千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体及其制备方法

1.本发明属于医药精制技术领域，涉及千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体及其制备方法。


背景技术：

2.千金藤素(cepharanthine)是从防己科植物中提取的一种双苄基异喹啉生物碱。分子式为c
37h38
n2o6，相对分子质量为606.72g/mol，结构式如下所示：
[0003][0004]
千金藤素最早由日本人近藤平三郎从植物中提取，目前专利中研究较多的层面在于病毒感染、癌症等。但千金藤素存在水溶性较差，导致生物利用度低的缺点。专利us2016280716a1报道将千金藤素与一些无机或有机酸做成药学上可接受的盐形式，极大提升了千金藤素的溶解度，并且适用于治疗丝状病毒感染。专利cn106466317a报道了千金藤素溶剂化物在制备抗心律失常药物中的应用。专利kr20210116008a指出千金藤素可用做抑制sars冠状病毒或者corona19病毒增殖的药物。专利wo2021187842a1指出千金藤素可用做抑制冠状病毒sars-cov或者sars-cov-2增殖的药物。专利cn102477041b给出了盐酸千金藤素的制备方法，所得的盐酸千金藤素显著提高了千金藤素在水中的溶解性，有效的改善了制剂中的许多不利因素。
[0005]
药物的固体粉末形态与结构影响药物的稳定性、纯度、流动性、溶出速率、生物利用度等物化性质。由于千金藤素的无定形药物有一些下游分离操作的缺陷与稳定性差的问题。因此，有必要发明一种制备晶体流动性好、稳定性好的多晶型或者溶剂化物的方法。


技术实现要素：

[0006]
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体及其制备方法，本发明提供的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体相较于原料无定形千金藤素粉末而言，堆积密度高，流动性好，稳定性强，便于存储与运输。
[0007]
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
[0008]
本发明公开了千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体，所述的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体，分子式为c
37h38
n2o6·
0.75c2h6os，晶体结构属于单斜晶系，i2空间群，晶胞参数
为α＝90
°
，β＝101.052(3)
°
，γ＝90
°
，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数z＝8，在其最小不对称单元中含有2个千金藤素分子和1.5个二甲基亚砜溶剂分子，其中2个千金藤素分子为不同构象；有以下研磨后测量的根据2θ-衍射角和i/i
0-相对强度表示的x-射线粉末衍射特征谱线，使用cu-kα射线测量：
[0009][0010]
所述的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体为结晶粉末，无色。
[0011]
在一些实施例中，所述的结晶粉末，堆积密度大于0.54g/cm3，优选为大于0.59g/cm3，更优选为大于0.68g/cm3。
[0012]
在一些实施例中，所述的结晶粉末，振实密度大于0.57g/cm3，优选为大于0.64g/cm3，更优选为大于0.70g/cm3。
[0013]
所述的堆积密度和振实密度是与粉末特性相关的量。总体上，希望高的堆积密度和振实密度值。堆积密度指在预定条件下每体积单位粉末的重量，表示为通常以g/ml计的每体积单位的重量。振实密度也表明了每体积单位粉末的重量，在该粉末的保持器中，经受在预定条件下的拍打或振动。因此，对于同一粉末，其振实密度高于堆积密度。
[0014]
堆积密度与振实密度大的晶体，其比重往往较大，可以反映出晶体产品比较厚实，有质感，其稳定性也会相对较好；从另一个角度讲，堆积密度大的产品，颗粒的流动性一般较好，也便于储存和运输。
[0015]
那么具体地，所述结晶粉末堆积密度、振实密度的测量方法如下：
[0016]
颗粒的堆积密度按usp方法ii(第1914页)来测定；
[0017]
颗粒的振实密度根据gb/t 5162-2006，通过fzs4-4经济型振实密度仪进行测定。具体地，测试条件为：拍打装置地振动冲程为3
±
0.1mm，振动频率为每分钟250
±
15次。
[0018]
进一步地，本发明公开了上述的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的制备方法，将千金藤素原料溶于二甲基亚砜中，溶解千金藤素原料，得到混合液；将混合液进行蒸发结晶，析出晶体，将结晶体系过滤、干燥，即得千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体。
[0019]
在一些实施例中，所述的千金藤素原料为无定形千金藤素。
[0020]
在一些实施例中，所述的千金藤素原料与二甲基亚砜的质量体积比为0.2～0.3g：2～3ml，优选为0.25～0.3g：2ml，更优选为0.3g：2ml。
[0021]
在一些实施例中，所述的溶解千金藤素原料，溶解方式为振荡溶解或超声溶解；所
述的振荡溶解，振荡温度为30～50℃，优选为30～40℃，更优选为30～35℃，振荡时间为12～72h，优选为12～60h，更优选为12～24h，振荡转速为100～200转/分钟，优选为140～160转/分钟，更优选为150转/分钟；所述的振荡溶解，优选为在摇床中进行；所述的超声溶解，超声功率为50～100w，优选为80～100w，更优选为100w，超声温度为20～45℃，优选为30～45℃，更优选为40℃，超声时间为5～15min，优选为5～10min，更优选为6min。
[0022]
在一些实施例中，所述的蒸发结晶，蒸发温度为室温，蒸发时间为7～10天，优选为8～10天，更优选为10天。
[0023]
有益效果：
[0024]
(1)本发明制备得到的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体堆积密度高，流动性好，稳定性强，便于存储与运输。
[0025]
(2)本发明制备得到的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体稳定性较好，将样品置于动态蒸汽吸附仪中40℃，记录3h内质量变化小于0.01g时的重量，千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的吸湿性远低于无定形千金藤素，说明湿度稳定性相较于原料无定形千金藤素有了很大提升。
附图说明
[0026]
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
[0027]
图1是千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的x-射线粉末衍射图。
[0028]
图2是千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的最小不对称单元的分子图。
[0029]
图3是千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的晶胞堆积图。
[0030]
图4是千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体结构相关信息图。
具体实施方式
[0031]
本发明涉及的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体和制备方式，通过以下非限制性的实施例将进一步阐明，以下实施例只是描述性的，不是限制性的，不能以限定本发明的保护范围。
[0032]
本发明实施例中晶体结晶粉末的x-射线粉末衍射测试条件：rigaku smartlab se型号x-射线粉末衍射仪，cu-kα辐射，光管电压40kv，电流40ma，扫秒速度是10
°
/min，扫描范围是5～40
°
。
[0033]
本发明实施例中的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体结构的检测方法及仪器如下：
[0034]
单晶x-ray衍射测定晶体结构与解析方法：取培养出的质量较好的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物单晶，切割成约0.16
×
0.14
×
0.12mm3大小的块状，经布鲁克apex-ii ccd衍射仪mo-kα放射源(石墨单色器，)对样品进行照射，并收集衍射数据，衍射数据经saint进行还原后用shelxl-97软件直接法进行结构解析，并基于f2的全矩阵最小二乘法精修，所有的非氢原子通过各向异性精修。最终数据通过mercury 3.3或materials studio 7.02软件作图。
[0035]
本发明实施例所用的无定形千金藤素粉末原料，是参考专利cn 102146083 a的实
验方法制备得到，所得无定形千金藤素粉末原料的堆积密度为0.15g/cm3，振实密度为0.17g/cm3。
[0036]
实施例1：千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的制备
[0037]
取0.3g无定形千金藤素原料加入到2ml二甲基亚砜溶剂中并置于摇床中，将摇床的温度设置为35℃，振荡转速150转/分钟，振荡时间为24h，待固体全部溶解后，得到澄清的混合液；将得到的混合液置于室温下缓慢进行蒸发结晶10天，析出晶体，将结晶体系过滤，结晶粉末在20℃下常压干燥2h，得到无色千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体。千千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体有0.286g，摩尔收率为87％，堆积密度为0.70g/cm3，振实密度为0.73g/cm3。
[0038]
千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的x-射线粉末衍射图如图1所示，千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体测量的根据2θ-衍射角和i/i
0-相对强度表示的x-射线粉末衍射特征谱线，使用cu-kα射线测量：
[0039]
表1千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的x-射线粉末衍射特征谱线
[0040][0041]
千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的最小不对称单元的分子图如图2所示，在其最小不对称单元中含有2个千金藤素分子和1.5个二甲基亚砜溶剂分子，其中2个千金藤素分子为不同构象。
[0042]
千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的晶胞堆积图如图3所示。千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体，分子式为c
37h38
n2o6·
0.75c2h6os，晶体结构属于单斜晶系，i2空间群，晶胞参数为α＝90
°
，β＝101.052(3)
°
，γ＝90
°
，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数z＝8，在其最小不对称单元中含有2个千金藤素分子和1.5个二甲基亚砜溶剂分子，其中2个千金藤素分子为不同构象，具体的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体结构相关信息图见图4。
[0043]
实施例2：千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的制备
[0044]
取0.2g无定形千金藤素原料加到3ml二甲基亚砜溶剂中并置于超声清洗仪中超声，超声功率为100w，超声温度为40℃，超声时间为6min，待固体全部溶解后，得到澄清的混合液；将得到的混合液置于室温下缓慢进行蒸发结晶8天，析出晶体，将结晶体系过滤，结晶粉末在20℃下常压干燥2h，得到无色千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体。千千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体有0.182g，摩尔收率为83％，堆积密度为0.69g/cm3，振实密度为0.71g/cm3。
[0045]
实施例3：千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的制备
[0046]
取0.3g无定形千金藤素原料加入到2ml二甲基亚砜溶剂中并置于摇床中，将摇床的温度设置为35℃，振荡转速150转/分钟，振荡时间为24h，待固体全部溶解后，得到澄清的混合液；将得到的混合液置于室温下缓慢进行蒸发结晶7天，析出晶体，将结晶体系过滤，结晶粉末在20℃下常压干燥2h，得到无色千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体。千千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体有0.276g，摩尔收率为84％，堆积密度为0.68g/cm3，振实密度为0.70g/cm3。
[0047]
对比例1：制备方法参考专利cn 115260210 a中的实施例1，取12.0g千金藤素，加入150ml甲醇，10ml丙酮，搅拌，55℃加热1h，过滤，滤液静置，冷却至室温，再在0℃析晶10h，抽滤，50℃干燥2h，得到千金藤素晶型i晶体，质量有9.3g，摩尔收率为78％。经测试，堆积密度为0.48g/cm3，振实密度为0.54g/cm3。
[0048]
表2千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体与无定形千金藤素原料在40℃下的吸湿性对比
[0049][0050]
将千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体(实施例1制备得到)和无定形千金藤素原料置于动态蒸汽吸附仪中40℃，记录3小时内质量变化小于0.01g时的重量。从表2可知，千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的吸湿性远低于无定形千金藤素原料，说明千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的湿度稳定性相较于无定形千金藤素原料有较高提升。
[0051]
本发明提供了千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体及其制备方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

技术特征：
1.千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体，其特征在于，所述的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体，分子式为c
37
h
38
n2o6·
0.75c2h6os，晶体结构属于单斜晶系，i2空间群，晶胞参数为α＝90
°
，β＝101.052(3)
°
，γ＝90
°
，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数z＝8，在其最小不对称单元中含有2个千金藤素分子和1.5个二甲基亚砜溶剂分子，其中2个千金藤素分子为不同构象；有以下研磨后测量的根据2θ-衍射角和i/i
0-相对强度表示的x-射线粉末衍射特征谱线，使用cu-kα射线测量：所述的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体为结晶粉末。2.根据权利要求1所述的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体，其特征在于，所述的结晶粉末，堆积密度大于0.54g/cm3，优选为大于0.59g/cm3，更优选为大于0.68g/cm3。3.根据权利要求1所述的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体，其特征在于，所述的结晶粉末，振实密度大于0.57g/cm3，优选为大于0.64g/cm3，更优选为大于0.70g/cm3。4.权利要求1所述的千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体的制备方法，其特征在于，将千金藤素原料溶于二甲基亚砜中，溶解千金藤素原料，得到混合液；将混合液进行蒸发结晶，析出晶体，将结晶体系过滤、干燥，即得千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的千金藤素原料为无定形千金藤素。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的千金藤素原料与二甲基亚砜的质量体积比为0.2～0.3g：2～3ml，优选为0.25～0.3g：2ml，更优选为0.3g：2ml。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶解千金藤素原料，溶解方式为振荡溶解或超声溶解；所述的振荡溶解，振荡温度为30～50℃，优选为30～40℃，更优选为30～35℃，振荡时间为12～72h，优选为12～60h，更优选为12～24h，振荡转速为100～200转/分钟，优选为140～160转/分钟，更优选为150转/分钟；所述的振荡溶解，优选为在摇床中进行；所述的超声溶解，超声功率为50～100w，优选为80～100w，更优选为100w，超声温度为20～45℃，优选为30～45℃，更优选为40℃，超声时间为5～15min，优选为5～10min，更优选为6min。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的蒸发结晶，蒸发温度为室温，蒸发时间为7～10天，优选为8～10天，更优选为10天。

技术总结
本发明属于医药精制技术领域，涉及千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体及其制备方法。千金藤素二甲基亚砜溶剂化物晶体，分子式为C


技术研发人员：应汉杰 杨朋朋 张珂珂 汪迟意 李子涵 付进秋 李姝姝 赵静静 石裕中 候一航 陈天鹏 朱晨杰
受保护的技术使用者：南京工业大学
技术研发日：2023.03.21
技术公布日：2023/7/25