一种单磷酸酯及其制备方法和用途与流程

1.本技术涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种单磷酸酯及其制备方法和用途。


背景技术：

2.阿法替尼化学名称为(2e)-n-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3s)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，是德国勃林格殷格翰公司开发的一种多靶点小分子药物。为表皮生长因子受体(egfr)和人表皮生长因子受体-2(her2)酪氨酸激酶的强效不可逆双重抑制剂。其适应症主要为表皮生长因子受体(egfr)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)，既往未接受过egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)。
[0003]
勃林格殷格翰公司专利wo2007085638和us20050085495公开了阿法替尼制备方法是以7-氯-6-硝基-3h-喹唑啉-4-酮为起始物料，通过氯代、缩合、还原、酰胺化制备中间体(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯，再烯烃化制备得到。
[0004]
其中(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯在烯烃化过程中发生部分水解，形成杂质残留到阿法替尼中，影响最终产品质量。
[0005]
质量研究是药物研发的重要内容，而杂质结构的发现和制备严重制约质量研究。


技术实现要素：

[0006]
本技术提供了一种单磷酸酯及其制备方法和用途，其能够可快速简单的制备上述单磷酸酯，利用上述利用单磷酸酯作为阿法替尼质量研究的对照品进行阿法替尼的质量研究，进而提高阿法替尼成品质量，并且降低阿法替尼的质量研究成本投入及难度。
[0007]
本技术的实施例是这样实现的：
[0008]
在第一方面，本技术示例提供了一种单磷酸酯，单磷酸酯的结构式如式(1)所示：
[0009][0010]
在第二方面，本技术示例提供了一种单磷酸酯的制备方法，其包括：
[0011]
将式(2)所示的化合物以及锂盐分散于第一有机溶剂中，在75～130℃保温反应，去除第一有机溶剂，获得中间产物；
[0012]
将中间产物在酸性条件下经单水解所得。
[0013]
在一些可选地示例中，保温反应的温度为100～110℃；
[0014]
可选地，保温反应的时间为36～60h。
[0015]
在一些可选地示例中，酸性条件由酸性试剂添加所致，酸性试剂选自盐酸、硫酸和醋酸中的任一种。
[0016]
可选地，酸性试剂为盐酸。
[0017]
在一些可选地示例中，酸性条件的ph值为3～4。
[0018]
在一些可选地示例中，锂盐包括氯化锂、溴化锂、碘化锂、碳酸锂、硫酸锂和硝酸锂中的至少一种。
[0019]
可选地，锂盐为氯化锂。
[0020]
在一些可选地示例中，第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、环己酮中的至少一种。
[0021]
在一些可选地示例中，将中间产物在酸性试剂条件下单水解之前，制备方法还包括：将中间产物加水溶解，对所得的水溶液采用第二有机溶剂萃取，分取并回收水层。
[0022]
在一些可选地示例中，第二有机溶剂包括二氯甲烷。
[0023]
在第三方面，本技术示例提供了上述单磷酸酯作为阿法替尼质量研究的对照品的用途。
[0024]
采用本发明的技术方案带来的有益效果包括：
[0025]
本发明的单磷酸酯为(1)所示的单磷酸酯，该单磷酸酯是在阿法替尼制备过程中，(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯在烯烃化过程中发生部分水解生成，其残留在阿法替尼中的可能性极大，最终影响阿法替尼的产品质量；本发明的方法可快速简单的制备单磷酸酯，为阿法替尼制备中形成的杂质提供对照品，不需要采用分解阿法替尼来得到杂质对照品用于阿法替尼原料药质量研究，可有效降低阿法替尼的质量研究成
本投入及难度，提高质量研究效率，缩短阿法替尼质量研究的时间。
附图说明
[0026]
为了更清楚地说明本技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0027]
图1为实施例1制得的单磷酸酯的特定的hplc图谱；
[0028]
图2为实施例1制得的单磷酸酯的1h-nmr图谱；
[0029]
图3为实施例1制得的单磷酸酯的
19
f-nmr图谱；
[0030]
图4为实施例1制得的单磷酸酯的
31
p-nmr图谱；
[0031]
图5为实施例1制得的单磷酸酯的质谱图。
具体实施方式
[0032]
下面将结合实施例对本技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本技术，而不应视为限制本技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0033]
以下针对本技术实施例的单磷酸酯及其制备方法和用途进行具体说明：
[0034]
在第一方面，本技术示例提供了一种单磷酸酯，单磷酸酯的结构式如式(1)所示：
[0035][0036]
在第二方面，本技术示例提供了上述单磷酸酯的制备方法，其包括：
[0037]
将式(2)所示的化合物以及锂盐分散于第一有机溶剂中，在75～130℃保温反应，去除第一有机溶剂，获得中间产物；将中间产物在酸性条件下经单水解所得。
[0038]
也即是，本技术示例提供的式(1)所示的单磷酸酯的制备方法实际为：
[0039]
也即是，将式(2)所示的化合物：(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯先与锂盐反应后，然后在酸性条件下单水解所得。
[0040]
需要说明的是，常规的水解方式容易导致磷酸酯的完全水解以及酰胺键的断裂而不能获得到高纯度的单磷酸酯，而采用上述水解方式，不仅操作简单高效，而且获得的单磷酸酯的纯度高。
[0041]
在第三方面，本技术示例提供了上述单磷酸酯作为阿法替尼质量研究的对照品的用途。
[0042]
需要说明的是，此处的阿法替尼包括阿法替尼原料药、以阿法替尼作为活性成分的单一制剂，以及含有阿法替尼的复方制剂。
[0043]
以下结合实施例对本技术的单磷酸酯及其制备方法和用途作进一步的详细描述。
[0044]
以下实施例中，特定hplc纯度的色谱条件为：
[0045]
色谱柱：inertsil ods-3(4.6mm
×
150mm，3μm)。
[0046]
流动相：a相：磷酸盐缓冲液(称取十二水合磷酸氢二钠3.58g，加水1000ml搅拌使溶解，加入三乙胺4.5ml，用磷酸调节ph至6.9)-乙腈-甲醇(90:5:5)。b相：磷酸盐缓冲液(称取十二水合磷酸氢二钠3.58g，加水1000ml搅拌使溶解，加入三乙胺10ml，用磷酸调节ph至6.9)-乙腈-甲醇(25:40:35)。
[0047]
流速：每分钟0.8ml。
[0048]
检测波长：245nm。
[0049]
进样量：20μl。
[0050]
实施例1
[0051]
将20.00g(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯、2.20g氯化锂、150ml环己酮加入至500ml三口瓶中，混合搅拌，升温至100～110℃，保温反应48h。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入100ml纯化水，用二氯甲烷(50ml*3次)萃取除杂，水相中滴加2mol/l盐酸溶液，调节ph值至3～4，析出固体，过滤，淋洗，干燥，得到12.93g类白色粉末状的单磷酸酯(hplc纯度为：98.5％)。
[0052]
实施例2
[0053]
将20.00g(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯、2.20g氯化锂、150ml n,n-二甲基甲酰胺加入至500ml三口瓶中，混合搅拌，升温至100～110℃，保温反应48h。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入100ml纯化水，用二氯甲烷(50ml*3次)萃取除杂，水相中滴加2mol/l盐酸溶液，调
节ph值至3～4，析出固体，过滤，淋洗，干燥，得到10.22g类白色粉末状的单磷酸酯(hplc纯度为98.2％)。
[0054]
实施例3
[0055]
将20.00g(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯、2.20g氯化锂、150ml乙醇加入至500ml三口瓶中，混合搅拌，升温至75～85℃，回流反应48h。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入100ml纯化水，用二氯甲烷(50ml*3次)萃取除杂，水相中滴加2mol/l盐酸溶液，调节ph值至3～4，析出固体，过滤，淋洗，干燥，得到8.17g类白色粉末状的单磷酸酯(hplc纯度为97.1％)。
[0056]
实施例4
[0057]
将20.00g(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯、5.70g硫酸锂、150ml环己酮加入至500ml三口瓶中，混合搅拌，升温至100～110℃，保温反应48h。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入100ml纯化水，用二氯甲烷(50ml*3次)萃取除杂，水相中滴加2mol/l盐酸溶液，调节ph值至3～4，析出固体，过滤，淋洗，干燥，得到11.08g类白色粉末状的单磷酸酯(hplc纯度为96.2％)。
[0058]
实施例5
[0059]
将20.00g(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯、2.20g氯化锂、150ml环己酮加入至500ml三口瓶中，混合搅拌，升温至80～90℃，保温反应48h。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入100ml纯化水，用二氯甲烷(50ml*3次)萃取除杂，水相中滴加2mol/l盐酸溶液，调节ph值至3～4，析出固体，过滤，淋洗，干燥，得到9.77g类白色粉末状的单磷酸酯(hplc纯度为97.6％)。
[0060]
实施例6
[0061]
将20.00g(s)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯、2.20g氯化锂、150ml环己酮加入至500ml三口瓶中，混合搅拌，升温至100～110℃，保温反应48h。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入100ml纯化水，用二氯甲烷(50ml*3次)萃取除杂，水相中滴加30％醋酸溶液，调节ph值至3～4，析出固体，过滤，淋洗，干燥，得到10.57g类白色粉末状的单磷酸酯(hplc纯度为96.9％)。
[0062]
将本发明实施例1制备的单磷酸酯分别进行液相色谱、核磁共振氢谱、质谱分析。
[0063]
图1为实施例1提供的单磷酸酯特定hplc纯度谱图。
[0064]
图2的核磁氢谱表征结果为：1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.3(br，1h)，9.794(s，1h)，8.849(s，1h)，8.585(s，1h)，7.899～7.922(m，1h)，7.638～7.657(m，2h)，7.333～7.374(m，1h)，5.311～5.317(d，j＝3.6hz，1h)，3.773～3.908(m，6h)，3.032～3.086(m，2h)，2.188～2.344(m，2h)，1.215～1.250(m，3h)。
[0065]
图3的核磁氟谱表征结果为：
19
f-nmr(600mhz,dmso-d6)δ：-121.72ppm(s)。
[0066]
图4的核磁磷谱表征结果为：
19
p-nmr(600mhz,dmso-d6)δ：16.17ppm(s)。
[0067]
图5质谱表征ms(m/z)结果为：254.93(m+h)
+
。
[0068]
也即是，采用本技术提供的制备方法能够制得的结构式如式(1)
[0069]
所示的单磷酸酯，且制得的单磷酸酯纯度高。
[0070]
综上，本技术提供的单磷酸酯制备可控且成本较低，并且获得的单磷酸酯纯度高，可作为阿法替尼质量研究的对照品应用于阿法替尼质量研究中，从而提升阿法替尼成品检测分析对杂质的准确定位性和定性,有利于加强对该杂质的控制，进而提高阿法替尼成品质量。
[0071]
以上仅为本技术的具体实施例而已，并不用于限制本技术，对于本领域的技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。

技术特征：
1.一种单磷酸酯，其特征在于，所述单磷酸酯的结构式如式(1)所示：2.一种如权利要求1所述的单磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括：将式(2)所示的化合物以及锂盐分散于第一有机溶剂中，在75～130℃保温反应，去除所述第一有机溶剂，获得中间产物；将所述中间产物在酸性条件下经单水解所得。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述保温反应的温度为100～110℃；可选地，所述保温反应的时间为36～60h。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性条件由酸性试剂添加所致，所述酸性试剂选自盐酸、硫酸和醋酸中的任一种；可选地，所述酸性试剂为盐酸。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性条件的ph值为3～4。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述锂盐包括氯化锂、溴化锂、碘化锂、碳酸锂、硫酸锂和硝酸锂中的至少一种；可选地，所述锂盐为氯化锂。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、环己酮中的至少一种。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将所述中间产物在酸性试剂条件下单水解之前，所述制备方法还包括：将所述中间产物加水溶解，对所得的水溶液采用第二有机溶剂萃取，分取并回收水层。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括二氯甲烷。10.如权利要求1所述的单磷酸酯作为阿法替尼质量研究的对照品的用途。

技术总结
一种单磷酸酯及其制备方法和用途，属于药物化学领域。单磷酸酯的结构式如式(1)所示：利用单磷酸酯作为阿法替尼质量研究的对照品进行阿法替尼的质量研究,从而提升阿法替尼成品检测分析对杂质的准确定位性和定性,有利于加强对该杂质的控制,进而提高阿法替尼成品质量。控制,进而提高阿法替尼成品质量。控制,进而提高阿法替尼成品质量。


技术研发人员：刘云涛 严智 王剑波 陈鸿 刘磊
受保护的技术使用者：北京民康百草医药科技有限公司
技术研发日：2023.01.15
技术公布日：2023/8/2