一种邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法

1.本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法。


背景技术：

2.含羟基、氨基和苯甲酰胺结构的化合物广泛存在于自然界中，很多天然产物和药物分子都含有此类官能团。特别是5位取代的邻羟基和邻氨基苯甲酰胺类化合物，不仅经常被作为除草剂、分散剂、杀菌剂、抗精神病药物等，而且在有机合成、材料等方面也有着广泛的应用。因此，对邻羟基和邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成研究具有十分重要的意义。
3.以邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成为例，目前制备该类化合物的主要方法包括：(1)邻硝基苯甲酰胺的还原反应；(2)邻碘苯胺的氨甲酰化反应；(3)邻硝基苯甲腈的还原反应；(4)邻氨基苯甲酸的氨化反应。
4.wu等人以邻硝基苯甲酰胺为原料，以sba-15负载的钴为催化剂，40℃和氢气压力为20bar条件下，反应24小时得到邻氨基苯甲酰胺(catalysis science&technology,2019,9,157-162)。该反应所需催化剂制备过程复杂，原料价格较高，反应时间长，且邻硝基苯甲酰胺原料来源不方便，需要预制备。wang等人以邻碘苯胺为原料，在钯催化作用下与一氧化碳和碳酸氢铵反应制备了邻氨基苯甲酰胺(chemcatchem,2017,9,4206-4211)。该反应使用的催化剂和配体价格昂贵，且反应需在120℃条件下进行。galani等人制备了氧化锌负载的纳米金，以硼氢化钠为还原剂，室温下制备了邻氨基苯甲酰胺。该催化剂制备复杂，邻硝基苯甲酰胺原料来源不方便，需要预制备(chemistryslect,2018,3,9414-9421)。专利cn115028547a公开报道了以邻氨基苯甲酸与三光气为原料，经过微通道反应器制备邻氨基苯甲酰胺的方法。该法需要使用毒性较高的三光气，反应压力为0.3～0.5mpa。
5.由上述背景文献可知，目前的合成方法主要存在催化剂制备过程繁琐、部分原料具有较高毒性、反应温度高或反应压力大。而且上述方法均只报道了邻氨基苯甲酰胺的合成，而对于含有取代的邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成几乎没有通用的方法，最重要的是，基于上述方法合成含有取代基的邻氨基苯甲酰胺类化合物时所需的含取代基的原料价格一般较昂贵，例如2-氨基-5-甲氧基苯甲腈、2-氨基-5-甲氧基苯甲酸。鉴于邻羟基和邻氨基苯甲酰胺类化合物的重要活性，开发一种原料简单且来源方便、反应条件温和、反应体系简单、产率高、价格低廉的通用合成方法十分必要。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，反应条件温和、原料来源便捷、产率高。
7.为实现上述目的，本发明采用技术方案是：
8.一种邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，包括步骤如下：
9.在0-25℃下将金属溴化物、三甲基氰硅烷和对位取代的酚或者胺，以及溶剂加入
到烧瓶中，然后分批加入双氧水，反应液在室温下搅拌，得到邻羟基或邻氨基苯甲酰胺类化合物；
10.反应式为：
[0011][0012]
其中，r选自c1～c3直链或支链烷基、烷氧基、卤素中的任意一种；x选自羟基或氨基中的任意一种。
[0013]
进一步地，所述的金属溴化物、对位取代的酚或者胺、双氧水和三甲基氰硅烷的摩尔投料比为0.1～0.3：1：3～5：2～4。
[0014]
进一步地，所述的金属溴化物选自febr3、febr2或cebr3中的任意一种或多一种。
[0015]
进一步地，所述的有机溶剂选自乙腈、二甲亚砜、甲醇、六氟异丙醇、水中的任意一种或多种。
[0016]
进一步地，对位取代的酚或者胺的浓度为0.1～0.2mol/l。
[0017]
进一步地，反应在室温下搅拌3～6小时。
[0018]
进一步地，反应用薄层层析tlc监测反应进程，对位取代的酚或者胺完全消失后，减压浓缩除去溶剂，残余物经柱层析分离得到邻羟基或邻氨基苯甲酰胺类化合物。
[0019]
本发明的优点和有益效果在于：
[0020]
1、本发明提供了一种邻羟基和邻氨基苯甲酰胺类化合物的通用合成方法，为此类化合物的便捷合成奠定了基础。
[0021]
2、本发明提供的邻羟基和邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，无需使用昂贵过渡金属催化剂或者额外制备催化剂，副产物少且基本无毒，反应在室温条件下进行，更安全、更绿色。
[0022]
3、本发明提供的邻羟基和邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，以市售的酚或胺为原料，原料来源方便，价格低廉，反应条件简单，反应时间短，产率高；反应在空气中即可进行，后处理简便，有利于产物纯化和放大规模生产。
具体实施方式
[0023]
本发明不局限于下列具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0024]
本发明下面结合实施例作进一步详述：
[0025]
对照实施例：
[0026]
以下反应式为最佳条件下反应(作为标准反应)：
[0027][0028]
在一个洁净干燥的10ml schlenk反应管中依次加入底物1a(0.5mmol)、三溴化铈(0.1mmol)、三甲基氰硅烷(1.5mmol)和甲醇(2.5ml)，将反应管密封置于冰浴中，并在0℃温度下分三次加入双氧水(1.75mmol)；然后，将反应液在室温下继续搅拌6h。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(体积比为1:1)，采用硅胶(200-300目筛)进行柱色谱纯化。
[0029]
以下对照实验组1～16是以标准反应条件为参照，进行对比说明：
[0030][0031]
上表中实验组1～5考察了不同催化剂及用量对反应的影响，从实验数据可以看出，三种金属溴化物催化剂对反应都具有一定的催化活性，产率均在81％以上，且cebr3用量为20mol％时，反应效果最佳为96％。
[0032]
实验组6～7考察了双氧水用量对反应的影响，其中3.5当量的双氧水效果最好，产率为96％；用量为3.5当量时，目标产物收率略有降低；而用量为5当量时，会增加副产物的生成，导致目标产物收率大大降低。
[0033]
实验组8～9考察了三甲基氰硅烷用量对反应的影响。三甲基氰硅烷用量过低会导致反应不充分，用量过高会生成氰基化产物，均降低目标产物收率。
[0034]
实验组10～14考察了不同溶剂及用量对反应的影响。其中，甲醇作为溶剂效果最好，且最好是保证反应物浓度在0.1～0.2mol/l的浓度范围内。
[0035]
实验组15～16考察了不同反应时间对反应的影响，反应时间为3小时，反应不够充分；进一步延长反应时间，目标产物的收率略有降低。
[0036]
以下实施例1～5按上述标准反应进行：
[0037][0038]
具体操作步骤为：在一个洁净干燥的10ml schlenk反应管中依次加入底物1(0.5mmol)、三溴化铈(0.1mmol)、三甲基氰硅烷(1.5mmol)和甲醇(2.5ml)，将反应管密封置于冰浴中，并在0℃温度下分三次加入双氧水(1.75mmol)；然后，将反应液在室温下继续搅拌6h。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(体积比为1:1)，采用硅胶(200-300目筛)进行柱色谱纯化。
[0039]
实施例1
[0040]
2-氨基-5-甲基苯甲酰胺，产率96％。
[0041]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.65(br,1h),7.34(d,j＝1.2hz,1h),6.98(br,1h),6.96(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),6.59(d,j＝8.4hz,1h),6.34(br,2h),2.14(s,3h).
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ171.3,147.9,132.7,128.7,122.7,116.5,113.7,20.0.
[0042]
实施例2
[0043]
2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺，产率94％。
[0044]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ6.90-6.93(m,2h),6.67(d,j＝8.6hz,1h),5.84(br,2h),5.20(s,2h),3.76(s,3h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ169.3,148.9,146.2,122.8,117.9,112.9,109.3,55.3.
[0045]
实施例3
[0046]
2-氨基-5-氯苯甲酰胺，产率87％。
[0047]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.83(br,1h),7.58(d,j＝2.4hz,1h),7.18(br,1h),
7.15(dd,j＝9.0,2.4hz,1h),6.70(d,j＝9.0hz,1h),6.68(br,2h).
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ170.0,149.1,131.6,127.9,118.1,117.5,114.5.
[0048]
实施例4
[0049]
2-羟基-5-甲氧基苯甲酰胺，产率88％。
[0050]1h nmr(500mhz,d2o)δ3.79(s,3h),5.96(br,2h),6.93-7.08(m,3h),11.59(br,1h).
13
c nmr(125mhz,d2o)δ172.1,154.5,153.1,118.4,118.1,116.7,115.4,56.1.
[0051]
实施例5
[0052]
2-羟基-5-氯苯甲酰胺，产率82％。
[0053]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ13.01(s,1h),8.45(s,1h),8.04(s,1h),7.95(d,j＝2.6hz,1h),7.44(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),6.92(d,j＝8.8hz,1h).
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ170.7,159.7,133.7,127.5,122.0,119.4,115.8.
[0054]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：在0-25℃下将金属溴化物、三甲基氰硅烷和对位取代的酚/胺，以及溶剂加入到反应器中，然后分批加入双氧水，反应液在室温下搅拌，得到邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物；邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的结构式为：对位取代的酚/胺的结构式为：其中，r选自c1～c3直链或支链烷基、烷氧基、卤素中的任意一种；x选自羟基或氨基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述的金属溴化物、对位取代的酚或者胺、双氧水和三甲基氰硅烷的摩尔投料比为0.1～0.3：1：3～5：2～4。3.根据权利要求1所述的邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述的金属溴化物选自febr3、febr2或cebr3中的任意一种或多种。4.根据权利要求1所述的邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自乙腈、二甲亚砜、甲醇、六氟异丙醇和水中的任意一种或多种。5.根据权利要求1至4中任一项所述的邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：对位取代的酚/胺的浓度为0.1～0.2mol/l。6.根据权利要求1所述的邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：反应在室温下搅拌3～6小时。7.根据权利要求1所述的邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：还包括如下步骤：反应用薄层层析tlc监测反应进程，对位取代的酚/胺完全消失后，减压浓缩除去溶剂，残余物经柱层析分离得到邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物。

技术总结
本发明属于化合物合成技术领域，公开了一种邻羟基/邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成方法。本发明方法以对位取代的酚或者胺作为反应的起始原料，金属溴化物为催化剂，双氧水为氧化剂，三甲基氰硅烷为氰基源，通过氰化反应和水解反应，“一锅法”制备得到邻羟基或邻氨基苯甲酰胺类化合物。本发明反应步骤少，操作简单，室温条件下即可进行，反应体系绿色，产率高。产率高。


技术研发人员：王亮 张娜娜
受保护的技术使用者：常州工程职业技术学院
技术研发日：2023.04.27
技术公布日：2023/7/25