
[0218]
调味剂的实例包含各种香精、香料、薄荷、薄荷醇、肉桂、茴香、香草、柠檬和樟脑。
[0219]
当filmcomp用于可食用产品时，适合使用甜味剂、酸化剂和调味剂。
[0220]
增稠剂的实例包含藻酸、藻酸盐、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、结冷胶、罗望子胶、塔拉胶、黄蓍胶、角叉菜胶、cmc-ca、cmc-na、葡糖胺、普鲁兰多糖、果胶、聚丙烯酸钠、甲基纤维素、凝胶多糖和改性淀粉。
[0221]
胶囊膜的强度可以通过使用增稠剂和粘合剂来提高。
[0222]
着色剂可以是具有黑色、白色如tio2、灰色或任何彩色的染料或颜料。本文的术语彩色是指除了黑色、白色和灰色之外的所有颜色。
[0223]
在一个实施例中，当watsolpol是hpmc并且entol是聚丙烯酸共聚物时，内层不含十二烷基硫酸钠、tween-80、甘油或聚乙二醇。
[0224]
在一个实施例中，当entpol是hpmcp时，watsolpol不含hpmc和果胶两者。
[0225]
在一个实施例中，capsshell在内层的内部不具有肠溶包衣。
[0226]
产生胶囊的已知方法是浸渍模塑，将模具销浸渍到所谓的熔体中，这一过程也可以被称为浴，所述熔体是成膜聚合物与溶剂的混合物，通常是成膜聚合物于溶剂中的溶液，并且随后将模具销从熔体中取出，由此聚合物在干燥之后在模具销上形成膜。
[0227]
帽可以通过具有与所述帽的期望形状互补的相应几何形状的模具销获得。主体可以通过具有与所述主体的期望形状互补的相应几何形状的模具销形成。通过在浸渍模塑中使用相应模具销，可以获得帽或主体。
[0228]
本发明的另外的主题是一种用于通过浸渍模塑工艺doubledip制备capsshell的方法，
[0229]
在doubledip中，连续进行第一浸渍模塑dip1和第二浸渍模塑dip2；
[0230]
在dip1中，通过将模具销浸渍到第一混合物melt1中并将所述模具销从所述melt1中取出，在所述模具销上形成watsolpol的第一聚合物膜，
[0231]
melt1包括watsolpol和水；
[0232]
在dip2中，通过将来自dip1的具有所述第一聚合物膜的所述模具销浸渍到第二混合物melt2中并将所述模具销从所述melt1中取出，在所述模具销上的所述第一聚合物膜上形成entpol的第二聚合物膜，
[0233]
melt2包括entpol和水；
[0234]
其中capsshell、watsolpol和entpol如本文以及其所有实施例所定义。
[0235]
doubledip也可以被称为双重浸渍工艺。
[0236]
在dip1之后，通过使模具销上的watsolpol干燥，在所述模具销上形成watsolpol的所述第一聚合物膜。
[0237]
通过使所述模具销上的entpol干燥，即通过使所述模具销上的所述第一聚合物膜上的entpol干燥，在所述模具销上的所述第一聚合物膜上形成entpol的所述第二聚合物膜。
[0238]
所述第一聚合物膜和所述第二聚合物膜的任何干燥可以通过空气干燥来完成。
[0239]
通常，melt1不包括entpol。
[0240]
通常，melt2不包括除了明胶之外的watsolpol，所述明胶可以包括在melt2中，例如作为胶凝剂。
[0241]
优选地，melt2不包括watsolpol。
[0242]
在一个实施例中，melt1不包括entpol并且melt2不包括除了明胶之外的watsolpol，所述明胶可以包括在melt2中，例如作为胶凝剂。
[0243]
优选地，melt1不包括entpol并且melt2不包括watsolpol。
[0244]
技术人员也将混合物melt1和melt2称为熔体。
[0245]
需要为doubledip提供melt1和melt2。
[0246]
melt1优选地是watsolpol于水中的溶液。
[0247]
melt2优选地是entpol于水中的溶液。
[0248]
在一个实施例中，melt1是基于水性的熔体。
[0249]
在一个实施例中，melt2是基于水性的熔体。
[0250]
优选地，melt1和melt2是基于水性的熔体。
[0251]
在一个实施例中，melt1不是基于溶剂的熔体。
[0252]
在一个实施例中，melt2不是基于溶剂的熔体。
[0253]
优选地，melt1和melt2不是基于溶剂的熔体。
[0254]
在一个实施例中，除了水之外，melt1中不存在其它溶剂。
[0255]
在一个实施例中，除了水之外，melt2中不存在其它溶剂。
[0256]
在一个实施例中，除了水之外，melt1和melt2中不存在其它溶剂。
[0257]
entpol是具有酸性残基的聚合物。
[0258]
melt2进一步包括碱bas2，bas2是氨。
[0259]
氨也可以被称为或用作氢氧化铵。
[0260]
将bas2添加到melt2中以溶解melt2中的entpol。
[0261]
优选地，melt2包括至少使得entpol溶解于melt2中的量的bas2。
[0262]
melt2中的bas2的量可以为至少1摩尔当量，优选地至少1.05摩尔当量，更优选地至少1.1摩尔当量，摩尔当量基于entpol中的酸性残基的摩尔量。
[0263]
melt2中的bas2的量可以为至多1.5摩尔当量，优选地至多1.4摩尔当量，摩尔当量基于entpol中的酸性残基的摩尔量。
[0264]
bas2的量的任何下限可以与bas2的量的任何上限组合。
[0265]
优选地，melt2中的bas2的量可以为1至1.5摩尔当量，优选地1.05至1.4摩尔当量，更优选地1.1至1.4摩尔当量，摩尔当量基于entpol中的酸性残基的摩尔量。
[0266]
melt2可以通过将sol2和entpol以及bas2混合来制备。
[0267]
dip1包括以下步骤：
[0268]
(1-1)将用于capsshell的半部之一的所述模具销浸渍到melt1中；
[0269]
(1-2)将所述模具销从melt1中取出；
[0270]
(1-3)通过干燥使得所述第一聚合物膜在所述模具销上形成。
[0271]
dip2包括以下步骤：
[0272]
(2-1)将来自dip1的具有所述第一聚合物膜的所述模具销浸渍到melt2中；
[0273]
(2-2)将所述模具销从melt2中取出；
[0274]
(2-3)通过干燥使得所述第二聚合物膜在所述模具销上的所述第一聚合物膜上形成。
[0275]
所述第一层聚合物膜是capsshell的所述内层。
[0276]
所述第二层聚合物膜是capsshell的所述外层。
[0277]
dip1与dip2之间的时间通常很短，如几秒、几分钟或至多几个小时。在生产中，双重浸渍工艺通过相应机器以自动和连续的方式完成，dip2通常在第一浸渍之后的短时间段内完成，如几秒或几分钟，最多在dip1之后一小时。
[0278]
在一个实施例中，时间drytime1-2是在dip1中将所述模具销从所述melt1中取出与将所述模具销浸渍到melt2中之间的时间，即第一与第二浸渍之间的总时间。在drytime1-2期间，第一聚合物膜在第二浸渍之前在模具销上干燥。drytime1-2优选地不长于5小时，更优选地不长于2小时，甚至更优选地不长于1.5小时，尤其不长于1小时。
[0279]
drytime1-2可以是1秒至5小时，优选地2秒至2小时，更优选地5秒至1.5小时，甚至更优选地5秒至1小时。
[0280]
dip2提供capsshell的半部。
[0281]
在dip2之后，从所述模具销上取出capsshell的该半部。
[0282]
在dip2之后和从模具销上去除capsshell的半部之前，模具销上的capsshell的半部可以在模具销上进一步干燥。
[0283]
此外，在从模具销上去除capsshell的半部之后或者在任何另外的步骤，如确定尺寸，如切割或组装帽和主体之后，capsshell可以进一步干燥。此外，可以应用另外的后处理，例如将capsshell中的任何残留氨减少到低于capsshell中的某一预定义最大残留氨浓度的浓度。
[0284]
doubledip优选地用成形为提供帽的模具销和成形为提供主体的模具销两者完成，所述帽提供capsshell的该一个半部，所述主体提供cappsshell的另一个半部。
[0285]
在制备了capsshell的两个半部之后，将帽和主体彼此连接以形成胶囊。
[0286]
从模具销取出的半个的长度可以仍然比期望的最终半个胶囊壳的目标长度长，在这种情况下，在模具销上并且在从模具销去除之后的半个表示未加工的部分，并且被切割成期望的长度以提供期望长度的期望的最终半个胶囊壳。
[0287]
为了通过浸渍模塑在销上形成均匀厚度的内层壳，melt1需要具有胶凝能力。如果熔体在高于其胶凝温度时为液体并且在低于其胶凝温度时胶凝，则熔体的胶凝性质被称为常规胶凝。例如，明胶显示了胶凝性质常规胶凝。
[0288]
而熔体在低于其胶凝温度时为液体并且在高于其胶凝温度时胶凝的胶凝性质被称为热胶凝。例如，hpmc显示了胶凝性质热胶凝。
[0289]
根据melt1的胶凝性质，相对于dip1中的melt1的温度，模具销可以具有更高或更低温度pintempdip1。
[0290]
在一个实施例中，pintempdip1高于dip1中的melt1的温度，如在热胶凝的情况下，例如在hpmc的情况下。
[0291]
在另一个实施例中，pintempdip1低于dip1中的melt1的温度，如在常规胶凝的情
况下，例如在明胶的情况下。
[0292]
melt1的胶凝温度可以通过逐渐加热或冷却溶液来测量粘度来确定。粘度开始急剧增加的温度被认为是胶凝温度。作为实例，对于水中约20wt％的浓度，hpmc类型2906的胶凝温度为约30℃至40℃。
[0293]
在热胶凝的情况下，pintempdip1可以比melt1的胶凝温度高5℃或更多，优选地10℃或更多，更优选地15℃或更多。
[0294]
在常规胶凝的情况下，pintempdip1可以比melt1的胶凝温度低5℃或更多，优选地10℃或更多，更优选地15℃或更多。
[0295]
在dip1之后或在dip2之后，模具销上的聚合物膜的任何干燥可以通过空气干燥来完成。
[0296]
用于通过双重浸渍制备具有hpmc的内层和hpmcas的外层的组合的胶囊的方法权利要求的实施例，首先在hpmc熔体中，即melt1是hpmc熔体，并且然后在hpmcas熔体中，即melt2是hpmcas熔体，这种组合在下文中也被称为hpmc-hpmcas组合，是：
[0297]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas，即hpmc-hpmcas组合的情况下，在melt1的温度下，melt1的粘度可以为500至2500cp，优选地800至1000cp。
[0298]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas，即hpmc-hpmcas组合的情况下，melt1的温度可以为25℃至40℃，优选地31℃至33℃。
[0299]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas，即hpmc-hpmcas组合的情况下，pintempdip1可以为50℃至80℃，优选地66℃至70℃。
[0300]
在优选实施例中，以下参数适用于hpmc-hpmcas组合，即在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas的情况下：
[0301]
h1-1)在melt1的温度下，melt1的粘度可以为500至2500cp，优选地800至1000cp，并且
[0302]
melt1的温度可以为25℃至40℃，优选地31℃至33℃；
[0303]
或者
[0304]
h1-2)在melt1的温度下，melt1的粘度可以为500至2500cp，优选地800至1000cp，并且
[0305]
pintempdip1可以为50℃至80℃，优选地66℃至70℃；
[0306]
或者
[0307]
h1-3)melt1的温度可以为25℃至40℃，优选地31℃至33℃；并且
[0308]
pintempdip1可以为50℃至80℃，优选地66℃至70℃；
[0309]
或者
[0310]
h1-4)在melt1的温度下，melt1的粘度可以为500至2500cp，优选地800至1000cp，
[0311]
melt1的温度可以为25℃至40℃，优选地31℃至33℃；并且
[0312]
pintempdip1可以为50℃至80℃，优选地66℃至70℃。
[0313]
在关于上述hpmc-hpmcas组合的方法权利要求的实施例中的任一个实施例中，在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas的情况下，模具销上的第一聚合物膜的干燥可以在一个阶段dry1中完成，或者在两个连续的阶段，第一干燥dry1-1和随后第二干燥dry1-2中进行，其中dry1-1和dry1-2具有不同的干燥参数。
[0314]
dry1可以在30℃至80℃，优选地40℃至65℃的温度下完成。
[0315]
dry1可以在20％至60％，优选地30％至50％的rh下完成。
[0316]
dry1-1的时间可以是1至60分钟，优选地2至55分钟，更优选地20至55分钟。
[0317]
dry1-1可以在40℃至80℃，优选地50℃至65℃的温度下完成。
[0318]
dry1-1可以在30℃至60℃，优选地40℃至50℃的rh下完成。
[0319]
dry1-1的时间可以是1至10分钟，优选地2至8分钟。
[0320]
dry1-2可以在30℃至60℃，优选地40℃至50℃的温度下完成。
[0321]
dry1-2可以在20％至50％，优选地30％至40％的rh下完成。
[0322]
dry1-2的时间可以是20至60分钟，优选地30至55分钟。
[0323]
在关于上述hpmc-hpmcas组合的方法权利要求的实施例中的任一个实施例中，即在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas的情况下，用于在一个阶段dry1中，或在两个连续的阶段，第一干燥dry1-1和随后第二干燥dry1-2中干燥模具销上的第一聚合物膜的优选实施例是：
[0324]
h11-a)dry1可以在30℃至80℃，优选地40℃至65℃的温度下完成，并且
[0325]
dry1可以在20％至60％，优选地30％至50％的rh下完成；
[0326]
或者
[0327]
h11-b)dry1-1的时间可以是1至60分钟，优选地2至55分钟，更优选地20至55分钟；
[0328]
或者
[0329]
h11-ab)h11-a)与h11-b)的组合；
[0330]
并且
[0331]
h1-a)dry1-1可以在40℃至80℃，优选地50℃至65℃的温度下完成，并且
[0332]
dry1-1可以在30％至60％，优选地40％至50％的rh下完成；
[0333]
或者
[0334]
h1-b)dry1-2可以在30℃至60℃，优选地40℃至50℃的温度下完成，并且
[0335]
dry1-2可以在20％至50％，优选地30％至40％的rh下完成；
[0336]
或者
[0337]
h1-c)dry1-1可以在40℃至80℃，优选地50℃至65℃的温度下完成，
[0338]
dry1-1可以在30％至60％，优选地40％至50％的rh下完成，
[0339]
dry1-2可以在30℃至60℃，优选地40℃至50℃的温度下完成，并且
[0340]
dry1-2可以在20％至50％，优选地30％至40％的rh下完成；
[0341]
或者
[0342]
h1-d)与实施例h1-a)、h1-b)或h1-c)中的任一个组合，dry1-1的时间可以是1至10分钟，优选地2至8分钟；
[0343]
或者
[0344]
h1-e)与实施例h1-a)、h1-b)或h1-c)中的任一个组合，dry1-2的时间可以是20至60分钟，优选地30至55分钟；
[0345]
或者
[0346]
h1-f)dry1-1的时间可以是1至10分钟，优选地2至8分钟，并且
[0347]
与实施例h1-a)、h1-b)或h1-c)中的任一个组合，dry1-2的时间可以是20至60分
钟，优选地30至55分钟。
[0348]
实施例h11-a)、h11-b)和h11-ab-c)中的任一个或多个可以与实施例h1-1)、h1-2)、h1-3)和h1-4)中的任一个或多个组合。
[0349]
实施例h1-a)、h1-b)和h1-c)、h1-d)、h1-e)和h1-f)中的任一个或多个可以与实施例h1-1)、h1-2)、h1-3)和h1-4)中的任一个或多个组合。
[0350]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas，即hpmc-hpmcas组合的情况下，在melt2的温度下，melt2的粘度可以为100至2000cp，优选地150至1000cp，更优选地200至600cp。
[0351]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas，即hpmc-hpmcas组合的情况下，melt2的温度可以为20℃至35℃，优选地24℃至35℃，更优选地27℃至35℃。
[0352]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas，即hpmc-hpmcas组合的情况下，模具销的dip2的温度pintempdip2可以不同于dip1的销温度pintempdip1。
[0353]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas，即hpmc-hpmcas组合的情况下，pintempdip2可以为20℃至50℃，优选地25℃至50℃。
[0354]
在优选实施例中，当第一熔体melt1是hpmc熔体，即hpmc-hpmcas组合时，即在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas的情况下，以下参数适用于作为hpmcas熔体的melt2：
[0355]
h2-1)在melt2的温度下，melt2的粘度可以为100至2000cp，优选地150至1000cp，更优选地200至600cp，并且
[0356]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas的情况下，melt2的温度可以为20℃至35℃，优选地24℃至35℃，更优选地27℃至35℃；
[0357]
或者
[0358]
h2-2)在melt2的温度下，melt2的粘度可以为100至2000cp，优选地150至1000cp，更优选地200至600cp，并且
[0359]
pintempdip2可以为20℃至50℃，优选地25℃至50℃；
[0360]
或者
[0361]
h2-3)melt2的温度可以为20℃至35℃，优选地24℃至35℃，更优选地27℃至35℃，并且
[0362]
pintempdip2可以为20℃至50℃，优选地25℃至50℃；
[0363]
或者
[0364]
h2-4)在melt2的温度下，melt2的粘度可以为100至2000cp，优选地150至1000cp，更优选地200至600cp，
[0365]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas的情况下，melt2的温度可以为20℃至35℃，优选地24℃至35℃，更优选地27℃至35℃，并且
[0366]
pintempdip2可以为20℃至50℃，优选地25℃至50℃。
[0367]
在关于上述hpmc-hpmcas组合的方法权利要求的实施例中的任一个实施例中，在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas的情况下，模具销上的第二聚合物膜的干燥可以在一个干燥阶段dry2中完成。
[0368]
dry2可以在20℃至70℃，优选地25℃至60℃的温度下完成。
[0369]
dry2可以在5％至50％，优选地5％至35％的rh下完成。
[0370]
dry2的时间可以是20至50分钟，优选地20至40分钟。
[0371]
在关于上述hpmc-hpmcas组合的方法权利要求的实施例中的任一个实施例中，在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas的情况下，用于干燥模具销上的第二聚合物膜的dry2的优选实施例是：
[0372]
h2-a)dry2可以在20℃至70℃，优选地25℃至60℃的温度下完成，并且
[0373]
dry2可以在5％至50％，优选地5％至35％的rh下完成；
[0374]
或者
[0375]
h2-b)与实施例h2-a)组合，dry2的时间可以是20至50分钟，优选地20至40分钟；
[0376]
或者
[0377]
h2-ab)h2-a)与h2-b)的组合。
[0378]
实施例h2-a)、h2-b)和h2-ab)中的任一个或多个可以与实施例h2-1)、h2-2)、h2-3)和h2-4)中的任一个或多个组合。
[0379]
在第一聚合物是hpmc并且第二聚合物是hpmcas，即hpmc-hpmcas组合的情况下，则
[0380]
第一聚合物hpmc的浸渍和干燥的实施例中的任一个或多个，即
[0381]
实施例h1-1)、h1-2)、h1-3)、h1-4)、h1-a)、h1-b)、h1-c)、h1-d)、h1-e)、h1-f)及其任何组合中的任一个或多个，
[0382]
或者
[0383]
实施例h1-1)、h1-2)、h1-3)、h1-4)、h11-a)、h11-b)、h11-ab)及其任何组合中的任一个或多个，
[0384]
可以与第二聚合物hpmcas的浸渍和干燥的实施例中的任一个或多个组合，即与实施例h2-1)、h2-2)、h2-3)、h2-4)、h2-a)、h2-b)和h2-ab)及其任何组合中的任一个或多个组合。
[0385]
用于通过双重浸渍制备具有明胶的内层和hpmcas的外层的组合的胶囊的方法权利要求的实施例，首先在明胶熔体中，即melt1是明胶熔体，并且然后在hpmcas熔体中，即melt2是hpmcas熔体，这种组合在下文中也被称为明胶-hpmcas组合，是：
[0386]
在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas，即明胶-hpmcas组合的情况下，在melt1的温度下，melt1的粘度可以为300至1200cp，优选地300至1100cp。
[0387]
在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas，即明胶-hpmcas组合的情况下，melt1的温度可以为40℃至50℃，优选地42℃至48℃，甚至更优选地44℃至46℃。
[0388]
在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas，即明胶-hpmcas组合的情况下，pintempdip1可以为20℃至35℃，优选地22℃至28℃，甚至更优选地23℃至26℃。
[0389]
在优选实施例中，以下参数适用于明胶-hpmcas组合，即在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas的情况下：
[0390]
g1-1)在melt1的温度下，melt1的粘度可以为300至1200cp，优选地300至1100cp，并且
[0391]
melt1的温度可以为40℃至50℃，优选地42℃至48℃，甚至更优选地44℃至46℃；
[0392]
或者
[0393]
g1-2)在melt1的温度下，melt1的粘度可以为300至1200cp，优选地300至1100cp，
并且
[0394]
pintempdip1可以为20℃至35℃，优选地22℃至28℃，甚至更优选地23℃至26℃；
[0395]
或者
[0396]
g1-3)melt1的温度可以为40℃至50℃，优选地42℃至48℃，甚至更优选地44℃至46℃，并且
[0397]
pintempdip1可以为20℃至35℃，优选地22℃至28℃，甚至更优选地23℃至26℃；
[0398]
或者
[0399]
g1-4)在melt1的温度下，melt1的粘度可以为300至1200cp，优选地300至1100cp，
[0400]
melt1的温度可以为40℃至50℃，优选地42℃至48℃，甚至更优选地44℃至46℃，并且
[0401]
pintempdip1可以为20℃至35℃，优选地22℃至28℃，甚至更优选地23℃至26℃。
[0402]
在关于明胶-hpmcas组合的方法权利要求的实施例中的任一个实施例中，在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas的情况下，模具销上的第一聚合物膜的干燥可以在一个干燥阶段dryg1中完成。
[0403]
dryg1可以在20℃至30℃，优选地23℃至28℃，更优选地25℃至27℃的温度下完成。
[0404]
dryg1可以在30％至45％，优选地32％至43％，更优选地34％至42％的rh下完成。
[0405]
dryg1的时间可以是20至90分钟，优选地30至70分钟，更优选地40至55分钟。
[0406]
在关于明胶-hpmcas组合的方法权利要求的实施例中的任一个实施例中，在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas的情况下，用于干燥模具销上的第二聚合物膜的dryg1的优选实施例是：
[0407]
g1-a)dryg1可以在20℃至30℃，优选地23℃至28℃，更优选地25℃至27℃的温度下完成，并且
[0408]
dryg1可以在30％至45％，优选地32％至43％，更优选地34％至42％的rh下完成；
[0409]
或者
[0410]
g1-b)与实施例g1-a)组合，dryg1的时间可以是20至90分钟，优选地30至70分钟，更优选地40至55分钟；
[0411]
或者
[0412]
g1-ab)g1-a)与g1-b)的组合。
[0413]
实施例g1-a)、g1-b)和g1-ab)中的任一个或多个可以与实施例g1-1)、g1-2)、g1-3)和g1-4)中的任一个或多个组合。
[0414]
在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas，即明胶-hpmcas组合的情况下melt2的温度下，melt2的粘度可以为200至700cp，优选地200至500cp。
[0415]
在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas，即明胶-hpmcas组合的情况下，melt2的温度可以为20℃至35℃，优选地24℃至32℃，更优选地27℃至29℃。在一个实施例中，melt2的温度为28℃。
[0416]
在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas，明胶-hpmcas组合的情况下，模具销的dip2的温度pintempdipg2可以不同于dip1的销温度pintempdip1。
[0417]
在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas，即明胶-hpmcas组合的情况下，
pintempdipg2可以为25℃至30℃，优选地27℃至29℃。
[0418]
在优选实施例中，以下参数适用于明胶-hpmcas组合，即在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas的情况下：
[0419]
g2-1)在melt2的温度下，melt2的粘度可以为200至700cp，优选地200至500cp，并且
[0420]
melt2的温度可以为20℃至35℃，优选地24℃至32℃，更优选地27℃至29℃，最优选地28℃，
[0421]
或者
[0422]
g2-2)在melt2的温度下，melt2的粘度可以为200至700cp，优选地200至500cp，并且
[0423]
pintempdipg2可以为25℃至30℃，优选地27℃至29℃；
[0424]
或者
[0425]
g2-3)melt2的温度可以为20℃至35℃，优选地24℃至32℃，更优选地27℃至29℃，最优选地28℃，并且
[0426]
pintempdipg2可以为25℃至30℃，优选地27℃至29℃；
[0427]
或者
[0428]
g2-4)在melt2的温度下，melt2的粘度可以为200至700cp，优选地200至500cp，
[0429]
melt2的温度可以为20℃至35℃，优选地24℃至32℃，更优选地27℃至29℃，最优选地28℃，并且
[0430]
pintempdipg2可以为25℃至30℃，优选地27℃至29℃。
[0431]
在关于明胶-hpmcas组合的方法权利要求的实施例中的任一个实施例中，在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas的情况下，模具销上的第一聚合物膜的干燥可以在一个干燥阶段dryg2中完成。
[0432]
dryg2可以在25℃至30℃，优选地27℃至29℃的温度下完成。
[0433]
dryg2可以在5％至20％，优选地8％至15％的rh下完成。
[0434]
dryg1的时间可以是5至45分钟，优选地10至30分钟，更优选地15至25分钟。
[0435]
在关于明胶-hpmcas组合的方法权利要求的实施例中的任一个实施例中，在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas的情况下，用于干燥模具销上的第二聚合物膜的dryg1的优选实施例是：
[0436]
g2-a)dryg2可以在25℃至30℃，优选地27℃至29℃的温度下完成，并且
[0437]
dryg2可以在5％至20％，优选地8％至15％的rh下完成；
[0438]
或者
[0439]
g2-b)dryg1的时间可以是5至45分钟，优选地10至30分钟，更优选地15至25分钟；
[0440]
g2-ab)g2-a)与g2-b)的组合。
[0441]
实施例g2-a)、g2-b)和g2-ab)中的任一个或多个可以与实施例g2-1)、g2-2)、g2-3)和g2-4)中的任一个或多个组合。
[0442]
在第一聚合物是明胶并且第二聚合物是hpmcas，即明胶-hpmcas组合的情况下，则
[0443]
第一聚合物明胶的浸渍和干燥的实施例中的任一个或多个，即实施例g1-1)、g1-2)、g1-3)、g1-4)、g1-a)、g1-b)、g1-ab)及其任何组合中的任一个或多个，
[0444]
可以与第二聚合物hpmcas的浸渍和干燥的实施例中的任一个或多个组合，即与实施例g2-1)、g2-2)、g2-3)、g2-4)、g2-a)、g2-b)和g2-ab)及其任何组合中的任一个或多个组合。
[0445]
任何gelsys和任何furthersubst可以包括在melt1、melt2或两者中。
[0446]
任何furthersubst和任何gelsys可以分别以基于watsolpol的量的量包括在melt1中，或以基于分别等于内层或外层中的期望的量的entpol的量的量包括在melt2中。
[0447]
本发明的另外的主题是可通过doubledip获得的capsshell；
[0448]
其中capsshell并且其中doubledip如本文以及其所有实施例所定义。
[0449]
本发明的另外的主题是填充有调配物fillform的capsshell，其中
[0450]
fillform包括活性成分actingr，actingr选自活性药物成分、药物剂型、药物、活生物治疗产品和营养产品的组；
[0451]
其中capsshell如本文以及其所有实施例所定义。
[0452]
活生物治疗产品可以是例如微生物组。
[0453]
capsshell的一个用途是将活生物治疗产品递送到肠道；cpasshell的肠溶性质允许capsshell中的活生物治疗产品在不释放caasshell的内容物的情况下通过胃；这种释放仅在cpasshell通过胃之后才会在肠道中发生。
[0454]
fillform可以具有粉末、囊片或片剂的形式。
[0455]
本发明的另外的主题是一种capsshell用于用fillform进行填充的用途；其中capsshell并且其中fillform如本文以及其所有实施例所定义。
[0456]
本发明的另外的主题是一种填充有fillform的capsshell用于口服摄入的用途；其中capsshell并且其中fillform如本文以及其所有实施例所定义。
[0457]
fillform可以包括0.05至100wt％，优选地0.5至90wt％，更优选地1至50wt％，甚至更优选地5至30wt％的量的actingr，wt％基于fillform的干燥重量。
[0458]
在一个实施例中，capsshell的内层不含actingr，这意味着actingr没有被加载到整个capsshell的内层。
[0459]
实例
[0460]
本说明书中使用的测试方法、材料和另外的缩写
[0461]
除了实例5之外的所有实例在胶囊大小为2的情况下完成。大小为2的胶囊的std目标重量(标准目标重量，在表中缩写为std-t-w)预定义为：
[0462]
胶囊主体，也被称为主体：std-t-w 37.5mg
[0463]
胶囊帽，也被称为帽：std-t-w 23.5mg
[0464]
对于实例5中的大小0，相应值为：
[0465]
胶囊主体，也被称为主体：std-t-w 60mg
[0466]
胶囊帽，也被称为帽：std-t-w 36mg
[0467]
apap对乙酰氨基酚，cas 103-90-2，西格玛奥德里奇公司(sigmaaldrich)编号a5000，等级符合usp测试规格，98.0％至102.0％，粉末
[0468]
as-hg hpmcas-hg
[0469]
涂膜器对于膜流延，可以使用任何可商购获得的膜流延设备，如来自erichsen公司(erichsen)的coatmaster 510xl，或者任何内部开发的设备。取决于熔体的参数，如粘
度、聚合物类型、浓度等，并且取决于所使用的设备，需要选择合适的条件，这是本领域技术人员已知的，以便流延具有期望的厚度的膜。
[0470]
cap eastman
tm
c-a-p纤维素酯nf(邻苯二甲酸乙酸纤维素，nf)，伊士曼化学国际有限公司(eastman chemical international gmbh)，瑞士楚格市(zug,switzerland)邮编6303，规格：乙酰基21.5-26％；邻苯二甲酸形式的游离酸最大3.0wt％；水分最大5.0wt％；邻苯二甲酰35％；25℃下的粘度45-90cp(厘泊，含15％c-a-p的丙酮溶液)(68cp＝80.5厘沲)
[0471]
明胶适合胶囊制造的等级
[0472]
hpmc羟丙甲纤维素类型2906，5mpas，tylopur 65sh-5，se tylose有限公司(se tylose gmbh)，德国威斯巴登(wiesbaden,germany)邮编65203
[0473]
hpmcas-hg乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯，hg，hg等级，琥珀酰含量为7.6％。
[0474]
aqoat as-hg，日本东京的信越化学有限公司(shin-etsu chemical co.,ltd.,tokyo,japan)，另外的细节在表27中给出
[0475]
hpmcas-lg乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯，lg，
[0476]
lg等级，琥珀酰含量为14.6％
[0477]
aqoat as-lg，日本东京的信越化学有限公司，
[0478]
另外的细节在表27中给出
[0479]
hg(也被称为as-hg)和lg(也被称为as-lg)形式的hpmcas购自信越化学有限公司(日本东京)。字母l、m和h表示等级并区分乙酰基和琥珀酰基团的含量。字母g表示平均粒度为1mm的颗粒等级，字母f而不是g将表示平均粒度为5微米的微粉等级。这些等级的各种含量和参数在表27中给出(来源：信越化学有限公司)。
[0480][0481]
(a)在20℃下的2w/w％氢氧化钠水溶液的溶液的粘度
[0482]
(b)hpmcas的tg通过dsc实验在以下测试条件下确定：
[0483]
设备：dsc q2000(日本的ta仪器公司(ta instruments.japan))
[0484]
加热速率：10℃/分钟
[0485]
关于第二加热运行
[0486]
n2气体环境
[0487]
样品大小3mg
[0488]
(c)wt％基于hpmcas的重量
[0489]
lod干燥失重；lod是确定膜、片剂、胶囊或任何散装材料中的挥发性物质的量的反
向称重应用。在处理前后对样品进行称重，并测量重量差异。
[0490]
lod可以通过在105℃下干燥胶囊(主体和帽)或薄过夜并确定干燥前后的重量来确定：
[0491]
w：在105℃下干燥过夜之前的胶囊重量
[0492]
wd：在105℃下干燥过夜之后的胶囊重量
[0493]
lod＝(w-wd)/w
[0494]
rh 相对湿度
[0495]
rt 室温
[0496]
std-t-w std目标重量，标准目标重量。std目标重量取决于给定的胶囊大小并根据给定的胶囊大小预定义。帽的std-t-w和主体的std-t-w之和是std胶囊重量
[0497]
tio2可以用于胶囊的二氧化钛，加拿大克罗诺斯公司(kronos canada)，医药等级
[0498]
w在表中，“w”用作“重量”的缩写
[0499]
％如果没有另外说明，所有％值是wt％
[0500]
管测试：胶囊的断裂和弹性行为可以通过其对碰撞或冲击测试的抵抗性来测量，所述测试使用由瑞士菲斯普的辉瑞公司现龙沙公司(capsugel,now lonza ltd,visp,switzerland)内部开发的管测试器。实质上，首先将胶囊在一个或多个选定的相对湿度(例如2.5、10、16、23、33、45或66％ rh)下储存5天。此后，将胶囊水平放置在平坦表面上并从放置在待测试胶囊上的管的内部落下例如100克的重物。管的内径可以是25.5mm并且重物的直径可以是24.5mm。管的高度可以是80mm，即重物下落的距离。可以选择50个胶囊的样品大小，其中每个胶囊被单独测试。对在不同相对湿度下破裂的主体、帽或整个胶囊(主体和帽)的数量进行计数以计算破裂率和弹性行为。
[0501]
胶囊顶部压缩测试：该测试旨在通过顶冲力或顶冲能量评估胶囊顶部强度，所述顶冲力或顶冲能量是将胶囊(主体或帽)顶部(垂直)压缩0.55mm所需的力或能量。胶囊顶部强度还取决于胶囊的水含量，因此需要考虑储存期间(24小时至5天)的相对湿度。通常，测试的胶囊储存在例如23％ rh、33％ rh并且甚至45％ rh下。优选地，可以使用instron通用测试机系列5960(编号5965)，使用1kn电池(n
°
2580-106)用于测试压缩主体、帽或整个胶囊所需的力。
[0502]
(预)锁定力测量：测试可以使用装有可商购获得的数字测力计(例如新宝公司(shimpo)-usa)的装置进行。将胶囊的主体固定(优选地用针或用空气抽吸)在保持器中，并记录在预锁定(如果适用的话)或锁定条件下以恒定速率，优选地70毫米/秒去除帽所需的力。
[0503]
肠溶剂量的溶解：该测试测量肠溶胶囊在适当(酸性)介质中的溶解：
[0504]
●
介质和测试符合《欧洲药典(european pharmacopoeia)》7.0-2.9.3或7.5-2.9.3，固体剂型的溶解测试-延迟释放固体剂型。
[0505]
●
介质和测试符合usp方法a(如本文进一步详述，参见例如上文“缩写和定义”)。
[0506]
这些测试可以在溶解浴类型vankel vk 7000或其它上手动进行。
[0507]
测试可以用桨设备(设备2)进行，优选地其中桨以50rpm运行，并且其中所述桨与溶解浴容器的底部之间的距离为约2.5+/-0.2cm。
[0508]
测试可以在ph 1.2或ph 6.8下进行，例如方法a中所描述的，或者可以在任何其它
ph下进行，优选地在ph 1.2与ph 6.8之间的任何其它ph下进行，例如ph 4.5可能是所关注的；期望的ph环境和测试溶液由相应水性缓冲液提供。
[0509]
剂量测量可以用可商购获得的uv分光光度计进行，如λ25型、λ35型或uvikon xl型，美国伯腾仪器公司(biotek instruments)。
[0510]
●
此外，胶囊的溶解性质的合适测试程序如下：使用usp溶解设备2(桨)，溶解介质：在ph 1.2 0.1n hc1下模拟胃液2小时，然后用na3po4在ph 6.8下模拟肠液；测试条件：流体保持在37℃，带球形端的圆柱形桨式容器(usp/nf)；转速50rpm；溶解液体体积为750ml。测试胶囊填充有380mg的对乙酰氨基酚。然后将胶囊放入容器中，所述容器在模拟胃液中放置2小时。随后，将250ml的0.20m三磷酸钠添加到ph6.8的模拟肠液中。uv(λ＝300nm)用于定量溶解介质中溶解的对乙酰氨基酚(占填充量的％)。在模拟胃液中每15分钟测量一次并且在模拟肠液中每3分钟测量一次。
[0511]
去矿物质水中的溶解：胶囊在去矿物质水中的溶解可以类似于上文“肠溶剂量的溶解”中所述的酸性介质的溶解测试进行测量，其中使用去矿物质水(在37℃下最长持续2小时)代替具有特定ph的缓冲液。
[0512]
膜拉伸测试：使用instron测试装置(例如，instron通用测试机系列5960(编号5965))，使用1kn电池(n
°
2580-106)，通过拉伸测试来确定膜样本的机械性质，膜的厚度可以通过商业规格来确定，例如由三丰公司(mitutoyo)提供。
[0513]
为了测试，将20个膜条(宽12.7mm，长约80mm)的样品放置在仪器的夹具之间并且测量膜的厚度，并测量断裂变形(对膜的形式或形状变化的测量，也可以被称为断裂伸长率)。
[0514]
膜断裂的冲击能量：该测试旨在评估明胶或其它材料中的膜的抗冲击性。通过流延(用涂膜器)制备膜，可能的膜厚度可以是100微米+/-15微米或其它，并且在干燥之后，将膜切成条(例如50mm
×
30mm或40mm
×
25mm)并储存(平衡)到各种相对湿度条件(例如2.5、10、16、23、33、45或66％ rh，例如5天期间)。
[0515]
例如使用测微计(例如来自三丰公司)测量每片膜的膜厚度并在储存在干燥器中之前记录值。将膜条夹在具有例如7mm
×
16mm的窗口的样品保持器中。然后使用木桐-夏比摆锤(mouton-charpy pendulum)定义破坏膜所需的能量。本质上，能量逐渐增加，直到膜破裂的点，并且抗冲击性表示为能量与样品厚度的比率(mj/mm)。
[0516]
可以对胶囊进行类似的测试，如使用冲击测试器测量其抗冲击性。胶囊样品通过在干燥器中储存至少5天(2.5-10-16-23-33-45-66％ rh)来平衡各种相对湿度条件。测微计用于测量胶囊主体(例如三丰公司模式idc-112b)或帽(例如来自)冲击区的厚度。本质上，破坏胶囊主体或帽所需的能量是通过逐渐增加冲击能量直到主体或帽被冲击尖端撞击而破裂的点来测量的，并且抗冲击性表示为能量与样品厚度的比率(mj/mm)。
[0517]
穿刺时间测量测试：该测试是测量溶解流体刺穿测试膜的盘所需的时间，例如使用溶解浴类型vankel vk 7000或其它装置的碗。根据膜成分和所用流体，刺穿时间将与膜的溶解时间或破裂时间相对应。
[0518]
本质上，膜盘被冲压成具有约18mm的直径，当可能时，具有应该约100μm的厚度。测量盘l的厚度(μm)。然后将膜盘放置在直径为约14mm的溶解窗口的溶解池的帽中。将溶解池浸入含有在37℃下的溶解流体的烧瓶中并启动计时器。随着溶解的进行，膜变得越来越薄
并且在某个时间将被溶解流体“刺穿”。如果膜不溶于用过的溶解流体，其也可能在瓶内发生的空气膨胀的压力下破裂。溶解流体填充半瓶所需的时间记录为穿刺时间(tp)。归一化为100μm的厚度的穿刺时间(tp.c)通过以下公式计算：
[0519]
tp.c＝tp*1002/l2[0520]
其中：
[0521]
l为：厚度(μm)
[0522]
tp为：穿刺时间
[0523]
tp.c为：归一化为100μm的厚度的穿刺时间
[0524]
平均tp.c是用15次记录中的10次更有代表性的结果计算的。
[0525]
刺穿测试：该测试用于评估膜的耐刺穿性。通过流延(用涂膜器)制备膜并在质地分析仪装置上测试。如果材料已经在测试之前被有意切割和拉伸，也可以在胶囊壁片段上进行该测试。在流延和干燥之后，将膜切成条(30mm
×
30mm)，然后平衡到各种相对湿度条件(例如2.5、10、16、23、33、45或66％ rh，例如在5天期间)。在测试之前，测量每个条的膜厚度。接下来，质地分析仪设备装备有球形探针(例如，5mm直径，标准探针p5/s)。将一片膜夹在装备有4个固定螺钉的2块有孔金属板之间(孔的优选直径为10mm)。探针的初始位置在样品上方约5cm处。在测试期间，探头下降，穿过膜条(或胶囊主体部分)并且然后回到初始位置。描绘对应的曲线并且计算峰下的面积，作为膜或胶囊壳的耐刺穿性的量度。断裂力被确定为在断裂之前的最大力，断裂变形被确定为球形探针从最初接触膜直到断裂为止所行进的距离。
[0526]
实例1：基于hpmc和hpmcas-lg的通过双重浸渍的延迟释放硬胶囊
[0527]
第一hpmc层浸渍的描述
[0528]
通过在80℃下将1kg hpmc分散在4kg水中来制备5kg的hpmc溶液。在分散之后，通过降低搅拌速度使分散体脱泡，然后将分散体冷却至15℃，使hpmc颗粒完全溶解，得到没有气泡的hpmc溶液。
[0529]
然后将hpmc溶液倒入硬胶囊制造试点机器的浸渍皿中，并且将皿中的hpmc溶液加热至32℃。这就是所谓的第一熔体。
[0530]
根据热胶凝工艺，使用预热的热销(70℃)和热干燥空气(65℃，40％rh，约40分钟)进行第一层浸渍。
[0531]
通过添加水来调节皿中的hpmc溶液的粘度，以获得通过浸渍在销上拾取的溶液的期望的重量，从而控制第一层的重量，所述重量被称为拾取重量(pick-up weight)。通过在浸渍前后对浸渍棒进行称重来确定拾取重量。考虑到胶囊的第一层的预期和预定义重量，再次设定期望的拾取重量，该预期和预定义重量是例如标准目标重量std-t-w的70wt％，即
[0532]
主体＝37.5
×
70％＝26.3mg
[0533]
帽＝23.5
×
70％＝16.5mg。
[0534]
主体和帽的重量通过在干燥、从销上剥离并切割成一定大小之后进行称重来确定。
[0535]
为了调节粘度，将浸渍棒干燥(65℃的热干燥空气，40％ rh，约40分钟)，然后剥离，将获得的主体和帽切割成期望的大小，然后确定重量以了解主体和帽的第一层的重量，并相应地调节粘度，以便达到预期和预定义重量。
[0536]
为了在以及调节粘度之后制备用于第二浸渍的浸渍棒，将浸渍棒干燥(65℃的热干燥空气，40％ rh，约40分钟)并在干燥之后保持在非剥离状态。平行地，也将这些棒中的一些剥离，并且将胶囊主体和帽切割，然后将主体和帽在22℃和50％ rh下平衡过夜并确定其重量。该重量是表1中报告的“第1层hpmc”的重量“w[mg]”。
[0537]
用这些平衡的胶囊还确定了lod。为此目的，将胶囊(主体和帽)在105℃下干燥过夜并确定其重量：
[0538]
w：在105℃下干燥过夜之前的胶囊重量
[0539]
wd：在105℃下干燥过夜之后的胶囊重量
[0540]
lod＝(w-wd)/w
[0541]
lod为5.7％
[0542]
第二hpmcas-lg层浸渍的描述
[0543]
通过在室温下将700g hpmcas-lg分散在4300g水中，然后在搅拌下逐渐添加70ml的30wt％氨水溶液(基于hpmcas-lg的琥珀酰基残基的摩尔量，0.873mol琥珀酰基和1.11mol nh3提供1.27摩尔当量的nh3)来制备5kg的hpmcas-lg溶液，以实现hpmcas-lg的完全溶解。选择添加的氨溶液的量刚好足以完全溶解hpmcas-lg颗粒。
[0544]
将14g tio2添加到溶液中，得到悬浮液以提供白色且不透明的第二层。将所获得的含有溶解的hpmcas-lg和悬浮的tio2的悬浮液在室温下在约200mbar的真空下脱泡过夜。
[0545]
将含有溶解的hpmcas-lg和悬浮的tio2的悬浮液倒入硬胶囊制造试点机器的浸渍皿中，并且将皿中的悬浮液加热至34℃。这就是所谓的第二熔体。
[0546]
第二浸渍是在棒的温度为30℃的条件下进行的，浸渍棒具有第一层并如“第一hpmc层浸渍”所描述进行制备，在第二浸渍之后，将双重浸渍棒在30℃下在7％ rh下空气干燥约20分钟。
[0547]
同样，对于第二浸渍，通过添加水来调节皿中的悬浮液的粘度，以获得等于或至少接近std目标重量的最终胶囊重量，粘度的这种调节以与根据“第一hpmc层浸渍”所描述的这些干燥棒相同的方式完成。
[0548]
例如，当胶囊的第一层的预期重量已经预定义为标准目标重量std-t-w的70wt％，如“第一hpmc层浸渍”所述，胶囊的第二层的预期重量已经预定义为与第一层的预定义的70wt％相对应的std-t-w的30wt％，即
[0549]
主体＝37.5
×
30％＝11.25mg
[0550]
帽＝23.5
×
30％＝7.05mg。
[0551]
以这种方式实现帽和主体的std-t-w。
[0552]
在干燥之后，将那些用于产生用于测试延迟释放性能的胶囊的双重浸渍棒剥离，将主体和帽切割成一定大小并且在22℃下在50％ rh下平衡过夜并确定其重量。该重量是表1中报告的“总计”的重量“w[mg]”。因此“总计”是第1层和第2层的重量。
[0553]
表1中所述的“第2层hpmcas-lg”的重量“w[mg]”通过下式计算：
[0554]
第2层的w＝总计的w-第1层的w。
[0555]
表1中的w/std w[％]通过下式计算：
[0556]
对于主体：
[0557]
第1层w/std-t-w[％]＝第1层的w/std-t-w＝第1层的w/37.5mg
[0558]
第2层w/std-t-w[％]＝第2层的w/std-t-w＝第2层的w/37.5mg
[0559]
总计w/std-t-w[％]＝总计的w/std-t-w＝总计的w/37.5mg。
[0560]
对于帽：
[0561]
第1层w/std-t-w[％]＝第1层的w/std-t-w＝第1层的w/23.5mg
[0562]
第2层w/std-t-w[％]＝第2层的w/std-t-w＝第2层的w/23.5mg
[0563]
总计w/std-t-w[％]＝总计的w/std-t-w＝总计的w/23.5mg。
[0564]
对于实例，完成第一和第二层浸渍，同时选择皿中的溶液(第一浸渍)和悬浮液(第二浸渍)的不同粘度，以实现两个层的重量的不同组合，同时总是旨在获得相同的std目标重量或至少旨在接近std目标重量。
[0565]
表1给出了产生的胶囊的细节。
[0566][0567]
第二层的lod用相应膜确定：
[0568]
通过用用于第二浸渍的第二熔体在支撑膜上流延来制备膜。将膜在室温下干燥。在干燥之后，将膜从支撑件上取下，在22℃下在50％ rh下平衡过夜并确定其重量。用这些平衡的膜还确定了lod。为此目的，将膜在105℃下干燥过夜并确定其重量：
[0569]
w：在105℃下干燥过夜之前的膜重量
[0570]
wd：在105℃下干燥过夜之后的膜重量
[0571]
lod＝(w-wd)/w
[0572]
lod为6.72％
[0573]
其延迟释放性能的胶囊评价
[0574]
由于中和的hpmcas水溶液用于第二层浸渍，第二层是水溶性的。
[0575]
为了最佳的延迟释放性能和避免胶囊容器中大量的任何氨气味，进行后处理以将氨含量减少到最低。
[0576]
后处理：
[0577]
将根据描述“第二hpmcas-lg层浸渍”产生的胶囊在60℃下保持过夜，随后在评估
之前在22℃下在50％ rh下第二次平衡1天。
[0578]
通过体外溶解测试方法a usp对胶囊的延迟释放剂型进行评价。为此目的，胶囊填充有对乙酰氨基酚(apap)并闭合。溶解测试在37℃下进行，首先在模拟胃介质(ph1.2)中进行120分钟，然后在模拟肠液(ph 6.8)中进行1小时15分钟，如方法a usp中所描述的。使用沉降片将胶囊保持在溶解容器的底部，施加50rpm的搅拌。测试每个实例1a、1b和1c的6个胶囊并记录其平均值。
[0579]
结果表明，所产生的胶囊具有良好的延迟释放性能。
[0580]
即使是hpmcas-lg层重量比率“w/std-t-w[％]”最低的胶囊，为约19.5％，这19.5％是帽的最低重量比率21.7％和主体的最低重量比率17.3％的平均值，也显示出良好的延迟释放性能。
[0581]
细节在表2中给出。表2中的“max”表示具有最高值的一个样品的值。
[0582][0583][0584]
所有胶囊在ph 1.2下120分钟之后显示出小于其含量10％的期望的释放，并且在ph 6.8下45分钟之后显示出多于其含量80％的期望的释放。
[0585]
含量的计算：
[0586]
第一层：94.3wt％hpmc
[0587]
5.7wt％水(lod)
[0588]
(wt％基于第一层的重量)
[0589]
第二熔体：700g hpmcas-lg
[0590]
14g tio2[0591]
第二层：91.45wt％hpmcas-lg＝[93.28wt％*700g/(700+14)g]
[0592]
1.83wt％tio2＝[93.28wt％*14g/(700+14)g]
[0593]
6.72wt％水(lod)
[0594]
(wt％基于第二层的重量)
[0595]
表9和表10给出了组合物的wt％，表9中以“％”为单位给出的值是基于总重量的wt％，表10中以“％”为单位给出的值是基于干燥重量的wt％。“w”表示重量。
[0596][0597][0598]
实例2：基于明胶和hpmcas-lg的通过双重浸渍的延迟释放硬胶囊
[0599]
第一明胶层浸渍
[0600]
在50℃下将在50℃下在约200mbar的真空下脱泡过夜的5升的30wt％明胶水溶液倒入浸渍皿中，然后将皿中的溶液加热至45℃，根据实例1的“第一hpmc层浸渍的描述”调节粘度，以便提供第一层的期望的重量，并且根据“第一hpmc层浸渍的描述”使用26℃的销和干燥空气(26℃，40％ rh，约40分钟)进行浸渍。
[0601]
如实例1所描述确定胶囊的lod为14.76％。
[0602]
第二hpmcas-lg层浸渍
[0603]
如实例1所描述制备含有溶解的hpmcas-lg和悬浮的tio2的悬浮液。
[0604]
如实例1所描述调节皿中的悬浮液的粘度。一旦鉴定此类粘度，根据实例1的“第二hpmcas-lg层浸渍的描述”对具有第一层的棒进行浸渍，除了悬浮液的温度为28℃，浸渍棒的温度为28℃并且使用28℃、12％ rh的干燥空气20分钟之外。
[0605]
如实例1中所描述获得并监测主体和帽的最终重量。
[0606]
对于实例，完成第一和第二层浸渍，同时选择皿中的溶液(第一浸渍)和悬浮液(第二浸渍)的不同粘度，以实现两个层的重量的不同组合，同时总是旨在维持相同的std目标重量或至少接近std目标重量。
[0607]
表3给出了产生的胶囊的细节。
[0608][0609]
如实例1所描述确定用第二熔体流延的膜的lod为6.72％。
[0610]
延迟释放性能的胶囊评价
[0611]
如实例1所描述对产生的胶囊进行后处理并评价其延迟释放性能。结果揭示胶囊具有良好的延迟释放性能。
[0612]
细节在表4中给出。表4中的“max”表示具有最高值的一个样品的值。
[0613][0614][0615]
所有胶囊在ph 1.2下120分钟之后显示出小于其含量10％的期望的释放，并且在ph 6.8下45分钟之后显示出多于其含量80％的期望的释放。
[0616]
含量的计算：
[0617]
第一层：85.24wt％明胶
[0618]
14.76wt％水(lod)
[0619]
(wt％基于第一层的重量)
[0620]
第二熔体：700g hpmcas-lg
[0621]
14g tio2[0622]
第二层：91.45wt％hpmcas-lg＝[93.28wt％*700g/(700+14)g]
[0623]
1.83wt％tio2＝[93.28wt％*14g/(700+14)g]
[0624]
6.72wt％水(lod)
[0625]
(wt％基于第二层的重量)
[0626]
表11和表12给出了组合物的wt％，表9中以“％”为单位给出的值是基于总重量的wt％，表12中以“％”为单位给出的值是基于干燥重量的wt％。“w”表示重量。
[0627][0628][0629]
实例3：基于明胶和hpmcas-hg的通过双重浸渍的延迟释放硬胶囊
[0630]
第一明胶层浸渍
[0631]
如实例2中所描述的完成第一浸渍。
[0632]
如实例1所描述确定胶囊的lod为14.76％。
[0633]
第二hpmcas-hg层浸渍
[0634]
如实例1所描述制备hpmcas-hg与tio2的悬浮液，同时使用700g的hpmcas-hg代替
hpmcas-lg。
[0635]
如实例2所描述完成第二浸渍，同时使用hpmcas-hg与tio2的该悬浮液，同时在搅拌下仅使用32ml的30wt％氨水溶液代替70ml(基于hpmcas-hg的琥珀酰基残基的摩尔量，0.454mol琥珀酰基和0.507mol nh3提供1.12摩尔当量的nh3)，以实现hpmcas-hg的完全溶解。选择添加的氨溶液的量刚好足以完全溶解hpmcas-hg颗粒。
[0636]
表5给出了产生的胶囊的细节。
[0637][0638]
如实例1所描述确定用第二熔体流延的膜的lod为3.74％。
[0639]
在实例3b中，第一浸渍的明胶熔体的粘度在熔体的温度下为1000cp，并且第二浸渍的hpmcas-hg熔体的粘度在熔体的温度下为450cp。
[0640]
延迟释放性能的胶囊评价
[0641]
如实例1所描述对产生的胶囊进行脱气并评价其延迟释放性能。
[0642]
结果揭示，所产生的胶囊具有良好的延迟释放性能。
[0643]
即使是hpmcas-hg层重量比率“w/std-t-w[％]”最低的胶囊，为11.75％，这11.75％是帽的最低重量比率12.3％和主体的最低重量比率11.2％的平均值，也显示出良好的延迟释放性能。
[0644]
细节在表6中给出。表6中的“max”表示具有最高值的一个样品的值。
[0645][0646]
所有胶囊在ph 1.2下120分钟之后显示出小于其含量10％的期望的释放，并且在ph 6.8下45分钟之后显示出多于其含量80％的期望的释放。
[0647]
含量的计算：
[0648]
第一层：85.24wt％明胶
[0649]
14.76wt％水(lod)
[0650]
(wt％基于第一层的重量)
[0651]
第二熔体：700g hpmcas-hg
[0652]
14g tio2[0653]
第二层：94.37wt％hpmcas-hg＝[96.26wt％*700g/(700+14)g]
[0654]
1.89wt％tio2＝[96.26wt％*14g/(700+14)g]
[0655]
3.74wt％水(lod)
[0656]
(wt％基于第二层的重量)
[0657]
表13和表14给出了组合物的wt％，表9中以“％”为单位给出的值是基于总重量的wt％，表14中以“％”为单位给出的值是基于干燥重量的wt％。“w”表示重量。
[0658][0659]
实例4：基于明胶和cap的通过双重浸渍的延迟释放硬胶囊
[0660]
第一明胶层浸渍
[0661]
如实例2中所描述的完成第一浸渍。
[0662]
如实例1所描述确定胶囊的lod为14.76％。
[0663]
第二cap层浸渍
[0664]
如实例1所描述制备cap与tio2的悬浮液，同时在搅拌下使用750g的cap代替700g hpmcas-lg，使用15g tio2代替14g tio2，使用130ml的30wt％氨水溶液代替70ml(基于cap的邻苯二甲酰基残基的摩尔量，1.590mol琥珀酰基和2.061mol nh3提供1.30摩尔当量的nh3)，以实现cap的完全溶解。
[0665]
选择添加的氨溶液的量刚好足以完全溶解cap颗粒。
[0666]
如实例2所描述完成第二浸渍，同时使用cap与tio2的该悬浮液。
[0667]
表7给出了产生的胶囊的细节。
[0668][0669]
如实例1所描述确定用第二熔体流延的膜的lod为13.17％。
[0670]
延迟释放性能的胶囊评价
[0671]
如实例1所描述对产生的胶囊进行脱气并评价其延迟释放性能。
[0672]
结果揭示，所产生的胶囊具有良好的延迟释放性能。
[0673]
即使是cap层重量比率“w/std-t-w[％]”最低的胶囊，为11％，这11％是帽的最低重量比率11.5％和主体的最低重量比率10.7％的平均值，也显示出良好的延迟释放性能。
[0674]
细节在表8中给出。表8中的“max”表示具有最高值的一个样品的值。
[0675][0676]
所有胶囊在ph 1.2下120分钟之后显示出小于其含量10％的期望的释放，并且在ph 6.8下45分钟之后显示出多于其含量80％的期望的释放。
[0677]
含量的计算：
[0678]
第一层：85.24wt％明胶
[0679]
14.76wt％水(lod)
[0680]
(wt％基于第一层的重量)
[0681]
第二熔体：750g cap
[0682]
15g tio2[0683]
第二层：85.13wt％cap＝[86.83wt％*750g/(750+15)g]
[0684]
1.70wt％tio2＝[86.83wt％*15g/(750+15)g]
[0685]
13.17wt％水(lod)
[0686]
(wt％基于第二层的重量)
[0687]
表15和表16给出了组合物的wt％，表9中以“％”为单位给出的值是基于总重量的wt％，表16中以“％”为单位给出的值是基于干燥重量的wt％。“w”表示重量。
[0688][0689]
实例5：双重浸渍硬胶囊大小0：hpmc第1层和hpmcas-hg第2层
[0690]
如实例1所描述制备第一层浸渍的hpmc熔体。将hpmc熔体填充到温度为32℃的硬胶囊制造试点机器的浸渍皿中。第一层制备基于热胶凝过程，类似于实例1。调节熔体粘度以实现第1层重量等于大小为0的std目标重量的85％，其中大小为0的浸渍棒具有相应模具销，即51mg/主体和30.6mg/帽。其它工艺条件类似于实例1。
[0691]
如实例3所描述制备第2层浸渍的hpmcas-hg熔体。将hmpcas-hg熔体填充到温度为28℃的硬胶囊制造试点机器的浸渍皿中。调节熔体粘度以实现第2层重量等于大小为0的std目标重量的15％，其中大小为0的浸渍棒具有相应模具销，即9mg/主体和5.4mg/帽。
[0692]
在分别鉴定hpmc熔体和hpmcas-hg熔体的熔体粘度以实现预期层重量之后，对第1层进行浸渍。在将模具销从hpmc熔体中取出之后，在模具销上形成第1层的hpmc膜并将其在50℃和40％的相对湿度下干燥45分钟，然后这些模具销用于第2层的第2浸渍，无需另外的等待时间。在将销从hpmcas-hg熔体中取出之后，在销上的第1层上形成hpmcas-hg膜并将其
在40℃和20％的相对湿度下干燥约30分钟。然后根据大小为0的规格，将主体和帽剥离并切割成期望的长度。这样就产生了双重浸渍胶囊。
[0693]
第一浸渍的hpmc熔体的粘度在熔体的温度下为960cp，并且第二浸渍的hpmcas-hg熔体的粘度在熔体的温度下为310cp。
[0694]
如实例1中所描述确定产生的胶囊的每个层的重量，并记录在表17中。
[0695][0696]
对于在干燥步骤期间形成的可能的外壳裂纹缺陷，对产生的胶囊逐个进行视觉控制。产生的所有主体(n＝500)和帽(n＝350)没有发现裂纹。
[0697]
胶囊通过溶解测试进行评估(方法a，usp)。结果在表18中示出：
[0698]
[0699][0700]
所有胶囊在ph 1.2下120分钟之后显示出小于其含量10％的期望的释放，并且在ph 6.8下45分钟之后显示出多于其含量80％的期望的释放。
[0701]
通过管测试评估胶囊的机械性能：使重量为100g的不锈钢圆筒从8cm的高度逐个落到预先加入的空胶囊上。破损胶囊的百分比在表19中报告。在评估之前，胶囊分别在22℃/45％ rh和22℃/33％ rh下平衡1周，n＝50。
[0702]
表19 平衡条件破碎的胶囊[％]45％rh/22℃033％rh/22℃0
[0703]
所有胶囊已经通过管测试并显示出所需的机械强度。
[0704]
含量的计算：
[0705]
第一层：94.3wt％hpmc
[0706]
5.7wt％水(lod)
[0707]
(wt％基于第一层的重量)
[0708]
第二熔体：700g hpmcas-hg
[0709]
14g tio2[0710]
第二层：94.37wt％hpmcas-hg＝[96.26wt％*700g/(700+14)g]
[0711]
1.89wt％tio2＝[96.26wt％*14g/(700+14)g]
[0712]
3.74wt％水(lod)
[0713]
(wt％基于第二层的重量)
[0714]
表20和表21给出了组合物的wt％，表20中以“％”为单位给出的值是基于总重量的wt％，表21中以“％”为单位给出的值是基于干燥重量的wt％。“w”表示重量。
[0715][0716]
实例6：基于hpmc的膜的比较
[0717]
用于制备膜的熔体是：
[0718]
(a)hpmc：熔体是如实例5中所描述和制备的第一层浸渍的hpmc熔体。
[0719]
(b1)和(b2)双层
[0720]
第1层hpmc：熔体是如实例5中所描述和制备的第一层浸渍的hpmc熔体。
[0721]
第2层as-hg：通过在室温下将20kg的hpmcas-hg粉末分散到180kg的水中来制备熔体。总共添加800g的30％的氨水溶液以溶解所有hpmcas-hg颗粒。添加分散在另外3kg的水中的408g的tio2，使熔体变得不透明。
[0722]
在一个晚上期间施加至多200mbar的真空以去除熔体中截留的空气。
[0723]
组合物：
[0724][0725]
(c)85％ hpmc和15％ as-hg的混合物：
[0726]
通过将3725g的hpmc熔体，如实例5中所描述和制备的用于第一层浸渍的熔体和1275g的hpmcas-hg熔体，实例6中用于双层膜(b1)和(b2)的第2层的熔体在28℃的温和锚定搅拌下按比例混合来制备5000g的85％ hpmc与15％ as-hg的混合物，使得干燥hpmc的最终重量含量为85wt％并且干燥hpmcas-hg的最终重量含量为15wt％。hpmc和hpmcas-hg等级分别与实例5中制备的hpmc和hpmcas-hg熔体所用的等级相同。
[0727]
含量的计算：
[0728]
对于hpmc熔体，考虑19wt％的聚合物固体含量，并且对于hpmcas-hg熔体，考虑
9.8wt％的聚合物固体含量。要混合的hpmc熔体和hpmcas-hg熔体的准确数量的计算如下：
[0729]
(19wt％*w1)/(9.8wt％*w2)＝85wt％/15wt％
[0730]
并且
[0731]
w1+w2＝5000g
[0732]
w1和w2分别意味着要混合的hpmc熔体的重量和要混合的hpmcas-hg熔体的重量。
[0733]
求解上述等式组得到：w1＝3725g并且w2＝1275g。
[0734]
用涂膜器通过流延制备了若干种膜，膜的厚度如表22中给出。
[0735][0736][0737]
(d)as-hg膜不可能用涂膜器流延：膜是不可能分离的并且膜是不均匀的，用涂膜器可获得的最大层厚度为约30微米。相反，as-hg膜是通过将as-hg熔体倒入皮氏培养皿中制备的。
[0738]
as-hg熔体是如实例5中制备的双层膜(b1)和(b2)的第2层的hpmcas-hg熔体。
[0739]
平均膜厚度为90至100微米。
[0740]
通过刺穿测试，确定断裂力；为此目的，将膜在22℃50％ rh下平衡过夜。表23给出了结果。
[0741][0742]
图1示出了表23的数据的图形表示。图1中的虚线连接两个极端，仅as-hg和仅hpmc，显示了在线性行为的情况下的断裂力的预期值。双层显示出意想不到的非线性行为。
[0743]
通过拉伸测试，确定了断裂变形，表24给出了结果。
[0744][0745]
图2示出了表24的数据的图形表示。图2中的虚线连接两个极端，仅as-hg和仅hpmc，显示了在线性行为的情况下的断裂变形的预期值。双层显示出意想不到的非线性行为。
[0746]
刺穿测试和拉伸测试的测试结果表明，与具有类似厚度但仅具有一种聚合物的膜相比，以及与具有类似厚度和两种聚合物但其中两种聚合物不在单独的层中分离而是在一个层中以混合物形式存在的膜相比，双层膜具有意想不到的非线性改进。
[0747]
实例7：基于明胶的膜的比较
[0748]
用于制备膜的熔体是：
[0749]
(e)明胶：熔体是如实例3b中所描述和制备的第一层浸渍的明胶熔体。
[0750]
(f)双层
[0751]
第1层：明胶：熔体是如实例3b中所描述和制备的第一层浸渍的明胶熔体。
[0752]
第2层：as-hg：熔体是如实例6中制备的双层膜(b1)和(b2)的第2层的hpmcas-hg熔体。
[0753]
用涂膜器通过流延制备了若干种膜，表25给出了膜的厚度。
[0754][0755][0756]
不可能制备含有85wt％明胶和15wt％as-hg的混合物的膜，熔体显示出相分离、聚集以及甚至固体块，这取决于28℃或55℃的温度。
[0757]
(g)as-hg膜不可能用涂膜器流延：膜不可能分离并且门开口的增加导致不均匀的膜，用涂膜器可获得的最大层厚度为约30微米。相反，as-hg膜是通过将as-hg熔体倒入皮氏培养皿中制备的。as-hg熔体是如实例6中所描述的为双层膜(b1)和(b2)的第2层制备的hpmcas-hg熔体。
[0758]
平均膜厚度为90至100微米。
[0759]
通过拉伸测试，确定了断裂变形，表26给出了结果。
[0760][0761]
图3和图4示出了表26的数据的图形表示。图3和图4中的虚线连接两个极端，仅as-hg和仅明胶，显示了在线性行为的情况下的弹性模量和断裂应力的预期值。双层显示出意想不到的非线性行为。
[0762]
拉伸测试的测试结果显示，与具有类似厚度但仅具有两种聚合物之一的膜相比，双层膜具有意想不到的非线性改进。
[0763]
实例8：染料渗透测试
[0764]
从两种膜制备切片机切片：
[0765]
●
根据实例6制备的双层膜hpmc-hpmcas。
[0766]
●
根据实例7制备的双层膜明胶-hpmcas。
[0767]
在这两种情况下，第二层的熔体用基于hpmcas的重量的0.5wt％颜料蓝2(cas 1325-94-6)染色。
[0768]
用显微镜，在标准光线下拍摄这些切片机切片的图片。
[0769]
图5示出了双层膜明胶-hpmcas的切片机切片的图片。
[0770]
图6示出了双层膜hpmc-hpmcas的切片机切片的图片。
[0771]
在黑白版本中，可以看到蓝色染料从第二外层渗透到第一内层，但在这些图片的彩色版本中可以更清楚地看到。
[0772]
假设melt1和melt2的两种基于水性的熔体的组合提供了染料从第二层，即从外层渗透到第一层，即渗透到内层的这种渗透，这将此类双重浸渍胶囊与用肠溶聚合物涂覆的经涂覆的胶囊区分开来。

技术特征：
1.一种两件式硬胶囊壳capsshell，其中通过双重浸渍工艺制备capsshell；capsshell的壁包括两层成壁聚合物，即一个内层和在所述内层上的一个外层；所述内层的所述成壁聚合物包括水溶性成膜聚合物watsolpol，所述水溶性成膜聚合物选自明胶、纤维素衍生物、pva和改性淀粉的组；所述外层的所述成壁聚合物包括延迟释放聚合物entpol，所述延迟释放聚合物选自hpmcas、hpmcp、cap和聚丙烯酸共聚物的组。2.根据权利要求1所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中watsolpol是明胶并且entpol选自hpmcas和聚丙烯酸共聚物的组；或者watsolpol选自纤维素衍生物、pva和改性淀粉的组，并且entpol选自hpmcas、hpmcp、cap和聚丙烯酸共聚物的组。3.根据权利要求2所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中watsolpol是明胶或纤维素衍生物。4.根据权利要求2或3所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中watsolpol是明胶或hpmc。5.根据权利要求4所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中所述hpmc选自以下的组：含有约7.0％至12.0％羟丙基基团和约28.0％至30.0％甲氧基基团的hpmc 2910；含有约4.0％至7.5％羟丙基基团和约27.0％至30.0％甲氧基基团的hpmc 2906；含有约4.0％至12.0％羟丙基基团和约19.0％至24.0％甲氧基基团的hpmc 2208；含有约23.0％至32.0％羟丙基基团和约16.5％至20.0％甲氧基基团的hpmc 1828；以及其混合物。6.根据权利要求4或5所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中所述hpmc是hpmc 2906。7.根据权利要求2至6中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中entpol是hpmcas、cap或聚丙烯酸共聚物。8.根据权利要求2至7中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中entpol是hpmcas或cap。9.根据权利要求2至8中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中entpol是hpmcas。10.根据权利要求2至9中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中watsolpol是纤维素衍生物并且entpol是hpmcas。11.根据权利要求2和4至9中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中watsolpol是hpmc并且entpol是hpmcas。12.根据权利要求2至4和7至9中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中watsolpol是明胶并且entpol是hpmcas。
13.根据权利要求2至8中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中entpol是cap。14.根据权利要求2和4至8中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中watsolpol是明胶并且entpol是cap。15.根据权利要求2至14中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中capsshell中的entpol的量可能是至少5wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。16.根据权利要求2至15中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中capsshell中的watsolpol的量为至少50wt％，所述wt％基于干燥胶囊重量。17.根据权利要求2至16中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中capsshell中的watsolpol的量为67.5至90.5wt％，并且capsshell中的entpol的量为9.5至32.5wt％；所述wt％基于干燥胶囊重量。18.根据权利要求2至17中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中capsshell的所述内层或所述外层或两个层可能进一步包括胶凝系统gelsys；gelsys是一种或多种胶凝剂gelage或一种或多种gelage与一种或多种胶凝助剂gelaid的混合物；gelage选自如琼脂胶、瓜尔胶、槐豆胶(角豆)、角叉菜胶、果胶、黄原胶、结冷胶、魔芋甘露聚糖、明胶以及其混合物等水胶体的组；gelaid是阳离子；所述阳离子可能是k
+
、na
+
、li
+
、nh
4+
、ca
2+
、mg
2+
或其混合物。19.根据权利要求2至11和15至17中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中所述内层不包括任何gelsys，并且watsolpol是hpmc；其中gelsys如权利要求18所定义。20.根据权利要求2至19中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中capsshell包括一种或多种另外的物质furthersubst，furthersubst选自增塑剂、ph调节剂、甜味剂、酸化剂、防腐剂、调味剂、粘合剂、增稠剂、着色剂以及其混合物的组。21.根据权利要求20所述的两件式硬胶囊壳capsshell，其中所述着色剂是染料或颜料。22.一种用于通过浸渍模塑工艺doubledip制备capsshell的方法，在doubledip中，连续进行第一浸渍模塑dip1和第二浸渍模塑dip2；在dip1中，通过将模具销浸渍到第一混合物melt1中并将所述模具销从所述melt1中取出，在所述模具销上形成watsolpol的第一聚合物膜，melt1包括watsolpol和水；在dip2中，通过将来自dip1的具有所述第一聚合物膜的所述模具销浸渍到第二混合物melt2中并将所述模具销从所述melt1中取出，在所述模具销上的所述第一聚合物膜上形成entpol的第二聚合物膜，melt2包括entpol和水；其中capsshell、watsolpol和entpol如权利要求1至21中一项或多项所定义。23.根据权利要求22所述的方法，其中
melt2进一步包括碱bas2，bas2是氨。24.根据权利要求23所述的方法，其中melt2包括至少使得entpol溶解于melt2中的量的bas2。25.根据权利要求22至24中一项或多项所述的方法，其中dip1包括以下步骤：(1-1)将用于capsshell的半部之一的所述模具销浸渍到melt1中；(1-2)将所述模具销从melt1中取出；(1-3)通过干燥使得所述第一聚合物膜在所述模具销上形成。26.根据权利要求22至25中一项或多项所述的方法，其中dip2包括以下步骤：(2-1)将来自dip1的具有所述第一聚合物膜的所述模具销浸渍到melt2中；(2-2)将所述模具销从melt2中取出；(2-3)通过干燥使得所述第二聚合物膜在所述模具销上的所述第一聚合物膜上形成。27.根据权利要求22至26中一项或多项所述的方法，其中时间drytime1-2是在dip1中将所述模具销从所述melt1中取出与将所述模具销浸渍到melt2中之间的时间；drytime1-2不超过5小时。28.一种两件式硬胶囊壳capsshell，其能通过doubledip获得；其中capsshell如权利要求1至21中一项或多项所定义；其中doubledip如权利要求22至26中一项或多项所定义。29.一种两件式硬胶囊壳capsshell，其填充有调配物fillform，其中fillform包括活性成分actingr，actingr选自活性药物成分、药物剂型、药物、活生物治疗产品和营养产品的组；其中capsshell如权利要求1至21和28中一项或多项所定义。30.一种根据权利要求1至21和28中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell用于用包括活性成分actingr的fillform进行填充的用途，其中filform和actingr如权利要求29所定义。31.一种填充有fillform的根据权利要求1至21和28中一项或多项所述的两件式硬胶囊壳capsshell用于口服摄入的用途；fillform包括活性成分actingr，其中filform和actingr如权利要求29所定义。

技术总结
本发明公开了通过双重浸渍制备的双层延迟释放硬胶囊，即通过在同一模具销上的两个连续浸渍模塑步骤，在所述两个浸渍模塑步骤之间不从所述模具销去除由第一浸渍模塑步骤提供的膜，而是在第二浸渍模塑步骤中浸渍具有该第一膜的所述模具销，每个浸渍模塑步骤用不同的聚合物熔体完成，从而提供双层延迟释放胶囊。从而提供双层延迟释放胶囊。


技术研发人员：何雄伟 利利亚娜
受保护的技术使用者：比利时胶囊公司
技术研发日：2021.11.25
技术公布日：2023/7/22