一种电化学催化砜基化异噁唑衍生物的绿色合成方法

1.本发明属于有机合成中间体领域，涉及一种砜基化异噁唑衍生物的绿色合成方法，特别是高效经济的电化学催化反应，无需金属和外加氧化剂的绿色制备方法。


背景技术：

2.异噁唑环是杂环化合物中具有优势结构的骨架，广泛存在于抗精神病，抗抑郁，抗菌类药物中，吸引了大量生物和有机化学家对其进行研究。而本发明合成的异噁唑结构中，一步构建了芳基烷基砜结构，该结构也是重要的有机合成中间体，比如在ramberg
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反应和julia烯基化反应中是一类重要的耦合片段，因此含砜基的异噁唑化合物的合成一直是研究的热点，并不断开发出新的合成策略。以往的传统方法合成砜基异噁唑化合物是通过当量或催化量的铜盐和当量的添加剂来实现化合物的构建，原子经济性不高，而本方法采用电化学催化分子内烯基肟与对甲苯磺酰肼的自由基串联环化反应，一步高效实现了分子内烯烃的氧化砜基化反应，该方法绿色清洁，无需过渡金属和当量添加剂的参与，正符合绿色化学发展的理念。
3.烯类的双官能化已经成为构建多样化化学结构的有力工具。与以前报道的烯烃和砜试剂之间构建芳基烷基砜的反应相比，通过环化模式合成砜取代的杂环化合物还没有得到很好的探索。之前报道的方法一般通过铜盐或碘催化构建杂环化合物，然而，这些方法的缺点是，它们需要经过两步的硫醇化/氧化过程，才能得到芳基烷基砜。因此，以期烯烃和砜类试剂直接合成砜类取代的杂环的方法就显得很迫切。本发明采用电化学催化的方式，将电能转化成化学能，绿色清洁，并一步串级环化反应便顺利地合成了砜基化的异噁唑化合物，丰富了该类化合物的合成策略，具有一定的创新意义。


技术实现要素：

4.本发明致力于发展一种绿色、廉价、高效清洁的电化学催化β,γ-不饱和肟和对甲苯磺酰肼的自由基串联环化反应构建磺酰化异噁唑环骨架，与传统方法相比，该方法在无需任何金属和添加剂的参与，以温和的条件，高效地合成砜基化的异噁唑衍生物，并获得中等至良好的收率。
5.为实现本发明的目的，采用以下方案予以实现：一种砜基化异噁唑衍生物的绿色合成方法，
6.具体包括如下步骤：
7.1)将β,γ-不饱和酮肟和三氟甲基亚磺酸钠加入到反应器中反应，控制温度在25～30℃，选用c(+)/c(-)作为电极，乙腈/水3:1(8ml)，室温反应4.0～5.0h；
8.2)反应结束后，旋蒸除去乙腈，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去大部分溶剂，以乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂对粗产品进行柱层析分离提纯，得到目标产物；
9.作为优选：β,γ-不饱和酮肟与对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:5。
10.作为优选：石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1～5:1。
11.与现有合成方法相比，本发明的有益效果是：
12.1)本发明使用廉价的对甲苯磺酰肼作为砜基源，在电化学条件下脱氮气，产生砜基自由基，无需添加过氧化物，这不仅拓展了成本经济效益，同时我们也成功实现了烯丙基肟分子内的氧化砜基化反应，收益可观
13.2)本发明合成的砜基异噁唑骨架，可作为有机合成中间体，可广泛用于药物，材料的新型合成提供有效片段
14.3)本发明采用电化学的催化方式，将清洁廉价的电能转化成化学能，高效地构建砜基化的异噁唑结构，提高了转化效率，并大大缩短了化学反应的时间。
附图说明
15.图1为实施例1制备的3,5-二苯基-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的1h-nmr核磁共振谱；
16.图2为实施例2制备的5-苯基-3-(间甲苯基)-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的1h-nmr核磁共振谱；
17.图3为实施例3制备的3-(4-溴苯基)-5-苯基-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的1h-nmr核磁共振谱；
18.图4为实施例4制备的3-(4-氯苯基)-5-苯基-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的1h-nmr核磁共振谱；
19.图5为实施例5制备的3-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的1h-nmr核磁共振谱；
20.图6为实施例6制备的5-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)-3-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的1h-nmr核磁共振谱；
21.图7为本发明的反应方程式；
具体实施方式
22.本发明利用β,γ-不饱和酮肟，三氟甲基亚磺酸钠为起始原料，在c(+)/c(-)作为电极的条件下，i＝10ma的电流，室温反应4h，其中β,γ-不饱和酮肟与对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:5，实现了不饱和酮肟分子内烯烃的双官能团化反应，高效合成了对甲苯磺酰化的异噁唑衍生物。反应方程式中ch3cn为乙腈，ts为对甲苯磺酰基。
23.实施例1：3,5-二苯基-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成
[0024][0025]
向25ml的电化学反应池中加入1,3-二苯基-丁-3-烯-1-酮肟(0.2mmol,47.4mg)、对甲苯磺酰肼(1.0mmol,186.2mg),net4npf6(110mg,0.05m),ch3cn：h2o＝3:1(8ml),在c(+)/c(-)作为电极的条件下，i＝10ma的恒定电流下，室温磁力搅拌反应4～5小时；反应完毕后，减压蒸馏除去乙腈，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩得到粗品，粗品用
石油醚：乙酸乙酯(10:1-5:1)作为淋洗剂洗脱，经柱层析分离提纯后得到目标产物为白色固体，收率70％。
[0026]
其核磁数据如下:
[0027]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.69-7.63(m,4h),7.43
–
7.39(m,5h),7.34
–
7.23(m,5h),4.55(d,j＝16.8hz,1h),3.87(s,2h),3.65(d,j＝17.1hz,1h),2.42(s,3h).
[0028]
实施例2：5-苯基-3-(间甲苯基)-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成
[0029][0030]
向25ml的电化学反应池中加入3-苯基-1-(间甲苯基)-丁-3-烯-1-酮肟(0.2mmol，50.3mg)、对甲苯磺酰肼(1.0mmol,186.2mg),net4npf6(110mg,0.05m),ch3cn：h2o＝3:1(8ml),在c(+)/c(-)作为电极的条件下，i＝10ma的恒定电流下，室温磁力搅拌反应4～5小时；反应完毕后，减压蒸馏除去乙腈，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩得到粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯(10:1-5:1)作为淋洗剂洗脱，经柱层析分离提纯后得到目标产物为白色固体，收率54％。
[0031]
其核磁数据如下:
[0032]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.2hz,2h),7.50
–
7.45(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.34
–
7.29(m,4h),7.26-7.23(m,3h),4.54(d,j＝17.1hz,1h),3.87(s,2h),3.64(d,j＝16.8hz,1h),2.42(s,3h),2.38(s,3h).
[0033]
实施例3：3-(4-溴苯基)-5-苯基-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成
[0034][0035]
向25ml的电化学反应池中加入1-(4-溴苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-酮肟(0.2mmol，63.2mg)、对甲苯磺酰肼(1.0mmol,186.2mg),net4npf6(110mg,0.05m),ch3cn：h2o＝3:1(8ml),在c(+)/c(-)作为电极的条件下，i＝10ma的恒定电流下，室温磁力搅拌反应4～5小时；反应完毕后，减压蒸馏除去乙腈，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩得到粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯(10:1-5:1)作为淋洗剂洗脱，经柱层析分离提纯后得到目标产物为淡黄色固体，收率62％。
[0036]
其核磁数据如下:
[0037]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.1hz,2h),7.54(s,2h),7.42
–
7.38(m,3h),7.35-7.24(m,6h),4.54(d,j＝16.8hz,1h),3.86(s,2h),3.62(d,j＝17.1hz,1h),2.42(s,3h).
[0038]
实施例4：3-(4-氯苯基)-5-苯基-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成
[0039][0040]
向25ml的电化学反应池中加入1-(4-氯苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-酮肟(0.2mmol，63.2mg)、对甲苯磺酰肼(1.0mmol,186.2mg),net4npf6(110mg,0.05m),ch3cn：h2o＝3:1(8ml),在c(+)/c(-)作为电极的条件下，i＝10ma的恒定电流下，室温磁力搅拌反应4～5小时；反应完毕后，减压蒸馏除去乙腈，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩得到粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯(10:1-5:1)作为淋洗剂洗脱，经柱层析分离提纯后得到目标产物为白色泡状物，收率73％。
[0041]
其核磁数据如下:
[0042]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.62(dd,j＝10.2hz,j＝8.4hz,4h),7.41
–
7.34(m,4h),7.33
–
7.24(m,5h),4.54(d,j＝16.8hz,1h),3.86(s,2h),3.62(d,j＝16.8hz,1h),2.42(s,3h).
[0043]
实施例5：3-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-5-(对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成
[0044][0045]
向25ml的电化学反应池中加入1-(4-叔丁基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-酮肟(0.2mmol，58.7mg)、对甲苯磺酰肼(1.0mmol,186.2mg),net4npf6(110mg,0.05m),ch3cn：h2o＝3:1(8ml),在c(+)/c(-)作为电极的条件下，i＝10ma的恒定电流下，室温磁力搅拌反应4～5小时；反应完毕后，减压蒸馏除去乙腈，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩得到粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯(10:1-5:1)作为淋洗剂洗脱，经柱层析分离提纯后得到目标产物为白色固体，收率50％。
[0046]
其核磁数据如下:
[0047]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.63(t,j＝8.7hz,4h),7.44
–
7.38(m,4h),7.31-7.23(m,5h),4.54(d,j＝16.8hz,1h),3.86(s,2h),3.63(d,j＝16.8hz,1h),2.41(s,3h),1.33(s,9h).
[0048]
实施例6：5-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)-3-(4-对甲苯磺酰基亚甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成
[0049][0050]
向25ml的电化学反应池中加入3-苯基-1-(4-三氟甲基苯基)丁-3-烯-1-酮肟(0.2mmol，61.0mg)、对甲苯磺酰肼(1.0mmol,186.2mg),net4npf6(110mg,0.05m),ch3cn：h2o
＝3:1(8ml),在c(+)/c(-)作为电极的条件下，i＝10ma的恒定电流下，室温磁力搅拌反应4～5小时；反应完毕后，减压蒸馏除去乙腈，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩得到粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯(10:1-5:1)作为淋洗剂洗脱，经柱层析分离提纯后得到目标产物为白色固体，收率68％。
[0051]
其核磁数据如下:
[0052]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝8.1hz,2h),7.68-7.63(m,4h),7.42-7.38(m,2h),7.36
–
7.25(m,5h),4.59(d,j＝16.8hz,1h),3.88(s,2h),3.66(d,j＝17.1hz,1h),2.42(s,3h).
[0053]
与现有合成方法相比，本发明有益效果是：
[0054]
1)本发明使用廉价的对甲苯磺酰肼作为砜基源，在电化学条件下脱氮气，产生砜基自由基，无需添加过氧化物，这不仅拓展了成本经济效益，同时我们也成功实现了烯丙基肟分子内的氧化砜基化反应，收益可观。
[0055]
2)2)本发明合成的砜基异噁唑骨架，可作为有机合成中间体，可广泛用于药物，材料的新型合成提供有效片段。
[0056]
3)本发明采用电化学的催化方式，将清洁廉价的电能转化成化学能，高效地构建砜基化的异噁唑结构，提高了转化效率，并大大缩短了化学反应的时间。
[0057]
本发明在医药，材料，有机合成等诸多领域有着广泛的应用，另外，本发明操作简单，绿色清洁，反应条件温和，成本低，反应耗时短，拥有广阔的应用前景。
[0058]
上述实施例仅是较为优先的实施方式，凡是采用本发明方法或进行常规的等同替换、修饰等均属于本发明保护范围。

技术特征：
1.一种砜基化异噁唑衍生物的绿色合成方法，其主要合成步骤如下：1)对甲苯磺酰取代的异噁唑衍生物的绿色合成将β,γ-不饱和酮肟和对甲苯磺酰肼加入到反应器中反应，控制温度在25～30℃，选用c(+)/c(-)作为电极，四乙基六氟磷酸铵(0.05m)为电解质，乙腈/水(8ml)，室温反应4～5h；2)反应结束后，旋蒸除去乙腈，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏去除大部分溶剂，以乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂对粗产品进行柱层析分离提纯，得到目标产物；2.根据权利要求1所述的砜基化异噁唑衍生物的绿色合成方法，其特征在于：β,γ-不饱和酮肟与对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:5，溶剂选用乙腈/水，其中，乙腈与水的溶剂体积比为3:1。3.根据权利要求1或2所述的砜基化异噁唑衍生物的绿色合成方法，其特征在于：石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1～5:1。

技术总结
本发明公开了一种新颖高效的电化学催化合成砜基化异噁唑衍生物的绿色方法。该方法利用β,γ-不饱和酮肟和对甲苯磺酰肼为起始原料，在C(+)/C(-)作为电极的条件下，I＝10mA的电流，室温反应4h，便能顺利地实现烯基肟底物的氧化磺酰化反应，得到砜基化的异噁唑衍生物，该发明通过对甲苯磺酰肼阳极单电子氧化生成砜基自由基，随后对烯基肟进行自由基加成，产生苄基自由基，接着进一步在阳极发生苄基位自由基氧化反应和分子内的亲核环化反应生成了砜基化的异噁唑产物。与传统的合成方案相比，本发明在温和的条件下，只需要加入无机电解质作为导电媒介，无需金属和额外氧化剂的添加，在电化学条件下，便能将砜基引入到异噁唑环的骨架中，而构建的芳基烷基砜化合物广泛存在于医药、生物活性的产物和材料中，具有重要的生物和合成研究价值。的生物和合成研究价值。的生物和合成研究价值。


技术研发人员：李江锋 陈睿 董志红
受保护的技术使用者：丽水学院
技术研发日：2022.10.27
技术公布日：2023/7/26