在生物相容性反胶束系统内原位制备氰基桥接的金属纳米粒子的方法

在生物相容性反胶束系统内原位制备氰基桥接的金属纳米粒子的方法1.本技术是2016年7月8日提交的发明名称为“在生物相容性反胶束系统内原位制备氰基桥接的金属纳米粒子”的中国专利申请201680052318.1的分案申请。
技术领域：
：2.本发明涉及通过混合各自包含至少一种金属盐前体的至少两种反胶束系统在生物相容性反胶束系统内原位制备作为金属纳米颗粒的氰基桥接的配位聚合物的方法。本发明还涉及通过利用生物相容性反胶束系统稳定这些纳米颗粒。该系统作为纳米反应器参与合成，用于在不使用任何额外的稳定剂的情况下制备稳定的氰基桥接的金属纳米颗粒，所述系统包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水。
背景技术：
：：3.氰基桥接的配位聚合物属于基于磁性分子的材料的重要家族。这些材料显示出一系列化合物，对它们的磁性(holmes,1999)、电和光致变色(sato,2003和sato,2007)、重金属螯合(torad,2012)和自旋交叉效应(papanikolaou,2007)具有广泛兴趣。4.最重要的氰基桥接的化合物之一是普鲁士蓝(称作pb)。pb包含连接至六氰基亚铁酸根(ferrohexacyanide)阴离子的铁(iii)，自从十八世纪初其被dippel和diesbach发现开始已详细研究。第一个结构假设假定面心立方晶胞内间隙金属离子的存在(keggin,1936)。这个假设导致包含4/3式单元fe4[fe(cn)6]3的晶胞，其中4个氰亚铁酸根(ferrocyanide)是八面体，4个铁(iii)连接至氰化物的氮，并且4/3铁离子分布在八间隙位置中。然后，ludi和buser证实了这个面心立方晶胞，但是他们通过x-射线技术显示具有随机分布空隙的更复杂的结构(ludi,1970和buser,1972)。[0005]中心铁可以被过渡金属阳离子代替以形成相关的基于氰基-金属化物(cyano-metalate)的配位聚合物，其被称为普鲁士蓝类似物(称作pba)。pba可以通过两种水溶液的常规混合物合成，一种包含六氰基-金属化物阴离子[m’(cn)6]q-，另一种包含过渡金属路易斯酸mp+，其形成包含中性三维网络mp[m’(cn)6]q.nh2o的大化合物。[0006]实际上，该式没有考虑内在空隙的存在以及与氰基-金属化物阴离子的电荷相反的碱金属阳离子的存在。因此，该式应当写作其中a为碱金属阳离子并且为空隙(verdaguer,2004)。除了上式，cn基团的数量的范围可以为4-8个，取决于结合至氰基-金属化物阴离子的过渡金属。氰基桥接的配位聚合物的某些特性可以归因于这些空隙的存在，其可以被许多原子填充，取决于吸附的扩散(kaye,2006)。[0007]pb化合物的主要应用涉及铯促排。切尔诺贝利事故之后，第一治疗包括向受污染的人口服给药pb胶囊(3-10克)。称为的pb在水相中为胶体颗粒，具有10-100微米的大小。pb颗粒留在消化道中，并且将铯吸收在它们的间隙中。大pb颗粒数量必须持续进入消化道以抑制沿循钾通道的铯再吸收(称作肝肠循环)。在等摩尔浓度下，铯原子以与钠和钾相比更高的效率连接至pb颗粒(根据1997年iaea–国际原子能机构，高103-104倍)。此外，一旦铯原子被pb的间隙吸收，不溶性颗粒在尿和粪便内排出(根据2010年hpa–健康保护局)。[0008]但是，使用大量的pb可能引起不期望的副作用，如：[0009]-对于儿童，治疗效率低(43％)[0010]-低钾血症：心脏病(farina,1991)；[0011]-严重便秘：肠腔中危险的铯暴露(stevens,1974)；和/或[0012]-腹痛(根据fda)。[0013]因此需要新疗法，其会避免这些副作用并改进哺乳动物、非人或人类哺乳动物、更特别是儿童的促排治疗。[0014]最近，已在纳米范围内研究这些氰基桥接的配位聚合物。由于不同于大化合物的新晶体特性，纳米颗粒研究大幅开展(klabunde,2001和larionova,2009)。因为无机金属纳米颗粒的光学、电学、磁学、化学和生物医学特性广泛依赖于大小、形状、组成和结构，已对合成介质投入巨大努力。例如，可以用新方法如聚合物保护(li,2006)、langmuir-blodgett(wang,2007)、溶胶-凝胶(guo,1999)和离子液体(clavel,2006)合成pb和pba。特别地，水中形成的纳米颗粒需要长链聚合物以保护它们不生长并控制它们的大小(yamada,2004和chelebaeva,2008)。[0015]使用反胶束系统是制备纳米颗粒的方法之一。实际上，有机相中包含的水滴产生均质的各向同性相并为各种无机纳米结构的合成提供纳米反应器。这种方法允许控制颗粒范围和纳米结构，并且提供前体约束以形成通过微乳液本身加以稳定的纳米颗粒(pileni,1997和2007以及qi,2006)。[0016]一般来说，微乳液是包含水、油和两亲化合物的系统，其是光学各向同性和热动力学稳定的液相(danielsson,1981)。两亲化合物可以在液体中自组装为众多种有组织的结构，如分别为水包油(o/w)和油包水(w/o)微乳液的正胶束(directmicelle)和反胶束、囊泡和溶致液晶。可以添加其他化合物以形成微乳液，取决于需要的胶束的大小范围和稳定性，并且所述其他化合物称作助表面活性剂(saito,1967)。在纳米颗粒合成的情况下，每种组分的性质对于提供稳定系统是重要的。[0017]通过w/o微乳液反应方法合成的纳米颗粒的特征取决于许多变量，如水相含量、组分浓度、溶剂性质、表面活性剂和必需添加助表面活性剂以增强微乳液的稳定性和同质性(eastoe,2006)。合成纳米颗粒的一般方法包含两种反胶束系统(均包含金属前体)的混合(lopez-quintela,2003)。取决于化合物浓度，通过不同速率的胶束间交换形成纳米颗粒。[0018]在微乳液制剂中使用的各种表面活性剂中，最受欢迎的是离子型表面活性剂——如双链表面活性剂双(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠(称作aot)、十六烷基三甲基溴化铵(称作ctab)——以及非离子型聚乙氧基化表面活性剂(barnickel,1990,pileni,1993和lopez-quintila,2003b)。[0019]特别地，vaucher和同事(vaucher,2000)在包含aot和异辛烷的反相微乳液中合成了pb纳米颗粒。将少量的(nh4)3[fe(c2o4)3]和(nh4)3[fe(cn)6]等摩尔混合物在室温下于黑暗中添加至微乳液以形成w/o微乳液。然后，将微乳液暴露于日光以便缓慢光还原草酸根离子并合成pb纳米颗粒。主要问题是确定控制pb晶体大小的各种因素。因此，他们描述了透射电镜术(称作tem)图像，其显示具有12-54nm大小范围的立方pb纳米颗粒的存在。[0020]后来，li和同事(li,2004)在相同的反相微乳液中合成了pb纳米颗粒类型。但是，他们使用聚合物保护pb纳米颗粒，从而允许更好地控制大小。他们利用异辛烷中的aot进行，其中首先，将fecl2和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的水性溶液添加至油相，其次，将k3fe(cn)6的水性溶液添加至另一油相。然后，将等体积的前两种微乳液混合。结果显示pvp充当pb成核和生长的空间稳定剂。他们表征纳米颗粒具有20-27nm的大小范围。[0021]不幸的是，aot和ctab表面活性剂对水生生物、活体生物产生高毒性并污染环境(okumura,1998)。在反胶束系统中，不仅表面活性剂具有毒性，而且分散液体如油和烃没有可行的生物相容性。反胶束系统中使用的主要油包含长链碳如己烷、辛烷和癸烷(fletcher,1987,atik,1981,pileni,1997和eastoe,2006)。[0022]nesamony和同事(nesamony,2005)使用药学可接受的组分如肉豆蔻酸异丙酯溶剂(ipm)和二辛基磺基琥珀酸钠(doss)在油包水型微乳液中形成磺胺嘧啶银的纳米晶体用于抗微生物用途。在水滴中制备了两个反胶束相——第一个包含agno3且第二个包含磺胺嘧啶钠(nasd)——并且在室温下混合在一起形成磺胺嘧啶银(agsd)纳米颗粒。作者制备了浓度大于其溶解度的亚微米纳米颗粒。但是，该纳米颗粒本身不稳定，并且作者建议使用可接受的包被(coating)/封闭(capping)试剂以抑制颗粒生长。[0023]ma和同事(ma,2010)使用包含脂质和聚乙二醇的两亲性胶束系统形成包裹的锰铁氧化物。实际上，在高温下于有机相中单独合成mnfe2o4纳米晶体。然后，将这些纳米晶体分散在脂质-聚乙二醇相内，并且在超声处理下将混合物添加至水中。但是，纳米颗粒被两亲性脂质表面活性剂包裹，在胶束的核心内没有水相，并且其是静脉内给药的。[0024]noritomi和同事(noritomi,2013)利用蔗糖脂肪酸酯(如烷基葡糖苷)的反胶束制备了银纳米颗粒。纳米颗粒的制备包括在室温和相同水含量下混合等体积的两种反胶束相：第一相包含agno3，并且第二相包含肼或硼氢化钠。他们观察到具有14nm平均直径的纳米颗粒，其在室温下稳定至少一个月。但是，这个工作强调许多参数(如温度、水含量和反应物类型)的巨大影响，以便合成具有相同形状和大小的单分散纳米颗粒。[0025]上述文件强调几个参数对在微乳液内制备稳定纳米颗粒的影响。其还证实，取决于纳米颗粒的期望性质，难以获得稳定的反胶束系统。[0026]此外，到目前为止尚未描述包含氰基桥接的金属纳米颗粒的生物相容性微乳液。根据最终应用，通过其他方式合成这类纳米颗粒。[0027]例如，huang和同事(us2010/0254912a1)使用pb纳米材料作为磁共振成像(称作mri)剂，所述pb纳米材料在水溶液中合成并且通过羧酸稳定。该参考文献涉及所有pba和掺入钆的pb纳米颗粒的用途。所述纳米颗粒的合成是通过将包含氯化铁和氯化钆的水性溶液缓慢添加至六氰合亚铁酸盐的水性溶液来进行的。所述两种水性溶液包含柠檬酸，其用作羧酸表面封闭剂以控制纳米颗粒大小(5-300nm的大小范围)并防止纳米颗粒聚集。[0028]以相似的方式，perrier和同事研究了在水性溶液中合成并用有机聚合物化合物稳定的纳米大小的氰基桥接的颗粒的核磁共振(称作nmr)弛豫率(perrier,2013)。将包含适当量稳定剂的k3[m(cn)6]的水性溶液与包含相同量稳定剂的ln(no3)3.nh2o溶液混合。使用的稳定剂主要包括peg型聚合物，其被认为是生物相容的并且允许形成具有2-3.4nm大小范围的氰基桥接的金属纳米颗粒。[0029]最近，zhu和同事(zhu,2015)研究了使用聚乙二醇化的化合物合成掺入mn的pb，以便表现出光学和磁学特性。他们发现pb中mn的存在增强肿瘤成像。[0030]这三个文件公开了适合用水性溶液静脉内给药的生物相容性有机化合物。[0031]grandjean和同事(wo2010/133689a2)制备了固体六氰基金属化物和八氰基金属化物纳米复合材料，其作为接枝物化学键合至多孔玻璃介质的孔核心的有机基团上。他们还使用另一介质如官能化的支撑膜以接枝氰基桥接的金属纳米颗粒(wo2014/049048a1)。两个专利均涉及从污染的核废水回收铯，因此不可以容易地转移至人促排。[0032]上述文件证实稳定剂对于制备能够获得接枝的氰基桥接的金属纳米颗粒的控制大小的氰基桥接的金属纳米颗粒是必需的。[0033]因此，需要在充当反应器介质的生物相容性微乳液内制备和稳定的氰基桥接的纳米颗粒。[0034]此外，所述介质应当允许将所述纳米颗粒运送至有机组织。[0035]本技术人公开了使用基于酰基甘油、磷脂或鞘脂以及金属阳离子作为活性物质的反胶束系统(wo2011/117333)。所述反胶束系统能够穿越粘膜和细胞膜，因此允许作为活性成分的金属阳离子至靶位点的向量化。[0036]实际上，能够经粘膜递送和/或能够口服给药的生物相容性反胶束系统内的无毒的氰基桥接的金属纳米颗粒的使用在这一点上还不存在。[0037]本技术人令人惊讶地证实氰基桥接的金属纳米颗粒可以在反胶束系统中制备，并且因此可有效地被驱动至靶组织或位点(如胃肠道)而不需要任何有机聚合物在它们的制备和使用中充当稳定剂或保护剂。所述反胶束系统充当原位制备的氰基桥接的金属纳米颗粒的反应介质和保护壳，允许稳定6个月。然后，所述反胶束系统充当将所述氰基桥接的金属纳米颗粒递送至期望细胞和/或器官的载体。技术实现要素：[0038]本发明的第一目的是制备包含氰基桥接的金属纳米颗粒的生物相容性反胶束系统的方法，其中所述方法包括以下步骤：[0039]混合(i)至少一种生物相容性反胶束系统，[0040]其包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和包含至少一种金属盐以及水的水性溶液，[0041]与(ii)生物相容性反胶束系统，[0042]其包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和包含氰基-金属化物盐以及水的水性溶液。[0043]本发明的另一目的是包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、氰基桥接的金属纳米颗粒和水的生物相容性反胶束系统，所述系统不含任何稳定剂。更具体地，本发明的生物相容性反胶束系统中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒有利地通过反胶束系统稳定化而不需要任何特定稳定剂。[0044]本发明的另一目的是包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、氰基桥接的金属纳米颗粒和水的生物相容性反胶束系统，其中所述系统不含任何稳定剂，并且其中所述生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒用作造影剂和/或诊断剂。[0045]本发明的另一目的是包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、氰基桥接的金属纳米颗粒和水的生物相容性反胶束系统，其中所述系统不含任何稳定剂，并且其中所述生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒用于被放射性核素阳离子和/或金属阳离子的替代和/或用于螯合放射性核素阳离子和/或金属阳离子。[0046]本发明的另一目的是包含本发明的生物相容性反胶束系统的组合物。附图说明[0047]图1：在反胶束系统内原位合成pb纳米颗粒的示意图，hobp代表均质油基相，msp代表金属盐前体，wp代表水相，cmsp代表氰基-金属化物盐前体，rms代表反胶束系统，而cbmnp代表氰基桥接的金属纳米颗粒。[0048]图2：(1)反胶束系统中的fe(ii)-cn-fe(iii)纳米颗粒(样品a)和(2)反胶束系统中的氰亚铁酸盐前体(样品a6)的ftir(傅立叶变换红外)谱。[0049]图3：全部在反胶束系统内的(1)氰亚铁酸盐前体(样品a6)、(2)fe(iii)-cn-{mn(ii),zn(ii)}纳米颗粒(样品e)、(3)fe(iii)-cn-mn(ii)(样品c)和(4)fe(iii)-cn-zn(ii)(样品b)的ftir谱。[0050]图4：(1)pb纳米颗粒(样品a)、(2)氰亚铁酸盐前体(样品a6)、(3)氯化铁前体(样品a3)(全部在反胶束系统内)以及(4)样品a7的uv-可见光谱。[0051]图5：包含在反胶束系统内的pb纳米颗粒的样品a的tem(透射电镜)图像。[0052]图6：包含(1)本发明的原位制备的pb纳米颗粒和(2)商业pb的反胶束系统的cs+等温线。[0053]图7：与0.5mg每只大鼠的cs+初始剂量相比，在4天后在4组的尿和粪便中回收的cs+％(4只大鼠的平均值)：未治疗的，样品l管饲法，样品m含服和样品l直肠，分别具有0-8–4–2mg的累积促排pb剂量(平均值的标准误差通过误差线表示)。[0054]图8：对于通过管饲法治疗的7组，与对照组相比在心脏中cs+促排的％效力(5只大鼠的平均值)：分别具有4–8–16–80mg每只大鼠的累积促排pb剂量的样品o、p、q&r以及分别具有4–8–16mg每只大鼠的累积促排pb剂量的样品s、t&u(平均值的标准误差通过误差线表示)。[0055]图9：与0.05mg每只大鼠的cs+初始剂量相比，在2和4天后在9组的粪便中回收的cs+％(5只大鼠的平均值)：水，分别具有4–8–16–80mg每只大鼠的累积促排pb剂量的样品o、p、q&r以及分别具有0-4–8–16mg每只大鼠的累积促排pb剂量的样品n、s、t&u(平均值的标准误差通过误差线表示)。具体实施方式[0056]本发明的第一目的是在生物相容性反胶束系统内原位制备纳米颗粒状的氰基桥接的配位聚合物的方法。[0057]术语“氰基桥接的配位聚合物”是指通过氰基桥接的网络(包含cn配体)在反胶束系统内的生长获得的金属阳离子mp+和氰基-金属化物阴离子[m’(cn)n]q-的重复连续装配。一般来说，所述聚合物形成聚合物的网络。当金属前体m通过cn配体连接至另一金属前体m’形成亚基m’‑cn-m时将这种聚合物命名为配位聚合物，这样的亚基在反应器介质中重复许多次。[0058]本发明的方法包括以下步骤：[0059]混合(i)至少一种生物相容性反胶束系统，[0060]其包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、包含作为前体的至少一种金属盐以及水的水性溶液，[0061]与(ii)生物相容性反胶束系统，[0062]其包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、包含作为前体的至少一种氰基-金属化物盐以及水的水性溶液。[0063]根据本发明，金属盐是指一般具有作为反阴离子的氯或硝酸根阴离子以及水分子的金属阳离子。优选地，所述反阴离子是氯。金属阳离子(mp+)可以选自过渡金属阳离子和镧系元素阳离子。所述金属阳离子可以具有一个或多个正电荷(p+)，p一般是1-10的整数，更特别地，p是2、3、4或5，并且反阴离子和水分子的数量取决于正电荷的数量。[0064]使用的过渡金属阳离子(称作m)可以选自所有现存的过渡金属阳离子。根据本发明使用的过渡金属阳离子是铁、锌和锰。优选地，本发明中使用的过渡金属阳离子是铁。[0065]镧系元素阳离子(也称作m)可以选自所有现存的镧系元素阳离子，包括钆(gd)、铽(tb)或镱(yb)。根据本发明更特别使用的镧系元素阳离子是钆。[0066]更具体地，金属阳离子(mp+)可以是铁(fe2+或fe3+)、锌(zn2+)、锰(mn2+)或钆(gd3+)，其分别形成fecl2.4h2o；fecl3.6h2o；zncl2.4h2o；mncl2.4h2o；或gd(no3)3.6h2o。[0067]包含至少一种金属盐的水性溶液可以包含1、2或3种金属盐(即，一种金属盐，或金属盐的混合物)。[0068]根据本发明，氰基-金属化物盐(alk+x[m’(cn)n]q-)是指一般具有cn配体和碱金属阳离子(alk+)的金属阳离子(m’)。金属阳离子(m’)可以选自过渡金属阳离子，其导致与其连接的cn配体和碱金属阳离子的数量；q一般是整数，等于x，更具体地q是2、3或4；并且n一般是整数，更具体地n是4、6或8；并且x一般是整数，更具体地x是2、3或4。[0069]更具体地，金属阳离子(m’)可以是铁(fe2+或fe3+)、钴(co2+或co3+)、镍(ni2+)、钼(mo4+、mo5+)或钨(w4+)。m’优选是铁。[0070]碱金属阳离子(alk+)可以是锂(li+)、铷(ru+)、钠(na+)、钾(k+)或铯(cs+)(在促排的情况下)。当氰基桥接的金属纳米颗粒用于医学和药学领域时更优选钠阳离子。[0071]式alk+x[m’(cn)n]q-可以如下：na4[fe(cn)6]、na3[fe(cn)6]、na2[ni(cn)4]、na4[mo(cn)8]或na4[w(cn)8]。在前式中钠可以被钾代替。[0072]因此，本发明的方法的混合允许在反胶束系统中原位合成氰基桥接的金属纳米颗粒。[0073]一般来说，生物相容性反胶束系统(i)和(ii)中金属盐和氰基-金属化物盐的量可以在很大程度上变化。待混合的生物相容性反胶束系统(i)和(ii)的量也可以在很大程度上变化。在特定实施方案中，所述(i)和(ii)生物相容性反胶束系统的混合以这样的方式进行，金属盐和氰基-金属化物盐是等摩尔量的。[0074]根据特定实施方案，所述(i)至少一种生物相容性反胶束系统可以包含一种或多种(如2或3种)金属盐。[0075]根据其他实施方案，所述(i)至少一种生物相容性反胶束系统可以是1、2或3种生物相容性反胶束系统，其各自包含互相不同的金属盐。因此，可以将包含至少一种金属盐的一或多种生物相容性反胶束系统(i)与包含至少一种氰基-金属化物盐的一或多种生物相容性反胶束系统(ii)混合。[0076]术语“生物相容性”系统是指与活细胞、组织、器官或系统的相容；更具体地，其是指不造成哺乳动物(并且更优选人类哺乳动物)的免疫系统的损伤、毒性或被其排斥的风险的系统。[0077]混合的条件，更具体地时间和温度，可以由本领域技术人员容易地确定。实际上，温度可以在大气压下从室温(18-25℃)变化至40℃。混合时间是这样的，其允许获得均质的反胶束系统，更具体地，获得视觉上清澈的制剂。[0078]根据特定实施方案，在混合之前，可以通过包括以下步骤的方法制备所述(i)和(ii)生物相容性反胶束系统：[0079]-步骤1：通过如下方式分开制备各自包含至少一种金属前体的水性溶液(即，至少一种水性溶液包含至少一种金属盐化合物，另一种包含至少一种氰基-金属化物盐)：将各自的金属前体溶于水(优选去离子水)中，[0080]-步骤2：将通过步骤1获得的每种水性溶液溶解于包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂和乙醇以及任选存在的水的均质油基相内，以形成均质反胶束系统，其中所述均质油基相优选是相同的(在质量和数量方面，即相同量的相同化合物)。[0081]根据步骤1的一优选实施方案，将所述金属前体以适当浓度溶于水中，以便获得在反胶束系统中期望的最终纳米颗粒浓度。因此本领域技术人员会评价待溶解的金属前体的量，以便获得期望的最终纳米颗粒浓度。水性溶液定义为这样的溶液，其中溶剂基本上是水。词语水性定义为与水有关、涉及水、与水相似或溶于水。[0082]更具体地，通过步骤2获得的反胶束系统是此后根据本发明的方法混合在一起的所述生物相容性反胶束系统(i)和(ii)，优选地，所述生物相容性反胶束系统(i)的按重量计的量与所述生物相容性反胶束系统(ii)的量相同。所述生物相容性反胶束系统优选相同(在质量和数量方面，即，相同量的相同化合物)，除了每种生物相容性反胶束系统中的金属前体不同之外。[0083]更具体地，根据本发明的方法混合允许所述金属前体相互作用并因此诱导在获得的反胶束系统内原位形成氰基-桥接的金属纳米颗粒。[0084]在步骤(2)使用的本发明的均质油基相可以通过本领域已知的任何技术制备。更特别地，它们可以通过以下方法获得：[0085](a)使(i)酰基甘油(优选二酰基甘油)、(ii)卵磷脂、(iii)乙醇、(iv)甾醇以及(v)任选存在的水(优选净化水)接触，[0086](b)在40℃或更低的温度下搅拌通过步骤(a)获得的混合物一段时间，所述时间足以获得均质油基相的形成。[0087]搅拌的参数，更具体地机械搅拌的持续时间和速度，可以由本领域技术人员容易地确定，并且取决于实验条件。实际上，这些参数允许获得均质油基相；确定所述速度以便能够形成视觉上清澈的制剂，并且所述搅拌的持续时间允许在获得所述视觉上清澈的制剂之后可以停止所述搅拌几分钟(例如2、3、4、5或6分钟)。[0088]术语“均质”相或反胶束系统是指视觉上清澈的系统。[0089]特定的氰基-桥接的金属纳米颗粒的原位制备的概览在图1中示出。[0090]一般来说，除非另外说明，本发明的方法在室温(即18℃-25℃)至40℃下进行。[0091]均质油基相或反胶束系统的组分[0092]-酰基甘油[0093]本发明的反胶束系统或均质油基相中使用的酰基甘油可以分离自大部分动物，并且更优选植物。[0094]根据本发明使用的酰基甘油包括以下式(i)的单-、二-和三-酰基甘油：ch2(or1)–ch(or2)–ch2(or3)，[0095]其中：[0096]or1是具有14-24个碳原子的直链或支链的不饱和脂肪酸的酰基残基；[0097]or2是具有2-18个碳原子的直链或支链的不饱和脂肪酸的酰基残基，或者氢原子；[0098]or3是具有14-24个碳原子的直链或支链的不饱和脂肪酸的酰基残基，或者氢原子。[0099]根据一特定实施方案，r1或r3，优选r1和r3中仅一个，特别地仅r1表示油酸(c18:1[cis]-9)的酰基残基。[0100]根据一特定方面，r2具有18个碳原子，优选r2是油酸残基(油酰基)，其关于双键的位置异构体之一(cis-6,7,9,11和13)或其异支化(iso-branched)的异构体之一。[0101]根据另一特定方面，r1表示油酰基。[0102]根据另一特定方面，r3是氢原子。[0103]根据另一特定方面，r2和r3是氢原子。[0104]作为一般原则，会选择包含高浓度油酸的油作为本发明的酰基甘油的可用来源。这样的油通常包含高比例的根据本发明可用的酰基甘油。[0105]根据本发明的一特定方面，优选的酰基甘油是甘油1-单油酸酯和甘油1,2–二油酸酯。[0106]它们中的一定数量，更特别是在所寻求的应用中发现是最活跃的那些也是可商购的。例如，甘油单油酸酯40包含约32-52％的单酰基甘油、30-50％的二酰基甘油、5-20％的三酰基甘油，并且是药学可接受的(欧洲药典(第8版)，usp25/nf20，和日本食品添加剂标准)。[0107]这样的产品例如可通过gattefossécompany在名称下商购。特别地，可以包含约45.3wt％的单酰基甘油、约44.5wt％的二酰基甘油和约8.6wt％的三酰基甘油(的酰基部分主要由油酰基组成–通常约80％的酰基残基是油酰基部分)。[0108]根据本说明，酰基甘油的重量对应于混合物的总重量，所述混合物通常包含一种酰基甘油，或者酰基甘油的混合物，其具有衍生自所述酰基甘油、诸如上述的甘油和脂肪酸。[0109]酰基甘油是天然化合物，并且可以提取和/或衍生自可再生的植物来源。因此当与合成化合物相比时，它们的使用在生物相容性和环境问题方面是有利的。[0110]-甾醇[0111]本发明的均质油基相或反胶束系统包含至少一种甾醇，优选天然甾醇，如胆固醇或植物甾醇(植物的甾醇)。谷甾醇和胆固醇是可以存在于本发明的反胶束系统中的优选甾醇。优选地，所述反胶束系统包含谷甾醇，如β-谷甾醇。[0112]谷甾醇和胆固醇可商购。更特别地，可以使用提取自大豆的商业谷甾醇。在这样的产品中，谷甾醇一般占所述产品的50-80重量％，并且一般以各大约15％的各自比例的菜油甾醇和二氢谷甾醇的混合物形式存在。还可以使用提取自各种松树的称作妥尔油(talloil)的商业谷甾醇。[0113]-卵磷脂[0114]在本发明中，术语卵磷脂是指磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱也称作1,2-二酰基-甘油基-3-磷酸胆碱或ptdcho。其包含胆碱、磷酸基团、甘油和两个脂肪酸。其实际上是一组分子，其中脂肪酸组份中一个分子与另一个分子不同。磷脂酰胆碱可以获得自包含20-98％重量分数的磷脂酰胆碱的商业卵磷脂。根据本发明优选使用的卵磷脂是epikuron(由cargillcompany销售)，并且包含超过90％分数的磷脂酰胆碱。优选地，根据本发明使用的卵磷脂包含超过92重量％磷脂酰胆碱。[0115]-水[0116]可用于制备本发明的反胶束系统或均质油基相的水优选是净化水；更优选蒸馏水或去离子水。[0117]-乙醇[0118]乙醇一般是乙醇-水溶液，其中乙醇量是约90体积％-99体积％。在一更特别的实施方案中，乙醇是纯酒精或无水酒精(其是指具有低水含量的乙醇)。有各种等级，其中最大水含量范围从1％至百万分之几(ppm)水平。优选纯酒精。[0119]-其他组分[0120]本发明的均质油基相或反胶束系统可以包含任何类型的额外组分。作为额外组分的实例，可以举出不同于乙醇的醇。[0121]本发明的均质油基相或反胶束系统可以包含除上文定义的乙醇以外的至少一种醇。可以根据本发明使用的醇优选是具有2-4个碳原子的直链或支链一元醇。醇的实例是1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、异丙醇和它们的任何混合物。可以根据本发明使用的多元醇优选甘油和丙二醇。[0122]所述均质油基相或反胶束系统的组分的量可以由本领域任何技术人员根据所述相或系统的期望特性调整，如视觉外观、粘度和/或活性剂的浓度。[0123]在一优选实施方案中，所述均质油基相或反胶束系统不含脂质体。[0124]在本发明的一实施方案中，调整所述均质油基相或反胶束系统的组分的量，从而所述反胶束系统(i)或(ii)为液体形式。本领域技术人员可以调整所述均质油基相或反胶束系统中的酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的相对量以获得具有期望特性的液体，如视觉外观、粘度和/或活性剂的浓度。[0125]根据本发明获得的包含氰基桥接的配位聚合物的生物相容性反胶束系统的不同组分的量的实例如下：[0126]所述反胶束系统可以包含1-30％，优选1-20％，特别是5-15％的卵磷脂。[0127]所述反胶束系统可以包含0.1-20％，优选1-20％，特别是5-15％水。[0128]所述反胶束系统可以包含5-20％，优选5-15％的醇，包括乙醇。[0129]所述反胶束系统可以包含0.82-4.5％的甾醇。[0130]所述反胶束系统可以包含30-90％，优选50-90％的酰基甘油。[0131]此外，获得的氰基桥接的配位聚合物的量更特别是所述系统内的水和氰基桥接的配位聚合物的总量的0.4-10重量％，优选0.5-5重量％，更优选1-2重量％。[0132]包含所述前体的所述生物相容性反胶束系统中组分的量以及因此包含所述金属前体的均质油基相和水性溶液的量由本领域技术人员调整以获得如上文所示的优选量。[0133]除非另有说明，本发明中使用的百分比值是就所称呼的化合物或反胶束系统的总重量而言的重量百分比。[0134]在本发明中，术语“反胶束系统”涉及包含分散于油相中的水相的反相系统。优选地，所述反相系统包含反胶束或反溶胀胶束(reverseswollenmicelles)，但是这些可以以高级的各向同性结构如油包水微乳液或者各向异性结构如立方、六角形、层状组构来组构化。[0135]氰基桥接的金属纳米颗粒[0136]根据如上文所述的本发明的方法，因此获得氰基桥接的金属纳米颗粒。[0137]本发明的另一实施方案涉及包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、氰基桥接的金属纳米颗粒、水的生物相容性反胶束系统，所述生物相容性反胶束系统不含稳定剂。更特别地，所述生物相容性反胶束系统可通过本文详述的方法获得。[0138]如上文提到的，包含氰基桥接的配位聚合物的生物相容性反胶束系统(更特别是根据本发明获得的)的不同组分的量如下：[0139]所述反胶束系统可以包含1-30％，优选1-20％，特别是5-15％的卵磷脂。[0140]所述反胶束系统可以包含0.1-20％，优选1-20％，特别是5-15％的水。[0141]所述反胶束系统可以包含5-20％，优选5-15％的醇，包括乙醇。[0142]所述反胶束系统可以包含0.82-4.5％的甾醇。[0143]所述反胶束系统可以包含30-90％，优选50-90％的酰基甘油。[0144]此外，获得的氰基桥接的配位聚合物的量更特别是所述系统内的水和氰基桥接的配位聚合物的总量的0.4-10重量％，优选0.5-5重量％，更优选1-2重量％。[0145]根据另一实施方案，本发明涉及包含本发明的生物相容性反胶束系统的组合物。如下文详述的，所述组合物更特别用于治疗或诊断。根据一特定实施方案，本发明涉及这样的药物组合物，其包含在药学可接受的载体或支持物中的本发明的生物相容性反胶束系统。[0146]更具体地，本发明的生物相容性反胶束系统中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒有利地通过所述反胶束系统稳定化。因此，其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒不需要特定稳定剂。[0147]术语“稳定剂”是指能够稳定纳米颗粒，更特别是它们的大小的任何化合物。一般来说，稳定剂是聚乙二醇(peg)或其衍生物，如peg-胺，或者多糖，如葡聚糖。[0148]在本发明中，术语“氰基桥接的金属纳米颗粒”是指包含如上文定义的金属阳离子mp+和氰基-金属化物阴离子[m’(cn)n]q-的纳米颗粒形式的化合物(纳米颗粒的大小优选为1-100nm)。[0149]更具体地，所述氰基-桥接的金属纳米颗粒包含m’‑cn-m键，如fe(ii)-cn-fe(iii)、fe(ii)-cn-zn(ii)、fe(ii)-cn-mn(ii)、fe(ii)-cn-[fe(iii)mn(ii)]或fe(ii)-cn-[mn(ii)zn(ii)]。[0150]cn基团的数量可以为4-8，取决于使用的过渡金属阳离子。例如，cn基团的数量是在镍的情况下是4个、在铁的情况下是6个，在钼的情况下是8个。[0151]术语“氰基桥接的金属纳米颗粒”还包括pb和任何pba。[0152]本发明的术语“纳米颗粒”更特别地指大小范围为0.5-20nm，优选1-10nm，更优选1-5nm的颗粒。例如，根据本发明制备的反胶束系统中的pb纳米颗粒(见实施例的样品a)可通过透射电镜术(称作tem)图像辨别，其允许说明本发明的pb纳米颗粒更特别具有1-5nm的直径。[0153]应用[0154]所述氰基桥接的配位聚合物具有可以允许吸收离子化合物的内在空隙。根据这些离子化合物的性质，应用相当大。[0155]本发明的目的之一是在有机组织中于氰基桥接的金属纳米颗粒内螯合放射性核素阳离子，其称作促排。[0156]特别地，可以考虑铯促排。许多氰基-桥接的金属纳米颗粒可以用来以不同效率促排(vincent,2014)。传统的氰基桥接的金属纳米颗粒是pb，已知其有效促排铯(mccargar,1988andhenge,2000)。通过口服途径pb不被吸收，所谓的是可用于铯促排的商业药物。但是，如之前提到的，pb颗粒留在胃肠道中，等待结合沿循钾通道的铯原子。本发明的反胶束系统内的pb纳米颗粒可以以较少量的剂量，特别是通过口服给药，大大增强铯的吸收，因此可以防止不需要的副作用。[0157]因此，本发明的目的是本发明的包含氰基桥接的金属纳米颗粒的生物相容性反胶束系统，其中所述生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒用于被放射性核素阳离子和/或金属阳离子替代和/或用于螯合放射性核素阳离子和/或金属阳离子。[0158]术语“放射性核素阳离子”和“金属阳离子”在本发明中是指所述放射性核素阳离子和金属阳离子的任何化学形式。例如，在替代或螯合之前，根据本发明替代和/或被螯合的放射性核素阳离子和/或金属阳离子可以是离子形式的(其任选地具有至少一种反阴离子或与至少一种其他配体络合)，溶剂化的(solvated)或氧化物形式的。[0159]根据本发明，“替代”和这个术语的衍生词涉及在介质中来自氰基桥接的金属纳米颗粒的一个或多个原子与一个或多个放射性核素阳离子和/或金属阳离子交换。更具体地，术语“替代”用于钆和锰阳离子。[0160]根据本发明，“螯合”和这个术语的衍生词涉及在介质中一个或多个原子被一个或多个氰基桥接的金属纳米颗粒空隙捕获。更具体地，术语“螯合”用于铯和铊阳离子。[0161]例如，本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒可以用于被金属阳离子取代，从而其有利于患者身体中包含的金属阳离子的排泄。所述金属阳离子可以来自例如外部中毒(暴露于金属阳离子)或者达到引起患者身体中阳离子积累的病症。[0162]术语“促排”在本发明中的使用有关放射性核素阳离子，是指从患者身体消除至少一些所述放射性核素阳离子。[0163]在一实施方案中，本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的本发明的氰基桥接的金属纳米颗粒或包含它们的组合物用于从患者身体促排至少一种放射性核素阳离子和/或治疗至少一种金属阳离子中毒。在该实施方案中，促排或中毒的治疗包括被所述金属阳离子和/或放射性核素阳离子替代和/或用本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒螯合所述金属阳离子和/或放射性核素阳离子，以及从患者身体消除和/或排泄替代物和/或螯合的金属阳离子或放射性核素阳离子。在一优选实施方案中，所述排泄是通过自然途径，如通过尿或粪便。[0164]在本发明中，术语治疗或促排是指能够抑制或减少由于暴露于放射性核素阳离子和/或金属阳离子而引起的任何症状的持续时间或强度，或者以任何方式改善患者的健康或舒适状态的任何预防和/或治疗活动。[0165]在一实施方案中，所述金属阳离子或放射性核素阳离子对患者是有毒的，或者患者中存在的所述金属阳离子或放射性核素阳离子的量是有毒的。[0166]术语“放射性核素阳离子”或放射性的核素阳离子是指具有不稳定的原子核的阳离子原子，其特征在于可用来赋予原子核内新产生的辐射粒子或通过内部转换的过量能量。在这个过程中，据说所述放射性核素阳离子经历放射性衰变，导致γ射线的发射和/或亚原子粒子如α或β粒子。[0167]根据所述反胶束系统中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒的性质，所述系统适合用于任何类型放射性核素阳离子的促排。当放射性核素阳离子是元素的特定同位素时，所述反胶束系统不必比相同元素的其他同位素更加选择性地被该放射性同位素取代。[0168]在实施方案中，所述放射性核素阳离子选自钚，例如238pu、239pu或240pu，镅，例如241am，铀，例如233u、234u、235u或238u，铯，例如134cs、135cs或137cs，铊，例如201tl或204tl，铟，例如111in，锶，例如85sr、89sr或90sr，钼，例如99mo或100mo，铅，例如210pb，铬，例如51cr，钋，例如210po，钴，例如57co、58co或60co，铜，例如64cu或67cu，镓，例如67ga，锝，例如99mtc，以及它们的降解产物。所述放射性核素阳离子更优选说铯、铊或一些镧系元素阳离子。[0169]本发明的反胶束系统被所述放射性核素阳离子和/或金属阳离子替代或螯合所述放射性核素阳离子和/或金属阳离子的选择性与所述氰基桥接的金属纳米颗粒内的金属阳离子的选择性有关。[0170]因此，所述氰基桥接的金属纳米颗粒优选是两种主要原子如铯(135cs或137cs)和铊(201tl或204tl)选择性的。[0171]例如，已知pb适合用于螯合铯和/或铊。因此，当本发明的生物相容性反胶束系统中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒是pb纳米颗粒时，本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的pb纳米颗粒用于捕获至少一种铯或铊。[0172]可以通过作为本发明的氰基桥接的金属纳米颗粒的替代物和/或被本发明的氰基桥接的金属纳米颗粒螯合的金属阳离子可以是任何金属阳离子。例如，所述金属阳离子可以是过渡金属阳离子、重金属阳离子、镧系元素阳离子或碱金属阳离子。[0173]在一实施方案中，可以作为替代物和/或被螯合的金属阳离子选自铁、铝、汞、铅、砷、镉、铯、铜、金、铍、铋、钴、铬、镍、镤、钋、银、铂、锑、硒、锡、锝、钛、锌、锰和铊。在一特定实施方案中，所述金属阳离子为铯。[0174]在一实施方案中，本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒或者包含它们的组合物用于减少内化的放射性核素阳离子递送至组织的累积辐射剂量。实际上，唯一可能性是通过螯合促排放射性核素阳离子，以便促进它们通过天然方式如尿或粪便排泄。根据一特定实施方案，本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒或者包含它们的组合物用于减少由于放射性核素阳离子递送至组织的累积辐射剂量而形成疾病的风险。[0175]根据一特定实施方案，本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒或者包含它们的组合物用于治疗有此需要的患者中与至少一种放射性核素阳离子的积累和/或超负荷有关的至少一种疾病。[0176]与至少一种放射性核素阳离子的积累和/或超负荷有关的疾病(或病症)可以根据辐射暴露(持续时间和/或量)变化，其可以包括胃肠病症，如恶心或呕吐，与血液计数下降相关的症状，如倾向于感染或出血，神经系统病症，或者不同类型的癌症(如血液癌症或甲状腺癌)。[0177]暴露于放射性核素阳离子以及因此引起的放射性核素阳离子的积累和/或超负荷可以具有不同来源，从例如核工人在手套盒的安全壳破坏之后受累到许多人被环境中广泛传播的放射性核素阳离子污染而受累，如：影响核材料的研究、生产、操作或储存设施的事故/意外或自然灾害，用核武器的军事冲突，包含放射性核素阳离子的武器，针对这些设施或者特征在于称作“脏弹”的分散放射性核素阳离子的爆炸装置的恐怖主义行动。[0178]内化的放射性核素阳离子有很高的毒性，并且可以引起急性和慢性辐射损伤。在这些情况下最常遇到的核素包括锕系元素阳离子，如镅、钚或铀，以及过渡金属阳离子，如铯或锶。一旦内化在体内，核素分布在各种组织和/或器官中(例如肺、肌肉、骨和/或肝)。[0179]在一特定实施方案中，本发明的生物相容性反胶束系统中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒是pb纳米颗粒。本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的pb纳米颗粒或者包含它们的组合物用于促排有此需要的患者中的至少一种铯或铊，或者用于治疗有此需要的患者中与铯或铊的积累和/或超负荷有关的至少一种疾病。[0180]待治疗的患者可以是任何哺乳动物，非人类或人类哺乳动物，并且更特别是儿童。[0181]本发明的另一目的是本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒或者包含它们的组合物用作造影剂和/或诊断剂。[0182]众所周知氰基桥接的金属纳米颗粒作为磁共振成像(mri)的造影剂和闪烁扫描法的显像剂。通过经粘膜递送，体内氰基桥接的金属纳米颗粒的吸收和/或质量可以增加，这可以提高通过成像技术获得的图像质量。特别地，研究了锰基造影剂(pan,2011,massaad,2011和zhu,2015)和钆基造影剂(mohs,2007和zhou,2013)用于mri用途。但是，两种类型在一定水平的剂量下毒性很大，并且给药的量必须减少。因此，在反胶束系统内的包含mn2+和gd3+的氰基桥接的金属纳米颗粒的使用应当：[0183]-(i)提高纵向弛豫率值，允许以较低剂量给药造影剂，和/或[0184]-(ii)通过增加体循环时间改善药代动力学，和/或[0185]-(iii)减少毒性。[0186]此外，使用经粘膜系统的优点在于突破血脑屏障。更特别地，所述反胶束系统内的氰基桥接的金属纳米颗粒实际上可以允许脑的成像。[0187]根据氰基桥接的金属网络中包含的金属阳离子的性质，在反胶束系统内可以形成提供成像方法(如mri)所关注的磁性特性的化合物。[0188]根据一特定实施方案，本发明的反胶束系统中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒是钆或锰替代的(包含)pb纳米颗粒，并且可以优选用作造影剂和/或诊断剂。[0189]所述造影剂可以是磁性造影剂(如用于mri)、闪烁扫描法的显像剂、光谱造影剂或显微造影剂。在那方面，所述造影剂可以用作诊断工具或试剂。[0190]本发明的另一目的是成像患者的至少一个器官的至少一部分的方法，所述方法包括给药本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒或者包含它们的组合物。所述成像方法有利地进一步包括检测发射的辐射和/或信号的步骤，以及优选地包括由其形成图像的步骤。[0191]本发明的另一目的是本发明的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒或者包含它们的组合物在制备用于成像和/或诊断的方法的组合物中的用途。[0192]待给药的用于实现所述成像方法的反胶束系统的量可以由本领域技术人员根据氰基桥接的金属纳米颗粒的量、用这种成像方法显影的区域和使用的成像技术来容易地调整。[0193]所述成像方法可以是例如闪烁扫描法或mri。在一实施方案中，所述成像方法是骨、肾、肝、脑和/或肺的闪烁扫描法。在本发明中术语“造影剂”是指可以有利地用于成像方法以提高发射的辐射和/或信号或者由其形成的图像的数量和/或质量的试剂。[0194]因此，本发明的另一目的是本发明的用作造影剂的反胶束系统，其中所述造影剂用于闪烁扫描法和/或mri。[0195]所述造影剂还可以用于研究肾的灌注和/或泌尿道功能，或者用于确定肾小球滤过率。[0196]本发明的成像方法可以是诊断方法的部分，所述诊断方法用于确定病症，优选显影区的病症，例如骨、肾、脑和/或肺的病症。在本发明中术语“诊断剂”是指可以有利地用来帮助确定病症或病症风险的存在的试剂，例如骨、肾、脑和/或肺的病症。[0197]反胶束系统的给药[0198]本发明的反胶束-系统能够通过粘膜吸收，以及将受保护形式的氰基桥接的金属纳米颗粒向量化至生物体的任何组织和/或器官。[0199]所述反胶束系统可以通过不同途径给药。在本发明的一优选实施方案中，所述反胶束系统通过局部、口服或经粘膜途径给药。[0200]如本文所用，术语“粘膜”和“粘膜的”是指例如呼吸、消化或生殖组织的粘膜组织。如本文所用的“经粘膜递送”、“粘膜递送”、“粘膜给药”和类似术语是指通过粘膜组织给药组合物。“经粘膜递送”、“粘膜递送”、“粘膜给药”和类似术语包括但不限于通过支气管、牙龈、舌、鼻、口腔、颊、食道、阴道、直肠和胃肠粘膜组织递送组合物。[0201]在一特定实施方案中，所述粘膜给药是通过颊粘膜组织。[0202]根据另一实施方案，本发明的反胶束系统可以口服给药从而在胃肠道中有活性。这更特别适合本发明的pb颗粒。[0203]对于暴露于金属阳离子和/或放射性核素阳离子和/或被金属阳离子和/或放射性核素阳离子污染，所述反胶束系统可以根据本发明在任何时间给药。[0204]在一实施方案中，将所述反胶束系统预防性给药，这表示在暴露于放射性核素阳离子和/或金属阳离子和/或被放射性核素阳离子和/或金属阳离子污染之前。[0205]在另一实施方案中，在暴露于放射性核素阳离子和/或金属阳离子和/或被放射性核素阳离子和/或金属阳离子污染之后第一天，优选在最初的几小时，特别是最初的20分钟内给药所述反胶束系统。[0206]在另一实施方案中，在暴露于放射性核素阳离子和/或金属阳离子结束之后超过24小时，优选超过48小时，特别是超过96小时，给药所述反胶束系统。[0207]在污染、优选内部污染之后1小时立即、之后4天以及甚至之后7天开始治疗时，本发明的反胶束系统可以有效用于促排放射性核素阳离子。[0208]技术人员能够根据所述反胶束系统中存在的活性剂的量以及金属阳离子或放射性核素阳离子污染的类型和强度调整每天给药的数量、给药的量、给药频率和/或开始治疗的时间。[0209]在其中所述生物相容性反胶束系统用于治疗有此需要的患者中与至少一种金属阳离子的积累有关的病症的实施方案中，所述病症不一定是由暴露于所述金属阳离子引起的。所述病症还可以与慢性暴露于金属阳离子有关。[0210]所述生物相容性反胶束系统可以配制于组合物中，所述组合物可以进一步包含药学可接受的支持物。[0211]本发明的另一目的是包含药学可接受的支持物或载体以及本发明的生物相容性反胶束系统的药物组合物。[0212]术语“药学可接受的支持物或载体”是指本领域技术人员公知的任何药学可接受的赋形剂、媒介物或载体。还可以使用本领域技术人员公知的其他添加剂，如稳定剂、干燥剂、粘合剂或ph缓冲剂。根据本发明的优选赋形剂促进成品粘附至粘膜。[0213]根据特定实施方案，所述药物组合物为胶囊、囊片、气溶胶、喷雾剂、溶液、弹性明胶软胶囊或糖浆的形式。[0214]根据本发明，术语“包含”或“包括”一般可以这样解释：包括所有具体提到的特征以及任何任选存在、额外和未指定的特征；其还可以更具体地解释为表述“由…组成”，其中仅包括指定的特征，除非另有说明。[0215]本发明包括如上文所述的特定实施方案和它们的任何组合。[0216]在本发明中，除非另有说明，百分比值是重量百分比值。[0217]术语“大约”或“约”某值是指该值的±10％的范围。[0218]提供以下实施例仅作为本发明的说明而不是限制。[0219]实施例[0220]实施例1：在反胶束系统中原位制备并稳定过渡金属六氰基金属化物的纳米颗粒样品a的制备[0221]-a1：将0.11g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.89g用于hplc的水中。[0222]-a2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相(或均质油基相)。[0223]-a3：将1.20g的a1在室温下添加至8.80g的a2并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0224]-a4：将0.15g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.85g用于hplc的水中。[0225]-a5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0226]-a6：将1.20g的a4在室温下添加至8.80g的a5并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0227]-a：将2.00g的a3和2.00g的a6一起在室温下涡旋10秒以获得pb的自发原位纳米颗粒形成。[0228]如下制备没有任何活性化合物或前体的另一反胶束系统：将1.20g用于hplc的水在室温下添加至8.80g的a2并将混合物涡旋10秒以获得各向同性和均质的反胶束系统(样品a7)。[0229]样品b的制备[0230]-b1：将0.04g商购的四水合氯化锌(纯度大于98％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.96g用于hplc的水中。[0231]-b2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0232]-b3：将1.20g的b1在室温下添加至8.80g的b2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0233]-b4：将0.07g商购的六氰合铁(ⅲ)酸钾(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.93g用于hplc的水中。[0234]-b5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0235]-b6：将1.20g的b4在室温下添加至8.80g的b5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0236]-b：将2.00g的b3和2.00g的b6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0237]样品c的制备[0238]-c1：将0.06g商购的四水合氯化锰(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.94g用于hplc的水中。[0239]-c2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0240]-c3：将1.20g的c1在室温下添加至8.80g的c2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0241]-c4：将0.07g商购的六氰合铁(ⅲ)酸钾(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.93g用于hplc的水中。[0242]-c5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0243]-c6：将1.20g的c4在室温下添加至8.80g的c5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0244]-c：将2.00g的c3和2.00g的c6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0245]样品d(5％)的制备[0246]-d1：将0.008g商购的四水合氯化锰(纯度对于99％)和0.199g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.793g用于hplc的水中。[0247]-d2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0248]-d3：将1.20g的d1在室温下添加至8.80g的d2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0249]-d4：将0.317g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.683g用于hplc的水中。[0250]-d5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0251]-d6：将1.20g的d4在室温下添加至8.80g的d5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0252]-d(5％)：将4.00g的d3和4.00g的d6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0253]样品d(10％)的制备[0254]-d1：将0.016g商购的四水合氯化锰(纯度大于99％)和0.188g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.796g用于hplc的水中。[0255]-d2：将1.50g可商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0256]-d3：将1.20g的d1在室温下添加至8.80g的d2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0257]-d4：将0.317g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.683g用于hplc的水中。[0258]-d5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0259]-d6：将1.20g的d4在室温下添加至8.80g的d5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0260]-d(10％)：将4.00g的d3和4.00g的d6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0261]样品d(25％)的制备[0262]-d1：将0.040g商购的四水合氯化锰(纯度大于99％)和0.157g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.803g用于hplc的水中。[0263]-d2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0264]-d3：将1.20g的d1在室温下添加至8.80g的d2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0265]-d4：将0.317g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.683g用于hplc的水中。[0266]-d5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0267]-d6：将1.20g的d4在室温下添加至8.80g的d5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0268]-d(25％)：将4.00g的d3和4.00g的d6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0269]样品d(50％)的制备[0270]-d1：将0.080g商购的四水合氯化锰(纯度大于99％)和0.105g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.815g用于hplc的水中。[0271]-d2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0272]-d3：将1.20g的d1在室温下添加至8.80g的d2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0273]-d4：将0.317g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.683g用于hplc的水中。[0274]-d5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0275]-d6：将1.20g的d4在室温下添加至8.80g的d5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0276]-d(50％)：将4.00g的d3和4.00g的d6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0277]样品d(75％)的制备[0278]-d1：将0.120g商购的四水合氯化锰(纯度大于99％)和0.052g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.828g用于hplc的水中。[0279]-d2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0280]-d3：将1.20g的d1在室温下添加至8.80g的d2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0281]-d4：将0.317g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.683g用于hplc的水中。[0282]-d5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0283]-d6：将1.20g的d4在室温下添加至8.80g的d5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0284]-d(75％)：将4.00g的d3和4.00g的d6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0285]样品e的制备[0286]-e1：将0.06g商购的四水合氯化锰(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.94g用于hplc的水中。[0287]-e2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0288]-e3：将1.20g的e1在室温下添加至8.80g的e2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0289]-e4：将0.04g商购的四水合氯化锌(具有98％以上的纯度)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.96g用于hplc的水中。[0290]-e5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0291]-e6：将1.20g的e4在室温下添加至8.80g的e5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0292]-e7：将0.07g可商购的六氰合铁(ⅲ)酸钾(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.93g用于hplc的水中。[0293]-e8：将1.50g可商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0294]-e9：将1.20g的e7在室温下添加至8.8g的e8并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0295]-e：将2.00g的e3、2.00g的e6和4.00g的e9一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0296]实施例2：反胶束系统中过渡金属四氰基金属化物的纳米颗粒[0297]样品f的制备[0298]-f1：将0.06g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.94g用于hplc的水中。[0299]-f2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0300]-f3：将1.20g的f1在室温下添加至8.80g的f2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0301]-f4：将0.07g商购的四氰合镍酸(tetracyanonickelate)钾(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.93g用于hplc的水中。[0302]-f5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0303]-f6：将1.20g的f4在室温下添加至8.80g的f5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0304]-f：将2.00g的f3和2.00g的f6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0305]实施例3：反胶束系统中过渡金属八氰基金属化物的纳米颗粒[0306]样品g的制备[0307]-g1：将0.11g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.89g用于hplc的水中。[0308]-g2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0309]-g3：将1.20g的g1在室温下添加至8.80g的g2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0310]-g4：将0.09g的八氰化钼或八氰化钨在室温下于10秒涡旋之后溶于9.91g用于hplc的水中。[0311]-g5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0312]-g6：将1.20g的g4在室温下添加至8.80g的g5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0313]-g：将2.00g的g3和2.00g的g6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0314]实施例4：在反胶束系统中原位制备并稳定镧系元素六氰基金属化物的纳米颗粒样品h的制备[0315]-h1：将0.09g商购的六水合硝酸钆(iii)(纯度大于99.9％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.91g用于hplc的水中。[0316]-h2：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0317]-h3：将1.20g的h1在室温下添加至8.80g的h2并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0318]-h4：将0.07g商购的六氰合铁酸钾(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.93g用于hplc的水中。[0319]-h5：将1.50g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.30g的纯酒精中。将0.25g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加5.75g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0320]-h6：将1.20g的h4在室温下添加至8.80g的h5并将混合物涡旋10秒以获得包含pba的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0321]-h：将2.00g的h3和2.00g的h6一起在室温下涡旋10秒以获得pba的自发原位纳米颗粒形成。[0322]实施例5：在反胶束系统中原位制备和稳定的氰基桥接的金属纳米颗粒的目视观察[0323]在原位形成氰基桥接的金属纳米颗粒之后，目视观察表明所有样品是稳定、均质和各向同性的。观察到单一相，并且没有混浊。[0324]实施例6：反胶束系统中氰基桥接的金属纳米颗粒原位形成的ftir表征[0325]样品a、b、c、d和e可以通过红外测量表征。使用这种技术分析m’‑cn-m键的伸缩和结合振动，这是纳米颗粒形成的标识。特别地，在2000–2100cm-1波数区中证实了cn的伸缩振动。[0326]在样品a的情况下，如ghosh,1974和ellis,1981报道的，fe(ii)-cn-fe(iii)键导致单峰，并且在2086cm-1下检测伸缩模式。[0327]在样品b的情况下，如denisova,2009和vincent,2014报道的，fe(iii)-cn-zn(ii)键导致单宽峰，并且在2092cm-1下检测伸缩模式。[0328]在样品c的情况下，如chugh,2012报道的，fe(iii)-cn-mn(ii)键导致窄峰(thinpeak)，并且在2071cm-1下检测伸缩模式。[0329]ftir谱在图2和3中示出。[0330]实施例7：在反胶束系统中原位制备和稳定的pb纳米颗粒的uv-可见光表征[0331]样品a是唯一可以通过uv-可见光技术表征的样品。实际上，pb氰基桥接的金属纳米颗粒在可见光域中吸收。这是由于在685-695nm的波长fe2+和fe3+之间通过cn键的金属间电荷转移(riter,1998,uemura,2004)。吸收谱在图4中示出。[0332]实施例8：在反胶束系统中原位制备和稳定的pb纳米颗粒的显微表征[0333]通过显微术(tem)分析样品a以突出纳米颗粒的存在和结构。显微图片在图5中示出。在本发明的条件下，可辨别小于5nm的颗粒。高于5nm的颗粒应当已清晰可见，因此样品a中的本发明的纳米颗粒具有1-5nm的直径。[0334]实施例9：利用在反胶束系统中的商业pb纳米颗粒或原位制备的pb纳米颗粒进行体外铯吸收研究[0335]用两种不同系统完成体外研究。目的是比较不同pb纳米颗粒的铯吸收的效率。[0336]测试的第一系统是用于比较的，并且是替代品在反胶束系统内利用商购的pb。[0337]测试的第二系统包含根据本发明在反胶束系统中制备和稳定的pb纳米颗粒。[0338]样品i的制备[0339]-将30.00g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于26.00g的纯酒精中。然后将5.00g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加129.00g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。最后，添加10.00g用于hplc的水以形成均质的反胶束系统。然后，将0.04g的商业pb在室温下分散于均质的反胶束系统中并涡旋。[0340]样品j的制备[0341]-j1：将0.11g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.89g用于hplc的水中。[0342]-j2：将15.00g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于13.00g的纯酒精中。将2.50g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加64.50g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0343]-j3：将5.00g的j1在室温下添加至95.00g的j2并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0344]-j4：将0.15g商购的六氰合亚铁酸钠(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于9.85g用于hplc的水中。[0345]-j5：将15.00g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于13.00g的纯酒精中。将2.50g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加64.50g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成油性均质相。[0346]-j6：将5.00g的j4在室温下添加至95.00g的j5并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0347]-j：将100.00g的j3和100.00g的j6一起在室温下涡旋10秒以获得pb的自发原位纳米颗粒形成。[0348]包含铯的样品k的制备[0349]-k1：通过将0.004g的cscl(纯度大于99％)溶于44.996g用于hplc的水中制备0.4mol.l-1的cs+[0350]-k2：通过将0.008g的cscl(纯度大于99％)溶于44.992g用于hplc的水中制备1.0mol.l-1的cs+[0351]-k3：通过将0.016g的cscl(纯度大于99％)溶于44.984g用于hplc的水中制备2.0mol.l-1的cs+[0352]-k4：通过将0.034g的cscl(纯度大于99％)溶于44.966g用于hplc的水中制备4.0mol.l-1的cs+[0353]-k5：通过将0.050g的cscl(纯度大于99％)溶于44.950g用于hplc的水中制备6.0mol.l-1的cs+[0354]实验包括使24.00g的样品i和j与7.00g的5种样品k中的每种接触。这导致双相系统，将其在密闭容器中连续搅拌24小时。24h搅拌之后，将所有双相系统离心以回收包含剩余铯离子的水相。然后，利用离子色谱分析铯浓度以显示不同初始cs浓度的铯吸收，即图6中示出的所称的等温线。结果显示对于吸收铯，原位制备和稳定的pb颗粒比商业pb更有效。[0355]以下表1总结了如上文所述的样品：[0356][0357]表1[0358]实施例10：用在反胶束系统中原位制备的pb氰基桥接的金属纳米颗粒进行铯促排的体内研究[0359]样品l的制备[0360]-l1：将0.17g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于3.83g用于hplc的水中。[0361]-l2：将3.60g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于3.24g的纯酒精中。将0.90g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加26.10g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0362]-l3：将2.16g的l1在室温下添加至33.84g的l2并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0363]-l4：将0.23g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于3.77g用于hplc的水中。[0364]-l5：将3.60g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于3.24g的纯酒精中。将0.90g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加26.10g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0365]-l6：将2.16g的l4在室温下添加至33.84g的l5并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0366]-l：将35.00g的l3和35.00g的l6一起在室温下涡旋10秒以获得pb的自发原位纳米颗粒形成。[0367]样品m的制备[0368]-m1：将0.34g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于3.66g用于hplc的水中。[0369]-m2：将1.20g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.08g的纯酒精中。将0.30g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加8.70g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0370]-m3：将0.72g的m1在室温下添加至11.28g的m2并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0371]-m4：将0.45g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于3.55g用于hplc的水中。[0372]-m5：将1.20g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于1.08g的纯酒精中。将0.30g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加8.70g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0373]-m6：将0.72g的m4在室温下添加至11.28g的m5并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0374]-m：将10.00g的m3和10.00g的m6一起在室温下涡旋10秒以获得pb的自发原位纳米颗粒形成。[0375]材料和方法[0376]在3天适应之后，在22°dc的恒定温度以及包括来自s.a.f.e.的ao4c颗粒和随意自来水的日常饮食下，将治疗开始时约7-8周龄的16只sprague-dawley远交大鼠(即250+/-30g体重)置于单独的代谢笼中以允许分开收集尿和粪便，。[0377]利用腹腔内给药的500μg铯污染所有大鼠。在cs污染之后1小时开始治疗(除了a组未治疗的大鼠)；然后将大鼠用样品l每天一次(b组)和每天两次(d组)或者用样品m每天两次(c组)给药4天。对于含服和直肠途径，将大鼠在气态异氟烷下麻醉以确保可重复性更高的给药。[0378]将每只大鼠的尿和粪便分开和累积收集4天，并且在矿化之后利用icp-ms技术分析铯剂量。[0379]以下表2示出该体内研究的相应研究计划：[0380][0381]表2[0382]每组的排泄物中回收的铯百分比在图7中示出。[0383]其显示配制于反胶束系统内的pb纳米颗粒增强粪便中的铯排泄。legall等人描述了在较低cs污染和较高pb剂量下相近的效力结果(legall,2006)。这表明根据本发明原位制备的pb的氰基桥接的纳米颗粒允许用较低pb剂量改善铯促排。[0384]实施例11：与商购的pb相比，用在反胶束系统中原位制备的pb氰基桥接的金属纳米颗粒进行铯促排的体内研究[0385]样品n的制备[0386]-n1：将6.00g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于5.40g的纯酒精中。将1.50g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加43.50g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0387]-n：将3.60g用于hplc的水在室温下添加至56.40g的n1并将混合物涡旋10秒以获得没有任何活性成分的各向同性和均质的反胶束相。[0388]样品o、p、q、r的制备[0389]-通过将商购的pb悬浮于蒸馏水中制备o、p、q、r。将所有样品置于磁性搅拌下30分钟以获得分别0.5–1–2–10mg/g的pb悬浮液。[0390]样品s的制备[0391]-s1：将0.06g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于2.94g用于hplc的水中。[0392]-s2：将3.20g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于2.88g的纯酒精中。将0.80g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加23.20g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0393]-s3：将1.92g的s1在室温下添加至30.08g的s2并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0394]-s4：将0.09g可商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于2.91g用于hplc的水中。[0395]-s5：将3.20g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于2.88g的纯酒精中。将0.80g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加23.20g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0396]-s6：将1.92g的s4在室温下添加至30.08g的s5并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0397]-s：将30.00g的s3和30.00g的s6一起在室温下涡旋10秒以获得pb的自发原位纳米颗粒形成。[0398]样品t的制备[0399]-t1：将0.12g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于2.88g用于hplc的水中。[0400]-t2：将3.20g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于2.88g的纯酒精中。将0.80g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加23.20g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0401]-t3：将1.92g的t1在室温下添加至30.08g的t2并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0402]-t4：将0.18g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于2.82g用于hplc的水中。[0403]-t5：将3.20g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于2.88g的纯酒精中。将0.80g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加23.20g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0404]-t6：将1.92g的t4在室温下添加至30.08g的t5并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0405]-t：将30.00g的t3和30.00g的t6一起在室温下涡旋10秒以获得pb的自发原位纳米颗粒形成。[0406]样品u的制备[0407]-u1：将0.24g商购的六水合三氯化铁(纯度大于97％)在室温下于10秒涡旋之后溶于2.76g用于hplc的水中。[0408]-u2：将3.20g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于2.88g的纯酒精中。将0.80g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加23.20g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0409]-u3：将1.92g的u1在室温下添加至30.08g的u1并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第一前体的各向同性和均质的反胶束相。[0410]-u4：将0.36g商购的六氰合亚铁(ii)酸钠十水合物(纯度大于99％)在室温下于10秒涡旋之后溶于2.64g用于hplc的水中。[0411]-u5：将3.20g商购的卵磷脂(包含超过97％的磷脂酰胆碱)在300r/min的磁性搅拌和室温下溶于2.88g的纯酒精中。将0.80g的β-谷甾醇在相同条件下溶于混合物中。向其添加23.20g的并在700r/min和37℃下进行磁性搅拌以形成均质油基相。[0412]-u6：将1.92g的u4在室温下添加至30.08g的u5并将混合物涡旋10秒以获得包含pb的第二前体的各向同性和均质的反胶束相。[0413]-u：将30.00g的u3和30.00g的u6一起在室温下涡旋10秒以获得pb的自发原位纳米another.j.am.chem.soc.103,3543-3550[0428]p.barnickelanda.wokaun(1990)synthesisofmetalcolloidsininversemicroemulsions.molecularphysics,vol.69,no.1,pp.1-9.[0429]h.j.buseranda.ludiandw.petterandd.schwarzenbach(1972)singlecrystalstudyofprussianblue:fe4[fe(cn)6]2,14h2o.j.c.s.chem.comm.[0430]e.chelebaeva,y.guari,j.larionova,a.trifonovandc.guerin(2008)solubleligand-stabilizedcyano-bridgedcoordinationpolymernanoparticles.chem.mater.,20,1367-1375[0431]c.a.chughandd.bharti(2012)openjournalofsynthesistheoryandapplications,1,23-30[0432]g.clavel,j.larionova,y.guariandc.guerin(2006)synthesisofcyano-bridgedmagneticnanoparticlesusingroom-temperatureionicliquids.chem.eur.j.,12,3798–3804[0433]i.danielssonandb.lindman(1981)thedefinitionofmicroemulsion.colloidsandsurface,3,391-392[0434]t.a.denisova,l.g.maksimova,o.n.leonidova,andn.a.zhuravlev(2009)physicalandchemicalpropertiesofzinccyanoferrate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技术特征：
1.制备包含氰基桥接的金属纳米颗粒的生物相容性反胶束系统的方法，其中所述方法包括以下步骤：混合(i)至少一种生物相容性反胶束系统与(ii)生物相容性反胶束系统，其中：所述(i)至少一种生物相容性反胶束系统包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、和包含作为前体的至少一种金属盐以及水的水性溶液，其中所述至少一种酰基甘油是甘油单油酸酯40，所述甾醇是β-谷甾醇，并且所述卵磷脂包含超过92重量％磷脂酰胆碱；所述(ii)生物相容性反胶束系统包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、和包含作为前体的氰基-金属化物盐以及水的水性溶液，其中所述至少一种酰基甘油是甘油单油酸酯40，所述甾醇是β-谷甾醇，并且所述卵磷脂包含超过92重量％磷脂酰胆碱；其中所述方法是在没有稳定剂的情况下执行的，其中所述氰基桥接的金属纳米颗粒的大小为1-100nm；并且所述包含氰基桥接的金属纳米颗粒的生物相容性反胶束系统包含1-30％的所述卵磷脂、0.1-20％的所述水、5-20％的所述乙醇、0.82-4.5％的所述甾醇和30-90％的所述至少一种酰基甘油。2.权利要求1的方法，其中所述金属盐是具有氯或硝酸根阴离子以及水分子的阳离子，优选所述金属阳离子(m
p+
)选自过渡金属阳离子和镧系元素阳离子。3.权利要求2的方法，其中所述过渡金属阳离子选自铁、锌、锰和它们的混合物。4.权利要求2的方法，其中所述过渡金属阳离子选自钆(gd)、铽(tb)、镱(yb)和它们的混合物。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述金属盐是选自下列的金属氯化物或硝酸盐：fecl2.4h2o、fecl3.6h2o、zncl2.4h2o、mncl2.4h2o、gd(no3)3.6h2o、和它们的混合物。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述氰基-金属化物盐具有式：(alk
+x
[m’(cn)
n
]
q-)，其中m’是具有cn配体的金属阳离子且alk
+
是碱金属阳离子，所述金属阳离子(m’)是过渡金属阳离子，其导致在此所含cn配体及碱金属阳离子的数量；q为整数，等于x，q更具体地为2、3或4；并且n为整数，n更具体地为4、6或8；且x为整数，x更具体地为2、3或4。7.权利要求6的方法，其中所述金属阳离子(m’)为铁、钴、镍、钼或钨；m’优选为铁阳离子。8.权利要求6或7的方法，其中所述氰基-金属化物盐选自：na4fe(cn)6、na3fe(cn)6、na2ni(cn)4、na4mo(cn)8或na4w(cn)8，在前面这些式中钠可以用钾代替。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中，在混合步骤之前，通过包括以下步骤的方法制备所述(i)和(ii)生物相容性反胶束系统：步骤1：通过如下方式分开制备各自包含至少一种金属前体的水性溶液：将各自的金属前体溶于水、优选去离子水中，步骤2：将通过步骤1获得的每种水性溶液溶解于包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂和乙醇以及任选存在的水的均质油基相内，以形成均质反胶束系统，其中所述均质油基相优选是相同的。10.生物相容性反胶束系统，其包含30-90％的至少一种酰基甘油、0.82-4.5％的甾醇、1-30％的卵磷脂、5-20％的乙醇、氰基桥接的金属纳米颗粒和0.1-20％的水，其中所述至少
一种酰基甘油是甘油单油酸酯40，所述甾醇是β-谷甾醇，并且所述卵磷脂包含超过92重量％磷脂酰胆碱；其中所述系统不含任何稳定剂；并且其中所述生物相容性反胶束系统是通过权利要求1-9中任一项的方法获得的。11.权利要求10的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒在制备用作造影剂和/或诊断剂的药物中的用途。12.权利要求10的生物相容性反胶束系统或其中包含的氰基桥接的金属纳米颗粒在制备药物中的用途，所述药物用于被放射性核素阳离子和/或金属阳离子替代和/或用于螯合放射性核素阳离子和/或金属阳离子。13.包含权利要求10的生物相容性反胶束系统的组合物。14.药物组合物，其包含在药学可接受的载体或支持物中的根据权利要求10的生物相容性反胶束系统。

技术总结
本发明涉及在生物相容性反胶束系统内原位制备氰基桥接的金属纳米粒子的方法，其是通过混合各自包含至少一种金属盐前体的至少两种反胶束系统。本发明还涉及通过利用生物相容性反胶束系统稳定这些纳米颗粒。该系统作为纳米反应器参与合成，用于在不使用任何额外的稳定剂的情况下制备稳定的氰基桥接的金属纳米颗粒，所述系统包含至少一种酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水。乙醇和水。


技术研发人员：J-C
受保护的技术使用者：国立科学研究中心 蒙彼利埃大学
技术研发日：2016.07.08
技术公布日：2023/7/25