一种多巴丝肼制剂溶出检测的分析方法与流程

1.本发明涉及药物分析检测技术领域，具体涉及一种多巴丝肼制剂溶出检测分析方法。


背景技术：

2.多巴丝肼是1970年由罗氏制药研制并上市，用于治疗帕金森病，其是由左旋多巴与盐酸苄丝肼组成的复合制剂。
3.盐酸苄丝肼稳定性较差，影响其稳定性的因素较多，对光和湿均不稳定，盐酸苄丝肼遇光颜色变深，极易溶于水，会产生降解杂质。
4.《中国药典2020版》使用高效液相色谱法来测定盐酸苄丝肼的溶出量，色谱条件为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以三氟醋酸-乙醇-水(1：20：1000)为流动相，采用等度洗脱的方式对盐酸苄丝肼的溶出进行检测分析。药典中对盐酸苄丝肼溶出的检测分析方法，对盐酸苄丝肼的降解杂质检出效果不好，并且分析时间较长，使盐酸苄丝肼的降解杂质继续降解，产生的二次降解杂质不易检测出来，导致盐酸苄丝肼的溶出量检测不准确。
5.现有技术cn111812227a公开了一种多巴丝肼复方制剂中苄丝肼杂质a的分析方法，采用亲水基色谱柱，以含有庚烷磺酸钠和磷酸二氢钾，ph为1.7到9.0的水溶液作为流动相a，甲醇作为流动相b，采用阶段性梯度洗脱方法对多巴丝肼复方制剂中苄丝肼杂质a的含量进行分离测定。该分析方法分析时间长需要60分钟分析一个样品，在长时间分析的过程中，盐酸苄丝肼可能会发生二次降解，且主要用来分析杂质a，不能够用于左旋多巴、盐酸苄丝肼、盐酸苄丝肼降解杂质的含量的同时检测。
6.因此，对多巴丝肼制剂的溶出检测分析，需要研究能够准确快速检测左旋多巴溶出量与盐酸苄丝肼溶出量的检测分析方法，需要溶出检测方法快速，分析时间短，防止盐酸苄丝肼在溶出检测过程中的二次降解，并且研究的多巴丝肼制剂的溶出检测分析方法需要实现对盐酸苄丝肼降解杂质的同时检测，将产生的盐酸苄丝肼降解杂质进行检测计入盐酸苄丝肼的溶出量，从而准确测定盐酸苄丝肼的溶出量。


技术实现要素：

7.本发明针对现有技术盐酸苄丝肼检测分析方法杂质检测的缺陷，盐酸苄丝肼溶出量检测不准确；分析方法时间长，盐酸苄丝肼发生二次降解的技术问题，提供了一种多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，具体的技术方案如下：
8.一种多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，采用高效液相色谱法对多巴丝肼制剂溶出的活性成分左旋多巴的溶出量与盐酸苄丝肼的溶出量进行检测；
9.高效液相色谱法检测过程中的流动相为流动相a和流动相b；所述流动相a为第一混合溶液，所述流动相b为第二混合溶液；所述第一混合溶液为水、甲醇huo三氟乙酸中的一种或多种混合溶液；所述第二混合溶液为乙腈或三氟乙酸中的一种或两种混合溶液；
10.所述高效液相色谱法检测过程中采用梯度洗脱的方式使流动相通过色谱柱；所述
色谱柱为以全覆盖键合硅胶为填料的亲水基色谱柱；
11.进一步的，所述第一混合溶液为水、甲醇和三氟乙酸的混合溶液，水：甲醇：三氟乙酸的体积比为1000：0：1～950：50：1.2；所述第二混合溶液为乙腈和三氟乙酸的混合溶液，乙腈：三氟乙酸的体积比为1000：0.8～1000：1.2；
12.在一些实施例中，所述第一混合溶液中，水：甲醇：三氟乙酸的体积比为980：20：1；所述第二混合溶液中，乙腈：三氟乙酸的体积比为1000：1.2；
13.进一步的，梯度洗脱的程序为，先用流动相a：流动相b的体积比为100：0洗脱，洗脱时间≤2min，再用流动相a：流动相b的体积比30：70～45：55洗脱，洗脱时间为5.5～6.5min，最后用流动相a：流动相b的体积比变化至100：0洗脱，洗脱时间为2～3min；总计洗脱时间不小于10min。
14.优选的，梯度洗脱的程序为，洗脱时间0分钟至2分钟，流动相a：流动相b的体积比为100：0；洗脱时间2分钟至7.8分钟，流动相a：流动相b的体积比变化至30：70～45：55；洗脱时间7.8分钟至7.6分钟，流动相a：流动相b的体积比变化至100：0；洗脱时间7.6分钟至10分钟，流动相a：流动相b的体积比维持100：0；
15.优选的，梯度洗脱的程序为，洗脱时间0分钟至1.5分钟，流动相a：流动相b的体积比为100：0；洗脱时间1.5分钟至7.5分钟，流动相a：流动相b的体积比变化至30：70～45：55；洗脱时间7.5分钟至7.6分钟，流动相a：流动相b的体积比变化至100：0；洗脱时间7.6分钟至10分钟，流动相a：流动相b的体积比维持100：0；
16.在一些实施例中，梯度洗脱的程序为洗脱时间0分钟至1.5分钟，流动相a：流动相b的体积比为100：0；洗脱时间1.5分钟至7.5分钟，流动相a：流动相b的体积比由100：0变化至40：60；洗脱时间7.5分钟至7.6分钟，流动相a：流动相b的体积比由40：60变化至100：0；洗脱时间7.6分钟至10分钟，流动相a：流动相b的体积比维持100：0。
17.进一步的，所述色谱柱长度不超过50mm；
18.进一步的，所述色谱柱为c18色谱柱，优选aq-c18色谱柱；
19.在一些实施例中，所述色谱柱采用依利特supersil aq-c18长度50mm
×
内径4.6mm
×
填料粒径5μm或效能相当的色谱柱。
20.进一步的，高效液相色谱法检测过程中，流动相的流速为0.8ml/min～1.0ml/min；
21.在一些实施例中，高效液相色谱法检测过程中，流动相的流速为1.0ml/min。
22.进一步的，高效液相色谱法检测过程中，色谱柱柱温为35℃～45℃；
23.在一些实施例中，高效液相色谱法检测过程中，色谱柱柱温为40℃。
24.进一步的，高效液相色谱法检测过程中，检测波长为215～225nm；检测器为紫外检测器。
25.进一步的，所述多巴丝肼制剂溶出检测分析方法可同时检测盐酸苄丝肼降解杂质的含量；所述盐酸苄丝肼的溶出量是检测得到的盐酸苄丝肼的含量与盐酸苄丝肼降解杂质的含量的总和。
26.进一步的，所述的多巴丝肼制剂为左旋多巴与盐酸苄丝肼的复方固体口服制剂。
27.在一些实施例中，所述的多巴丝肼制剂为多巴丝肼的片剂或胶囊剂。
28.进一步的，所述多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，包括如下步骤：
29.s1、对照品溶液的制备：将盐酸苄丝肼和左旋多巴对照品用稀释剂溶解并定容，配
制成1ml体积含有盐酸苄丝肼85.5μg，左旋多巴300μg溶液；
30.s2、供试品溶液的制备：将多巴丝肼制剂溶解于稀释剂中，取5ml溶出溶液作为供试品溶液；
31.s3、溶出测定：将步骤s1与s2中制备得到的对照品溶液和供试品溶液注入高效液相色谱仪，进行液相色谱分析，记录色谱图。
32.s1与s2中的稀释剂均为ph1.2的盐酸溶液；s3溶出测定中注入高效液相色谱仪的对照品溶液和供试品溶液均为5μl。
33.在s2供试品溶液的制备过程中，将溶解于稀释剂中的多巴丝肼制剂用稀释剂稀释1000倍。
34.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
35.本发明提供了一种多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，采用高效液相色谱法对多巴丝肼制剂溶出的活性成分左旋多巴的溶出量与盐酸苄丝肼的溶出量进行检测，可以同时检测盐酸苄丝肼的降解杂质的含量，将盐酸苄丝肼降解杂质的含量加上盐酸苄丝肼的含量作为盐酸苄丝肼溶出的量，能够准确测定多巴丝肼制剂中盐酸苄丝肼的溶出量。
36.本发明高效液相色谱法检测过程中梯度洗脱程序时间仅为10分钟，检测分析方法时间短，快速，盐酸苄丝肼不易产生二次降解。
37.本发明高效液相色谱法检测过程中采用长度50mm的全覆盖的键合硅胶为填料的亲水基色谱柱，色谱柱短，相应的检测分析时间缩短，能够减少多巴丝肼制剂溶出检测时间，节约成本。
38.综上，本发明能在较短时间内准确检测出多巴丝肼制剂中盐酸苄丝肼和左旋多巴的溶出量，操作简单，有效减少盐酸苄丝肼杂质二次降解对溶出量测定的影响。
附图说明
39.以下将结合附图和优选实施例来对本发明进行进一步详细描述，但是本领域技术人员将领会的是，这些附图仅是出于解释优选实施例的目的而绘制的，并且因此不应当作为对本发明范围的限制。此外，除非特别指出，附图仅示意在概念性地表示所描述对象的组成或构造并可能包含夸张性显示，并且附图也并非一定按比例绘制。
40.图1实施例1多巴丝肼制剂溶出检测分析方法的方法流程图；
41.图2实施例1稀释剂的色谱图；
42.图3实施例1空白辅料的色谱图；
43.图4实施例1对照品溶液的色谱图；
44.图5实施例1溶出30min供试品溶液的色谱图；
45.图6实施例1溶出16小时供试品溶液的色谱图；
46.图7对比例2基线图。
具体实施方式
47.下面结合附图1至7，对本发明作详细的说明。
48.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不
用于限定本发明。
49.实验设备与化学试剂
50.本发明一种多巴丝肼制剂溶出检测分析方法使用到的实验设备如表1所示，使用到的化学试剂如表2所示。
51.表1实验设备
52.设备名称设备厂家hplc安捷伦电子天平德安特超声仪歌能分析天平梅特勒
53.表2化学试剂
[0054][0055]
实施例1
[0056]
本发明实施例1提供了一种多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，采用高效液相色谱法对多巴丝肼制剂溶出的活性成分左旋多巴的溶出量与盐酸苄丝肼的溶出量进行检测；
[0057]
所述多巴丝肼制剂为多巴丝肼缓释片剂或胶囊剂；
[0058]
所述高效液相色谱法的色谱条件如下：
[0059]
流动相a：水：甲醇：三氟乙酸的体积比为960：20：1；
[0060]
流动相b：乙腈：三氟乙酸体积比为1000：1；
[0061]
色谱柱：依利特supersil aq-c18 50mm
×
4.6mm
×
5μm.或效能相当的色谱柱；
[0062]
梯度洗脱程序如表3所示。
[0063]
表3梯度洗脱程序
[0064]
洗脱时间(min)流动性相a(％)流动相b(％)010001.510007.540607.61000
101000
[0065]
流动相流速为0.8ml/min～1.0ml/min，优选流动相流速1.0ml/min；
[0066]
检测波长：220nm；检测器：紫外检测器；
[0067]
色谱柱柱温35℃～45℃，优选色谱柱柱温40℃；
[0068]
进样量：5μl。
[0069]
所述多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，如图1所示，包括如下步骤：
[0070]
s1、对照品溶液的制备：将盐酸苄丝肼和左旋多巴对照品用稀释剂溶解并定容，配制成1ml体积含有盐酸苄丝肼85.5μg，左旋多巴300μg溶液；
[0071]
s2、供试品溶液的制备：将多巴丝肼制剂溶解于稀释剂中，在75rpm转速条件下进行溶出，分别在0～16小时内各溶出时间点取5ml溶出的溶液；
[0072]
s3、溶出测定：将步骤s1与s2中制备得到的对照品溶液和供试品溶液注入高效液相色谱仪，进行液相色谱分析，记录色谱图。
[0073]
s1与s2中的稀释剂均为ph1.2的盐酸溶液；s3溶出测定中注入高效液相色谱仪的对照品溶液和供试品溶液均为5μl；
[0074]
在s2供试品溶液的制备过程中，将溶解于稀释剂中的多巴丝肼制剂用稀释剂稀释1000倍。
[0075]
s2中的0～16小时内各溶出时间点分布为0小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时。
[0076]
在多巴丝肼制剂溶出检测分析的过程中，进行s3溶出测定之前，将稀释剂、空白辅料，按照与供试品溶液相同的处理方式注入高效液相色谱仪，进行液相色谱分析，记录色谱图。
[0077]
稀释剂的色谱图如图2所示，空白辅料的色谱图如图3所示，对照品溶液的色谱图如图4所示，供试品溶液的色谱图如图5～图6所示。
[0078]
由图2～图3可知，稀释剂与空白辅料的色谱图中没有干扰左旋多巴与苄丝肼的色谱峰，本发明多巴丝肼制剂溶出检测分析方法稀释剂与空白辅料对检测无影响。
[0079]
由图4可知，rt1.115min处的色谱峰为苄丝肼的色谱峰，rt2.083min处的色谱峰为左旋多巴的色谱峰。
[0080]
由图4～图6可知，16小时供试品溶液中保留时间rt2.1min处的色谱峰，峰高与峰面积较30min供试品溶液中的色谱峰明显变大；16小时供试品溶液中保留时间rt1.1min处的色谱峰，峰高与峰面积较30min供试品溶液中的色谱峰也有明显的变化；16小时供试品溶液中的杂质明显比30min供试品溶液中的杂质增多。
[0081]
《中国药典2020版》使用高效液相色谱法测定盐酸苄丝肼的溶出量的理论溶出限度为标示量的75％。本发明实施例1左旋多巴与盐酸苄丝肼在各时间点的溶出量的具体实验结果见表4所示。
[0082]
盐酸苄丝肼的溶出量是检测得到的盐酸苄丝肼的含量与盐酸苄丝肼降解杂质的含量的总和。
[0083]
表4左旋多巴与盐酸苄丝肼在各时间点的溶出度
[0084][0085][0086]
由表4所示，盐酸苄丝肼与左旋多巴在10小时内的溶出速率基本相同，10小时以后左旋多巴的溶出量高于盐酸苄丝肼。盐酸苄丝肼10小时的平均累积溶出度为77.5％(＞75％)，12小时平均累积溶出度为78.5％(＞75％)，10小时后盐酸苄丝肼的释放趋于平台，盐酸苄丝肼在10小时的累积溶出度已超过了药典规定：不低于75％。左旋多巴12小时平均累积溶出度为82.0％，16小时平均累积溶出度为89.5％(＞85％)，基本释放完全。
[0087]
对比例1
[0088]
本发明对比例1采用gl sciences inertsil ods-3 50mm
×
4.6mm
×
5μm色谱柱对多巴丝肼制剂溶出的活性成分左旋多巴的溶出量与盐酸苄丝肼的溶出量进行检测。
[0089]
色谱条件如下：
[0090]
流动相a：水：甲醇：三氟乙酸体积比960：20：1；
[0091]
流动性b：乙腈：三氟乙酸腈体积比1000：1；
[0092]
色谱柱：gl sciences inertsil ods-3 50mm
×
4.6mm
×
5μm
[0093]
梯度洗脱程序如表5所示。
[0094]
表5梯度洗脱程序
[0095]
洗脱时间(min)流动性相a(％)流动相b(％)010001.510007.540607.61000101000
[0096]
流动相流速为0.8ml/min～1.0ml/min，优选流动相流速1.0ml/min；
[0097]
检测波长：220nm；检测器：紫外检测器；
[0098]
色谱柱柱温35℃～45℃，优选色谱柱柱温40℃；
[0099]
进样量：5μl。
[0100]
对比例2实验结果：采用对比例2的检测方法可以对左旋多巴的溶出量与盐酸苄丝肼的溶出量进行检测，但是gl sciences inertsil ods-3 50mm
×
4.6mm
×
5μm色谱柱的柱填料流失严重，经过几次检测分析色谱柱就无法再用于多巴丝肼制剂溶出检测。
[0101]
对比例2
[0102]
本发明对比例2改变了流动相b的溶液配比，并调整了梯度洗脱程序，色谱条件如下：
[0103]
流动相a：水：甲醇：三氟乙酸的体积比为960：20：1
[0104]
流动性b：乙腈：三氟乙酸体积比为1000：1.6
[0105]
色谱柱：依利特supersil aq-c18 50mm
×
4.6mm
×
5μm.或效能相当的色谱柱；
[0106]
梯度洗脱程序如表6所示。
[0107]
表6梯度洗脱程序
[0108]
洗脱时间(min)流动性相a(％)流动相b(％)010001.510007.530707.61000101000
[0109]
流动相流速为0.8ml/min～1.0ml/min，优选流动相流速1.0ml/min；
[0110]
检测波长：220nm；检测器：紫外检测器；
[0111]
色谱柱柱温35℃～45℃，优选色谱柱柱温40℃；
[0112]
进样量：5μl。
[0113]
对比例2实验结果如图7所示，对比例2检测方法的基线漂移大，因此，不适用于多巴丝肼制剂溶出检测。
[0114]
对比例3
[0115]
本发明对比例3采用依利特supersil aq-c18 150
×
4.6mm,5μm色谱柱对多巴丝肼制剂溶出的活性成分左旋多巴的溶出量与盐酸苄丝肼的溶出量进行检测。
[0116]
与实施例1采用依利特supersil aq-c18 50
×
4.6mm,5μm色谱柱相比，对比例3的色谱柱长增加100mm，色谱柱越长，样品分析时间显著增加，成本也相应的大幅增高。
[0117]
实施例2多巴丝肼制剂溶出检测分析方法的方法验证
[0118]
本发明对实施例1多巴丝肼制剂溶出检测分析方法进行了方法学验证，以验证本发明提供的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法的方法分离性能好、专属性好、准确度高、精密度好、灵敏度高，适用于多巴丝肼制剂溶出检测分析；本发明实施例2提供了方法验证各项指标与方法验证的实验结果，如表7所示。
[0119]
表7方法验证各项指标与方法验证的实验结果
[0120]
[0121]
[0122]
[0123][0124]
表7中进样的针数，表示的各溶液对应的进样次数，也即将各对应的溶液注入液相色谱仪，进行色谱分析的次数。
[0125]
从表7中可知，本发明提供的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，方法分离性能好、专属性好、准确度高、精密度好、灵敏度高，溶液在溶出检测时间范围内稳定，适用于多巴丝肼制剂溶出检测分析。
[0126]
以上对本发明进行了详细介绍，本发明中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明及核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：
1.一种多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法对多巴丝肼制剂溶出的活性成分左旋多巴的溶出量与盐酸苄丝肼的溶出量进行检测；高效液相色谱法检测过程中的流动相为流动相a和流动相b；所述流动相a为第一混合溶液，所述流动相b为第二混合溶液；所述第一混合溶液为水、甲醇或三氟乙酸中的一种或多种混合溶液；所述第二混合溶液为乙腈或三氟乙酸中的一种或两种混合溶液；所述高效液相色谱法检测过程中采用梯度洗脱的方式使流动相通过色谱柱；所述色谱柱为以全覆盖键合硅胶为填料的亲水基色谱柱。2.如权利要求1所述的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，所述第一混合溶液为水、甲醇和三氟乙酸的混合溶液，水：甲醇：三氟乙酸的体积比为1000：0：1～950：50：1.2；所述第二混合溶液为乙腈和三氟乙酸的混合溶液，乙腈：三氟乙酸的体积比为1000：0.8～1000：1.2。3.如权利要求1所述的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，梯度洗脱的程序为，先用流动相a：流动相b的体积比为100：0洗脱，洗脱时间≤2min，再用流动相a：流动相b的体积比30：70～45：55洗脱，洗脱时间为5.5～6.5min，最后用流动相a：流动相b的体积比变化至100：0洗脱，洗脱时间为2～3min；总计洗脱时间不小于10min。4.如权利要求3所述的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，梯度洗脱的程序为洗脱时间0分钟至2分钟，流动相a：流动相b的体积比为100：0；洗脱时间2分钟至7.8分钟，流动相a：流动相b的体积比变化至30：70～45：55；洗脱时间7.8分钟至7.9分钟，流动相a：流动相b的体积比变化至100：0；洗脱时间7.9分钟至10分钟，流动相a：流动相b的体积比维持100：0。5.如权利要求3所述的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，梯度洗脱的程序为洗脱时间0分钟至1.5分钟，流动相a：流动相b的体积比为100：0；洗脱时间1.5分钟至7.5分钟，流动相a：流动相b的体积比变化至30：70～45：55；洗脱时间7.5分钟至7.6分钟，流动相a：流动相b的体积比变化至100：0；洗脱时间7.6分钟至10分钟，流动相a：流动相b的体积比维持100：0。6.如权利要求1所述的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，所述色谱柱长度不超过50mm；所述色谱柱为c18色谱柱，优选aq-c18色谱柱；所述色谱柱的内径范围为4～5mm，填料粒径4～6μm；高效液相色谱法检测过程中的流动相的流速为0.8ml/min～1.0ml/min；色谱柱柱温为35℃～45℃；检测波长为215～225nm；检测器为紫外检测器。7.如权利要求1所述的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，所述多巴丝肼制剂溶出检测分析方法可同时检测盐酸苄丝肼降解杂质的含量；所述盐酸苄丝肼的溶出量是检测得到的盐酸苄丝肼的含量与盐酸苄丝肼降解杂质的含量的总和。8.如权利要求1所述的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，所述的多巴丝肼制剂为左旋多巴与盐酸苄丝肼的复方固体口服制剂；所述的多巴丝肼制剂优选为多巴丝肼的片剂或胶囊剂。9.如权利要求1所述的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，包括如下步骤：s1、对照品溶液的制备：将盐酸苄丝肼和左旋多巴对照品用稀释剂溶解并定容，配制成1ml体积含有盐酸苄丝肼85.5μg，左旋多巴300μg溶液；
s2、供试品溶液的制备：将多巴丝肼制剂溶解于稀释剂中，取5ml溶出溶液作为供试品溶液；s3、溶出测定：将步骤s1与s2中制备得到的对照品溶液和供试品溶液注入高效液相色谱仪，进行液相色谱分析，记录色谱图。10.如权利要求9所述的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，其特征在于，s1与s2中的稀释剂均为ph1.2的盐酸溶液；在s2供试品溶液的制备过程中，将多巴丝肼制剂用稀释剂稀释1000倍；s3溶出测定中注入高效液相色谱仪的对照品溶液和供试品溶液均为5～10μl。

技术总结
本发明提供了一种多巴丝肼制剂溶出检测分析方法，采用高效液相色谱法对多巴丝肼制剂溶出的活性成分左旋多巴的溶出量与盐酸苄丝肼的溶出量进行检测。该法能同时检测盐酸苄丝肼的降解杂质的含量，将盐酸苄丝肼降解杂质的含量与盐酸苄丝肼的含量之和作为盐酸苄丝肼溶出的量，能够准确测定多巴丝肼制剂中盐酸苄丝肼的溶出量。本发明提供的多巴丝肼制剂溶出检测分析方法能在较短时间内准确检测出多巴丝肼制剂中盐酸苄丝肼和左旋多巴的溶出量，操作简单，有效减少盐酸苄丝肼杂质二次降解对溶出量测定的影响。出量测定的影响。出量测定的影响。


技术研发人员：汤海燕 王曙光
受保护的技术使用者：越洋医药开发（广州）有限公司
技术研发日：2023.04.03
技术公布日：2023/7/28