一种水溶性黄体酮注射液及其制备方法与流程

β-环糊精与羟丙基-γ-环糊精，混合均匀，然后加入处方量的黄体酮，补加注射用水至配制总量，搅拌，得黄体酮混悬液；
13.步骤b、将所述黄体酮混悬液进行高压均质处理，得黄体酮药液；
14.步骤c、将所述黄体酮药液经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，灌装，封口，灭菌，得水溶性黄体酮注射液；
15.其中，步骤a中，所述注射用水的温度为50℃～60℃。
16.本发明通过高压均质处理、控制注射用水温度及多级聚醚砜滤芯过滤，使羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精更好地与黄体酮进行复合，提高了黄体酮在水中的溶解度。通过高压均质处理，在不改变黄体酮原有分子结构的基础上，通过剪切力、碰撞效应和空间爆炸力等综合作用，将黄体酮的粒径破碎至微米级甚至是纳米级，再通过具有不同尺寸环状中空结构的羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精的配合使用，实现对黄体酮的增溶效果。
17.本发明提供的制备方法简单，便于实现工业化生产，具有较好的应用前景。
18.可选地，所述高压均质的温度为50℃～60℃，压力为20～30mpa，时间为25～30min，循环次数为1～3次。
19.可选地，所述多级滤芯过滤为二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。本发明采用特定孔径的多级聚醚砜滤芯依次过滤，保证了产品细菌、内毒素含量合格；在生产过程中不采用活性炭，降低了对生产洁净区的污染，减轻了环保压力，也降低了活性炭可能引入的杂质和不溶性微粒，有利于进一步提高产品质量的有效性、安全性和稳定性。
20.可选地，步骤c中，所述灭菌为在121℃下灭菌8～15min。本发明采用终端灭菌的方法，提高了产品的无菌水平和灭菌效率。
具体实施方式
21.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
22.为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
23.实施例1
24.本实施例提供一种水溶性黄体酮注射液，处方用量如下所示：
25.黄体酮
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20.0g
26.羟丙基-β-环糊精
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53.3g
27.羟丙基-γ-环糊精
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26.7g
28.注射用水(温度控制在50℃)至1000ml。
29.具体制备步骤如下：
30.步骤a、向配制罐中加入配制总体积量50％的注射用水和处方量的羟丙基-β-环糊精与羟丙基-γ-环糊精，混合均匀，然后加入处方量的黄体酮，补加注射用水至配制总量，搅拌，得黄体酮混悬液。
31.步骤b、将所述黄体酮混悬液进行高压均质处理，高压均质的温度为50℃，压力为
20mpa，时间为25min，循环次数为1次，得黄体酮药液；
32.步骤c、将所述黄体酮药液经过二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。然后灌装，封口，在121℃下灭菌8min，得水溶性黄体酮注射液。
33.实施例2
34.本实施例提供一种水溶性黄体酮注射液，处方用量如下所示：
35.黄体酮
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20.0g
36.羟丙基-β-环糊精
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120.0g
37.羟丙基-γ-环糊精
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40.0g
38.注射用水(温度控制在60℃)至1000ml。
39.具体制备步骤如下：
40.步骤a、向配制罐中加入配制总体积量60％的注射用水和处方量的羟丙基-β-环糊精与羟丙基-γ-环糊精，混合均匀，然后加入处方量的黄体酮，补加注射用水至配制总量，搅拌，得黄体酮混悬液。
41.步骤b、将所述黄体酮混悬液进行高压均质处理，高压均质的温度为60℃，压力为30mpa，时间为30min，循环次数为3次，得黄体酮药液；
42.步骤c、将所述黄体酮药液经过二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。然后灌装，封口，在121℃下灭菌15min，得水溶性黄体酮注射液。
43.实施例3
44.本实施例提供一种水溶性黄体酮注射液，处方用量如下所示：
45.黄体酮
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20.0g
46.羟丙基-β-环糊精
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85.7g
47.羟丙基-γ-环糊精
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34.3g
48.注射用水(温度控制在55℃)至1000ml。
49.具体制备步骤如下：
50.步骤a、向配制罐中加入配制总体积量55％的注射用水和处方量的羟丙基-β-环糊精与羟丙基-γ-环糊精，混合均匀，然后加入处方量的黄体酮，补加注射用水至配制总量，搅拌，得黄体酮混悬液。
51.步骤b、将所述黄体酮混悬液进行高压均质处理，高压均质的温度为55℃，压力为25mpa，时间为28min，循环次数为2次，得黄体酮药液；
52.步骤c、将所述黄体酮药液经过二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。然后灌装，封口，在121℃下灭菌12min，得水溶性黄体酮注射液。
53.实施例4
54.本实施例提供一种水溶性黄体酮注射液，处方用量如下所示：
55.黄体酮
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10.0g
56.羟丙基-β-环糊精
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42.9g
57.羟丙基-γ-环糊精
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17.1g
58.注射用水(温度控制在55℃)至1000ml。
59.具体制备步骤如下：
60.步骤a、向配制罐中加入配制总体积量55％的注射用水和处方量的羟丙基-β-环糊精与羟丙基-γ-环糊精，混合均匀，然后加入处方量的黄体酮，补加注射用水至配制总量，搅拌，得黄体酮混悬液。
61.步骤b、将所述黄体酮混悬液进行高压均质处理，高压均质的温度为55℃，压力为25mpa，时间为28min，循环次数为2次，得黄体酮药液；
62.步骤c、将所述黄体酮药液经过二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。然后灌装，封口，在121℃下灭菌12min，得水溶性黄体酮注射液。
63.实施例5
64.本实施例提供一种水溶性黄体酮注射液，处方用量如下所示：
65.黄体酮
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5.0g
66.羟丙基-β-环糊精
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21.4g
67.羟丙基-γ-环糊精
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8.6g
68.注射用水(温度控制在55℃)至1000ml。
69.具体制备步骤如下：
70.步骤a、向配制罐中加入配制总体积量55％的注射用水和处方量的羟丙基-β-环糊精与羟丙基-γ-环糊精，混合均匀，然后加入处方量的黄体酮，补加注射用水至配制总量，搅拌，得黄体酮混悬液。
71.步骤b、将所述黄体酮混悬液进行高压均质处理，高压均质的温度为55℃，压力为25mpa，时间为28min，循环次数为2次，得黄体酮药液；
72.步骤c、将所述黄体酮药液经过二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。然后灌装，封口，在121℃下灭菌12min，得水溶性黄体酮注射液。
73.对比例1
74.本对比例提供一种水溶性黄体酮注射液，处方用量如下所示：
75.黄体酮
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20.0g
76.羟丙基-β-环糊精120.0g
77.注射用水(温度控制在55℃)至1000ml。
78.本对比例的制备方法与实施例3完全相同，不同的仅是步骤a中向配制罐中加入配制总体积量55％的注射用水和处方量的羟丙基-β-环糊精，其他操作和实施例3相同。
79.对比例2
80.本对比例提供一种水溶性黄体酮注射液，处方用量如下所示：
81.黄体酮
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20.0g
82.羟丙基-γ-环糊精
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120.0g
83.注射用水(温度控制在55℃)至1000ml。
84.本对比例的制备方法与实施例3完全相同，不同的仅是步骤a中向配制罐中加入配制总体积量55％的注射用水和处方量的羟丙基-γ-环糊精，其他操作和实施例3相同。
85.对比例3
86.本对比例提供一种水溶性黄体酮注射液，处方用量如下所示：
87.黄体酮
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20.0g
88.羟丙基-β-环糊精
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85.7g
89.羟丙基-α-环糊精
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34.3g
90.注射用水(温度控制在55℃)至1000ml。
91.本对比例的制备方法与实施例3完全相同，不同的仅是步骤a中向配制罐中加入配制总体积量55％的注射用水和处方量的羟丙基-γ-环糊精和羟丙基-α-环糊精，其他操作和实施例3相同。
92.对实施例1～5以及对比例1～3制备的水溶性黄体酮注射液的溶解性进行了检测，其中实施例1～5制备的水溶性黄体酮注射液完全溶解，为无色透明澄清溶液；对比例1～3制备的水溶性黄体酮注射液未完全溶解，其中对比例1和对比例2制备的水溶性黄体酮注射液出现了分层现象，对比例3制备的水溶性黄体酮注射液出现了沉淀。
93.对实施例1～5制备的水溶性黄体酮注射液进行加速试验，在40
±
2℃、75
±
5％rh条件下加速6个月，结果如表1所示。
94.表1
[0095][0096]
由表1分析可知，加速试验后，实施例1～5制备的水溶性黄体酮注射液仍为无色透明澄清溶液，含量及有关物质均无显著变化，通过本发明的配方和制备方法生产的水溶性黄体酮注射液性能稳定。
[0097]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种水溶性黄体酮注射液，其特征在于，包括黄体酮、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和注射用水。2.如权利要求1所述的水溶性黄体酮注射液，其特征在于，所述羟丙基-β-环糊精与所述羟丙基-γ-环糊精的重量比为2:1～3:1。3.如权利要求1所述的水溶性黄体酮注射液，其特征在于，所述羟丙基-β-环糊精和所述羟丙基-γ-环糊精的总用量与所述黄体酮的重量比为4:1～8:1。4.如权利要求1所述的水溶性黄体酮注射液，其特征在于，所述水溶性黄体酮注射液规格为1ml:5mg，1ml:10mg，1ml:20mg。5.一种如权利要求1～4任一项所述的水溶性黄体酮注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤a、向配制罐中加入配制总体积量50％-60％的注射用水和处方量的羟丙基-β-环糊精与羟丙基-γ-环糊精，混合均匀，然后加入处方量的黄体酮，补加注射用水至配制总量，搅拌，得黄体酮混悬液；步骤b、将所述黄体酮混悬液进行高压均质处理，得黄体酮药液；步骤c、将所述黄体酮药液经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，灌装，封口，灭菌，得水溶性黄体酮注射液；其中，步骤a中，所述注射用水的温度为50℃～60℃。6.如权利要求5所述的水溶性黄体酮注射液的制备方法，其特征在于，所述高压均质的温度为50℃～60℃，压力为20～30mpa，时间为25～30min，循环次数为1～3次。7.如权利要求5所述的水溶性黄体酮注射液的制备方法，其特征在于，所述多级滤芯过滤为二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。8.如权利要求1所述的水溶性黄体酮注射液的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述灭菌为在121℃下灭菌8～15min。

技术总结
本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种水溶性黄体酮注射液及其制备方法。本发明通过将具有不同尺寸环状中空结构的羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精配合使用，可提高黄体酮的水溶性，并降低羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精的用量；通过高压均质、控制注射用水温度及多级聚醚砜滤芯过滤，可使羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精更好地与黄体酮进行复合，提高黄体酮在水中的溶解度。本发明提供的水溶性黄体酮注射液对提高患者的用药安全具有十分重要的意义。安全具有十分重要的意义。


技术研发人员：孙立杰 王立江 欧苏 赵振坡 卢瑜梦 胡萌 闫菲
受保护的技术使用者：石家庄四药有限公司
技术研发日：2023.04.27
技术公布日：2023/7/25