制备高纯度的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶单一异构体的方法与流程

2-基)-2-甲基哌啶：利用(r)-碳酸丙烯酯代替(r)-氧化丙烯合成中间体，利用外消旋2-甲基哌啶而不是(r)-2-甲基哌啶，得到主要包括(s,r)形式和(s,s)形式的混合物，用氢氯酸处理混合物，并用磷酸盐完成替代，从而完成本发明。
10.[有利效果]
[0011]
根据本发明的制备方法，在不进行额外的重结晶情况下，通过用氢氯酸处理包括难以分离的所有4种异构体的粗产物，尽管他们的比率是小的，并用磷酸盐替代得到的产物，可得到99％或更高纯度，并且进一步99.9％或更高纯度的所需单一异构体例如1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶磷酸盐的(s,r)形式。
[0012]
[附图简述]
[0013]
图1显示(r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基甲磺酸酯((r)-ben-oms)的手性hplc结果，其是根据制备实施例3合成的中间体。
[0014]
图2显示根据实施例1的方法1-1得到的粗产物的手性hplc结果。
[0015]
图3显示根据实施例1的方法1-1得到的粗产物的c18 hplc结果。
[0016]
图4显示包括单独的或组合的高纯度的分离的cg-609的(r,r)、(s,s)、(r,s)和(s,r)异构体的组合物的手性hplc结果。
[0017]
图5显示包括单独或组合的高纯度的分离的cg-609的(r,r)、(s,s)、(r,s)和(s,r)异构体的组合物的c18 hplc结果。
[0018]
图6-10显示根据本发明制备方法的中间体和分离产物的1h nmr结果。
[0019]
图11-15显示根据本发明制备方法的中间体和分离产物的ms结果。
[0020]
[最佳方式]
[0021]
将详细描述本发明。同时，本发明公开的每个说明和实施方案可以应用于本文，以描述不同的说明和实施方案。换言之，本发明公开的各种组成部分的所有组合都包括在本发明的范围内。此外，本发明的范围不应受以下提供的详细描述的限制。
[0022]
此外，利用不超过常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定与本发明的特定实施方案的许多等价物。这些等价物预期包含在下述权利要求的范围内。
[0023]
在整个说明书中，“包含”或“包括”一元素并不排除其他元素，而是进一步包括元素，除非另外说明。
[0024]
在下文中，将更详细地描述本发明。
[0025]
本发明旨在提供具有优异活性的高纯度(s,r)形式异构体和优化的反应条件，所述条件可有效地大量生产1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶(cg-609)，已知其有抑制肿瘤转移的活性。本发明起始于下述事实：i)即使一种或两种类型的(r)-或(s)-异构体联合用作反应物，以选择性提供所需异构体，形成总共4种异构体的混合物，其包括理论上意想不到的异构体，尽管比率不同，和ii)常规用于异构体分离的利用手性试剂的重结晶方法不能应用于包含上述所有4种异构体的混合物。
[0026]
因此，本发明人已发现可以通过下述以99％或更高纯度，并且进一步99.9％或更高纯度获得作为单一异构体的所需化合物：通过使一种试剂的(r)-或(s)-异构体与另一种试剂的外消旋混合物反应或两种试剂的(r)-或(s)-异构体作为反应物反应，通过用氢氯酸和/或任选地用氢溴酸处理使粗产物固化，并用磷酸盐代替盐酸盐和/或氢溴酸盐，而获得包括超过80％的(s,r)形式和(s,s)形式或者(r,s)形式和(r,r)形式的非对映异构体的粗
产物。
[0027]
本发明的一个方面提供一种从含有两个手性中心的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的4种异构体中的2种或更多种异构体的混合物制备作为具有99％或更高纯度的磷酸盐的单一异构体的方法。
[0028]
具体地，该方法包括：步骤1，通过使其中羟基被活化的(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇与2-甲基哌啶的外消旋混合物反应，制备包括1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的2种或更多种异构体的混合物，所述异构体包括关注的异构体；步骤2，通过将包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的混合物溶解于丙酮而得到的溶液用氢氯酸处理，得到固体形式的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶盐酸盐；任选的步骤2-a，当其中关注的异构体是(s,s)形式或(r,r)形式时，通过用氢溴酸重结晶从步骤2回收的滤液一次或一次以上，得到化合物的氢溴酸盐，以及步骤3，通过将磷酸加入到所述化合物的盐酸盐或氢溴酸盐溶于乙醇所得的溶液中，用该化合物的磷酸盐替代前一步骤得到的化合物的盐酸盐或氢溴酸盐。
[0029]
本发明的特征在于揭示通过在丙酮溶液中完成步骤2和步骤2-a，并在乙醇溶液中完成步骤3，可以提供质量显著提高且终产品收率高的优化制备方法。
[0030]
例如，当在步骤2和步骤2-a中使用丙酮以外的溶剂时，选择性显著降低，使得难以分离高纯度的关注的单一异构体。此外，当在步骤3中使用乙醇以外的溶剂时，选择性也降低，导致产率降低和产品质量恶化。
[0031]
例如，从步骤2中回收的滤液可以是将粗产物溶于丙酮的溶液，该粗产物是通过中和从中除去所述化合物盐酸盐得到的步骤2的酸性溶液并用有机溶剂萃取而获得的。溶液的中和可以使用氢氧化钠完成，但不限于此。同时，可利用水和二氯甲烷完成萃取，但不限于此。
[0032]
例如，其中羟基被活化的(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇可以是用甲磺酰基或甲苯磺酰基活化的，但不限于此。例如，可以使用被卤素(代替羟基)取代的化合物，但不限于此。
[0033]
例如，可以在三乙胺(tea)作为碱和二甲氨基吡啶(dmap)作为催化剂存在下，通过(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇与活化基团的氯化物于有机溶剂中反应，制备其中羟基被活化的(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇，但不限于此。或者，可以购买和使用任何市售的化合物，或者可以使用通过适当利用本领域已知反应合成的任何化合物。
[0034]
例如，可以在作为催化剂的tbaf
·
3h2o存在下，于170℃或以上温度下，使2-苄基苯酚与(r)-或(s)-碳酸丙烯酯反应制备(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇，但不限于此。或者，可以购买和使用任何市售的化合物，或者可以使用通过适当利用本领域已知反应合成的任何化合物。韩国专利公开号10-2259291公开利用(r)-氧化丙烯合成的实例。
[0035]
下文中，将描述制备99％或以上纯度的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的(s,r)形式、(s,s)形式、(r,s)形式和(r,r)形式中每一个的方法。
[0036]
具体地讲，本发明可以提供制备(r)-1-((s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的方法，该方法包括：步骤1'，通过使其中羟基被活化的(r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇与2-甲基哌啶的外消旋混合物反应，制备包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶异构体的混合物，所述异构体包括关注的异构体；步骤2'，通过用氢氯酸处
理包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的混合物溶于丙酮所得的溶液，得到固体形式的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的盐酸盐；和步骤3
′
，通过将磷酸加入到所述化合物的盐酸盐或氢溴酸盐溶于乙醇所得的溶液中，用所述化合物的磷酸盐替代前一步骤得到的化合物的盐酸盐或氢溴酸盐。
[0037]
具体地讲，本发明可以提供制备(s)-1-((s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的方法，该方法包括：步骤1'，通过使其中羟基被活化的(r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇与2-甲基哌啶的外消旋混合物反应，制备包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶异构体的混合物，所述异构体包括关注的异构体；步骤2'，通过用氢氯酸处理包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的混合物溶于丙酮所得的溶液，得到固体形式的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的盐酸盐；步骤2'-a，通过用氢溴酸重结晶从步骤2回收的滤液一次或一次以上，得到化合物的氢溴酸盐；和步骤3
′
，通过将磷酸加入到所述化合物的盐酸盐或氢溴酸盐溶于乙醇所得的溶液中，用所述化合物的磷酸盐替代前一步骤得到的化合物的盐酸盐或氢溴酸盐。
[0038]
具体地讲，本发明可以提供制备(s)-1-((r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的方法，该方法包括：步骤1
″
，通过使其中羟基被活化的(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇与2-甲基哌啶的外消旋混合物反应，制备包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶异构体的混合物，所述异构体包括关注的异构体；步骤2
″
，通过用氢氯酸处理包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的混合物溶于丙酮所得的溶液，得到固体形式的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的盐酸盐；和步骤3
″
，通过将磷酸加入到所述化合物的盐酸盐或氢溴酸盐溶于乙醇所得的溶液中，用所述化合物的磷酸盐替代前一步骤得到的化合物的盐酸盐或氢溴酸盐。
[0039]
具体地讲，本发明可以提供制备(r)-1-((r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的方法，该方法包括：步骤1
″
，通过使其中羟基被活化的(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇与2-甲基哌啶的外消旋混合物反应，制备包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶异构体的混合物，所述异构体包括关注的异构体；步骤2
″
，通过用氢氯酸处理包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的混合物溶于丙酮所得的溶液，得到固体形式的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的盐酸盐；步骤2
″‑
a，通过用氢溴酸重结晶从步骤2回收的滤液一次或一次以上，得到化合物的氢溴酸盐；和步骤3
″
，通过将磷酸加入到所述化合物的盐酸盐或氢溴酸盐溶于乙醇所得的溶液中，用所述化合物的磷酸盐替代前一步骤得到的化合物的盐酸盐或氢溴酸盐。
[0040]
例如，该方法可以进一步包括步骤2-1：用氢氯酸重结晶步骤2、步骤2
′
或步骤2
″
中得到的化合物的盐酸盐，进行一次或一次以上，但不限于此。
[0041]
在这方面，步骤2-1可以在将化合物的盐酸盐溶于酮或低级醇的极性有机溶剂(尤其是乙醇)而得到的溶液中进行，但不限于此。
[0042]
例如，在本发明的制备方法中用作反应物的包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶异构体的混合物可以是其中(s,r)形式和(s,s)形式的量的总和是80％或更多的混合物，但不限于此。
[0043]
或者，在本发明的制备方法中用作反应物的包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶异构体的混合物可以是其中(r,s)形式和(r,r)形式的量的总和
是80％或更多的混合物，但不限于此。
[0044]
[发明模式]
[0045]
在下文中，本发明将基于下述实施例和实验实施例而更详细地描述。然而，下面的实施例仅是为了举例说明本发明，并且本发明的范围不限于此。
[0046]
实验实施例1：异构体的鉴定
[0047]
鉴于本发明的目的是以高收率从异构体混合物中分离所需的异构体，重要的是建立一种能够分离和/或鉴定产品中所含各异构体的方法。因此，利用手性和c18柱，用hplc分析本发明化合物1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的单一异构体或异构体混合物。
[0048]
贯穿本发明的c18 hplc和手性hplc的操作条件如下。
[0049]
[c18 hplc条件]
[0050]
柱：aegispak c18 150mm
×
4.6mm，5μm
[0051]
洗脱剂：等度的，a:b＝50:50
[0052]
(溶剂a：甲醇和溶剂b：0.1mol醋酸铵)
[0053]
检测器：270nm
[0054]
柱温：40℃
[0055]
流速：1.0ml/min
[0056]
进样体积：5μl
[0057]
总运行时间：80分钟
[0058]
制样方法：将100mg样品溶于10ml甲醇中。
[0059]
[手性hplc条件]
[0060]
柱：ib-n5 250mm
×
4.6mm，5μm
[0061]
洗脱剂：等度的，a:b＝90:10
[0062]
(溶剂a：含0.15％三氟乙酸(tfa)&0.05％二乙胺(dea)的己烷:乙醇＝99:1和溶剂b：含0.1％三氟乙酸(tfa)&0.1％二乙胺(dea)的乙醇)
[0063]
检测器：270nm
[0064]
柱温：25℃
[0065]
流速：1.2ml/min
[0066]
进样体积：5μl
[0067]
总运行时间：40分钟
[0068]
制样方法：将100mg样品溶解在10ml甲醇、乙醇和己烷的混合溶剂(以1:1:1的比例混合)中。
[0069]
此外，利用手性柱和c18柱的hplc结果分别显示于图2和图3中。如图2所示，当利用手性柱分离时，证实不仅包括(s,r)形式和(s,s)形式，而且包括少量(r,s)形式和(r,r)形式。这4种异构体以3.5％(r,r)、50％(s,s)、4.6％(r,s)和42％(s,r)的比例存在。
[0070]
同时，在图3所示的利用c18柱的分离结果中，只有两个峰以大约50:50的比例显示，并且所述峰分别相应于(r,r)形式和(s,s)形式的混合物，以及(r,s)形式和(s,r)形式的混合物，表明利用c18柱的hplc可用于分离非对映异构体，但不能用于分离对映异构体。
[0071]
为了支持所述结果，仅使用手性hplc和c18 hplc中的一种单独分析或着两者联合
分析高纯度分离的cg-609的(r,r)、(s,s)、(r,s)和(s,r)异构体，并且结果分别显示于图4和图5中。如图4和图5所示，虽然4种类型的异构体在手性hplc中显示独立的峰，但从(r,r)形式和/或(s,s)形式中分离(r,s)形式和/或(s,r)形式是可能的，但在c18 hplc中，(s,s)形式与(r,r)形式的分离以及(s,r)形式与(r,s)形式的分离是不可能的。
[0072]
制备实施例1：(r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇((r)-ben-oh)的制备
[0073]
方法1-1：利用(r)-氧化丙烯作为反应物
[0074][0075]
将k2co3(1.2g，8.68mmol，4eq)加至n,n-二甲基甲酰胺(dmf，0.85m，5ml，12eq)中并搅拌。5分钟后，在室温下向其中加入400mg 2-苄基苯酚(2.17mmol，1eq)。30分钟后，用注射器迅速加入(r)-氧化丙烯(13.91mmol，0.9ml，6eq)，随后在120℃油浴中反应17小时。将混合物冷却至室温，并通过向其中加水终止反应，随后用乙酸乙酯和水萃取三次。之后，将有机层用水洗涤三次，然后用盐水洗涤一次。将产物用mgso4干燥、过滤，并减压浓缩。浓缩物通过柱色谱纯化(ea:hex＝1:9)，得到标题化合物(970mg，92.4％，亮黄色油状)。
[0076]
因为在反应过程中过量使用的(r)-氧化丙烯的沸点为34℃，在反应的初始阶段，内部反应温度约为70℃，即使从外部向其提供120℃的加热。在该温度下反应没有完成。当内部反应温度随时间逐渐升高并达到最终温度120℃时，反应完成。
[0077]
认为在反应过程中，当外界提供高温加热时，反应温度随着时间的推移而升高，因为低沸点的(r)-氧化丙烯蒸发。因此，当(r)-氧化丙烯的量从6eq减少到3eq时，反应在6小时内完成，但当用量等于或小于3eq时，反应没有完成。
[0078]
同时，由于用作反应物的(r)-氧化丙烯的低沸点，存在爆炸和火灾的危险，以及处理困难的问题，例如必须保持即使少量的试剂冷藏，所以已经尝试开发一种替代物。
[0079]
方法1-2：用(r)-碳酸丙烯酯作为反应物
[0080][0081]
根据shih chieh kao等人(adv.synth.catal.，2019，361：1
–
7)介绍的方法，利用(r)-碳酸丙烯酯代替(r)-氧化丙烯作为反应物，合成(r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇。具体地说，由于通过作为原料的1.0eq～1.3eq(r)-碳酸丙烯酯与1eq 2-苄基苯酚反应而完成合成，当使用1.2eq(r)-碳酸丙烯酯时，反应完成。此外，由于(r)-碳酸丙烯酯是高沸点液体，根据文献中公开的最小量使用dmf溶剂，并且还将作为催化剂的tbaf
·
3h2o的量最小化。进行降低反应温度的实验，反应在150℃或以下的温度下没有完成，但在温度维持在170℃或以上时，4～6小时内反应完成。为了确定反应，使用hplc进行过程控制(ipc)。因此，确证几乎没有原料存在，并且在形成标题化合物之前，产生大约5％～10％的反应副产物。
[0082]
尽管固态的目标物质是通过用水和有机溶剂处理反应产物，以从反应产物中分离出标题化合物而分离的，固态的分离需要一个额外的程序，并且产率降低到60％或更低。
[0083]
同时，由于考虑到反应后粗产物中所含标题化合物的量为90％或更多，在没有分离程序的情况下，在反应中使用油状粗产物，证实所需产品的晶体以高收率、高纯度获得。因此，将粗产物用于后续步骤的反应，而没有单独的分离纯化程序。
[0084]
具体地说，将1500g苄基苯酚溶于置于5000ml反应器中的825ml dmf中。向反应液中，加入997.5g(r)-(+)-碳酸丙烯酯和25.7g tbaf
·
3h2o，并将温度升至170℃，随后反应4小时。反应完成后，将产物冷却至20℃～30℃，并通过加入7500ml乙酸乙酯和7500ml水从中回收有机层。将回收的有机层用硫酸镁脱水，过滤，并减压浓缩。将全部量的浓缩(r)-ben-oh用于随后的反应中。
[0085]
制备实施例2：(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇((s)-ben-oh)的制备
[0086]
除了用(s)-(-)-碳酸丙烯酯代替(r)-(+)-碳酸丙烯酯，通过与制备实施例1的方法1-2相同的方式完成反应，得到(s)-ben-oh。
[0087]
制备实施例3：中间体甲磺酸1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基酯(ben-oms)的制备
[0088]
方法3-1：甲磺酸(r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基酯((r)-ben-oms)的制备
[0089][0090]
在碱存在下，步骤1获得的包括(r)-ben-oh的粗产物与甲磺酰氯(mscl)反应，以得到标题化合物。具体来说，向作为反应溶剂的乙酸乙酯中加入作为碱的1.5当量三乙胺，和作为催化剂的0.1当量二甲氨基吡啶(dmap)，并与1.1当量mscl反应。反应完成后，用hplc完成ipc，鉴定产物。结果证实，在步骤1的粗产物中观察到的反应副产物消失，并且以70％～80％产率合成标题化合物(r)-ben-oms。
[0091]
鉴于本发明的目的是生产高纯度的手性化合物，用手性hplc柱分析合成的(r)-ben-oms的光学纯度，并且结果，以99.9％或更高的光学纯度和99.9％的化学纯度合成所述化合物。将所得产物用手性hplc鉴定，并且结果显示于图1中。
[0092]
具体而言，将根据制备实施例1的方法1-2制备的(r)-ben-oh浓缩残留物加入20l反应器中，并向其中加入9.84l乙酸乙酯，以溶解(r)-ben-oh。向其中加入1235.8g tea和99.5g dmap，并冷却至10℃或更低的温度。缓慢滴加1026.0g mscl后，将温度升至室温，随后搅拌1小时。反应完成后，向其中加入7891ml水，并向其中缓慢滴加418.7g浓盐酸。滴加完成后，将混合物进一步搅拌30分钟，并从中回收有机层，将其用5％nahco3溶液处理，用硫酸镁脱水，过滤，并减压浓缩。向浓缩残留物中加入5918ml甲醇，以溶解。当形成晶体时，过滤溶液，并干燥晶体，得到(r)-ben-oms(2107g，80.8％)。所得产物经1h nmr和ms鉴定，并将结果分别显示于图6和图11中。
[0093]
图3-2：甲磺酸(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基酯((s)-ben-oms)的制备
[0094][0095]
除了用根据制备实施例2制备的(s)-ben-oh代替(r)-ben-oh，通过与方法3-1相同方式完成反应，得到(s)-ben-oms(2090g，80.1％)。
[0096]
实施例1：(r)-1-((s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的制备
[0097]
方法1-1：利用外消旋2-甲基哌啶作为反应物
[0098][0099]
将1当量的(r)-ben-oms溶解于3当量的外消旋2-甲基哌啶中，随后在120℃回流6小时。反应完成后，将产物用二氯甲烷(mc)和水处理，并从中回收有机层。将回收的有机层减压浓缩，以得到粗产物。
[0100]
方法1-2：利用(r)-2-甲基哌啶((r)-2-mp)作为反应物
[0101][0102]
除了用(r)-2-甲基哌啶作为反应物代替外消旋2-甲基哌啶外，通过与实施例1方法1-1相同的方式完成反应，得到粗产物。
[0103]
为了更具体地鉴定从实施例1的方法1-1和1-2得到的产物的组分，进行手性hplc分析，并将结果显示在下面的表1中。
[0104]
表1
[0105][0106]
如表1所示，根据方法1-2得到的产物预期仅生产(s,r)形式单一异构体，然而实际上其也包括所有4种异构体，尽管(s,r)形式比率是最高的，且副产物(r,r)形式、(s,s)形式和(r,s)形式的总量超过20％。因此，确认即使使用根据实施例1的方法1-2的合成方法，也需要额外的分离/纯化程序，以获得高纯度的标题化合物。所述结果表明，对于大量生产标
题化合物，用外消旋2-甲基哌啶代替(r)-2-甲基哌啶的方法可以是更有效的，(r)-2-甲基哌啶难以市售获得，而且是昂贵的。因此，在下文中尝试开发以90％或更高纯度，并且进一步99％或更高纯度从异构体混合物中分离特定异构体的方法。
[0107]
比较实施例1：利用手性试剂的分离纯化
[0108]
利用广泛用于分离光学活性物质的手性试剂(d)-或(l)-扁桃酸；(d)-或(l)-酒石酸；或者(r)-或(s)-樟脑磺酸，完成从粗产物中分离纯(s,r)形式的实验。
[0109]
具体地讲，将粗产物溶于甲醇后，向其中加入等当量的(d)-或(l)-扁桃酸；(d)-或(l)-酒石酸；或者(r)-或(s)-樟脑磺酸。反应后，将甲醇减压浓缩，以观察是否形成晶体。然而，浓缩后，包括4种异构体的根据本发明的样品未形成晶体，并且单独或联合使用约10种可用的有机溶剂使浓缩残余物另外重结晶，但是所有尝试都失败了。这一结果表明，通过利用手性试剂的重结晶分离可用于从两种对映体的混合物中分离出一种类型，但难于适用于包括所有4种异构体的粗产物的分离。因此，本发明人试图通过重结晶从包括4种异构体的粗产物中除去相对少量存在的2种异构体而得到相对纯的2种异构体的混合物，然后利用手性试剂重结晶分离目标化合物。
[0110]
实施例2：利用强酸分离和纯化(s,r)形式
[0111]
为了通过比较实施例1中提出的重结晶制备相对纯的2种异构体的混合物，将实施例1的方法1-1中得到的油状粗产物溶解于丙酮中，并向其中加入等量的各种酸例如hcl、hbr、磷酸(h3po4)和硫酸(h2so4)。通过过滤得到其中形成的固体，并通过手性柱分析。结果显示于下表2中。
[0112]
表2
[0113][0114]
如表2所示，与其他酸相比，在hcl盐中，所关注化合物(s,r)形式的纯度从41.5％增加至97.6％的显著高水平，表明显著的高选择性。然而，在hbr盐和h3po4盐中没有观察到对特定异构体的显著高选择性，并且在添加硫酸的情况下没有形成盐。因此，在利用hcl沉淀的情况下，不需要使用手性试剂进行额外的重结晶。同时，当使用丙酮以外的溶剂以相同的方法进行重结晶时，与使用丙酮的情况相比，形成的hcl盐表现出显著降低的选择性，因此，不能制备高纯度的(s,r)形式。
[0115]
如上表所示，使用乙醇进行重结晶，以从hcl盐中获得高纯度的关注化合物，并且hcl盐最终转化为磷酸盐，以得到99.92％高纯度的(s,r)形式。每个步骤中计算的盐的手性纯度显示在下面的表3中。
[0116]
表3
[0117][0118][0119]
如表3所示，虽然关注的终产品的产率是26.5％，但是考虑到(s,r)形式在粗产物中的比率是41.5％，理论产率是63.9％，因此证实得到了高产率。
[0120]
实施例3：作为(s,r)形式副产物的(s,s)形式的分离和纯化
[0121]
如上所述，当根据实施例1的方法1-1使用外消旋2-甲基哌啶作为反应物时，产生为关注化合物的(s,r)形式，也产生大量的(s,s)形式非对映异构体。因此，本发明人试图以高纯度分离和纯化(s,s)形式。
[0122]
如前所示，表3中，基于以下逻辑：在粗产物中(s,s)形式比率是48.6％，且(s,r)形式的hcl盐理论上以63.9％分离的情况下，(s,s)形式的含量在滤液中应当相对较高，分析(s,r)形式的hcl盐初级分离后得到的滤液。作为结果，(s,s)形式的比率从48.6％增加到76.3％，而(s,r)形式的比率从41.5％降低至9.4％。因此，利用强酸分离(s,r)形式后，类似于从粗产物中分离(s,r)形式，本发明人试图出从滤液中分离(s,s)形式。
[0123]
因此，在水和二氯甲烷溶液中用氢氧化钠中和除去(s,r)形式的hcl盐而得到的强酸性滤液后，回收有机层，并将其浓缩，得到含有大量(s,s)形式的油状物形式的粗产物。
[0124]
将得到的粗产物溶于丙酮中，并类似于实施例2，向其加入等当量的酸例如hcl、hbr、磷酸(h3po4)中和硫酸(h2so4)。结果，只有在加入hbr的情况下才形成固态盐，而在其他酸中没有形成盐。这表明(s,s)形式对使用hbr有显著的高选择性。此外，尽管使用了丙酮以外的溶剂，但仅在丙酮的情况下观察到高选择性，如在实施例2中观察到的，但在使用其他溶剂的情况下，不能高纯度地制备关注的化合物。随后，在实施例2中以同样的方式进行另外的重结晶，以增加纯度，并且最终以99.96％的高纯度得到关注的化合物(s,s)形式的磷酸盐。每一步计算的纯度如下表4所示。
[0125]
表4
[0126]
[0127][0128]
如表4所示，虽然(s,s)形式的产率是23.2％，但考虑到(s,s)形式在粗产物中的比率是48.6％，理论产率是47.8％，从而证实获得高产率。
[0129]
实施例4：利用强酸分离和纯化(r,s)形式和(r,r)形式
[0130]
除了用(s)-ben-oms代替(r)-ben-oms，通过与实施例1的方法1-1相同的方式完成反应，得到主要包括(r,s)形式和(r,r)形式的粗产物，与实施例2和3相似，利用hcl两次形成盐，并将其用磷酸盐替代。用与实施例2和3相同的方式，通过利用hcl结晶粗产物的丙酮溶液并用磷酸替代晶体，任选得到高纯度的(r,s)形式磷酸盐。从所述hcl盐结晶后的滤液获得包括大量(r,r)形式的粗产物，利用hbr结晶该粗产物的丙酮溶液，并用磷酸盐替代所述晶体，任选得到高纯度的(r,r)形式磷酸盐。计算每个步骤的纯度，并显示在下面的表5和表6中。
[0131]
表5
[0132][0133]
表6
[0134]
[0135][0136]
如表5和表6所示，以99.9％的高纯度纯化(r,s)形式和(r,r)形式，并且其最终产率分别为20.5％(理论产率为50.6％)和21.2％(理论产率为45.4％)。
[0137]
实施例5：高纯度(r)-1-((s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶磷酸盐的制备
[0138]
步骤1
[0139]
将20.0g(1eq)干燥(r)-ben-oms和18.6g(3eq)2-甲基哌啶加入200ml反应器中，并将温度升高，将混合物回流搅拌6小时。反应完成后，将混合物冷却，并向其中加入100ml mc和100ml水并搅拌。向其中缓慢滴加14g(2eq)c-hcl后，回收有机层。向回收的有机层中加入66ml水后，用naoh溶液中和溶液，然后回收有机层。
[0140]
步骤2
[0141]
将回收的有机层减压浓缩，并将浓缩的残余物溶解于100ml丙酮中，然后向其中加入5.7g c-hcl。当形成沉淀时，将溶液回流加热30分钟并冷却，随后过滤，以得到沉淀物。在这种情况下，将得到的沉淀物定义为粗cg-609(s,r)形式的hcl盐。回收滤液，并将其单独储存，用于(s,s)形式的分离。
[0142]
将所述粗cg-609(s,r)形式的hcl盐加入到100ml乙醇中，并将溶液回流加热30分钟并冷却，随后过滤，以得到其中形成的沉淀。在这种情况下，将沉淀定义为纯化的cg-609(s,r)形式的hcl盐。
[0143]
步骤3
[0144]
将纯化的cg-609(s,r)形式的hcl盐加入到100ml mc和100ml水的混合溶剂中，并用naoh溶液中和，然后从中回收有机层。将回收的有机层减压浓缩，并将浓缩物溶解在100ml乙醇中，然后向其中加入2.16g 85％的磷酸。当形成沉淀时，将溶液过滤，以得到沉淀物，并将沉淀物干燥，得到6.7g(26.5％)纯化的cg-609(s,r)形式的磷酸盐。用1h nmr和ms分析产物，并将结果分别显示于图10和图15中。此外，每个步骤的纯度用手性hplc分析，并且结果与表3中的结果相同。
[0145]
[α]
25d
:-24.6(c＝1,meoh).
[0146]
实施例6：高纯度(s)-1-((s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶磷酸盐的制备
[0147]
步骤2-a
[0148]
将实施例5步骤2中的(s,r)形式分离后得到的贮藏滤液减压浓缩。将浓缩物溶解在100ml mc和100ml水中，并用naoh中和，并从中回收有机层。将回收的有机层减压浓缩，并将浓缩物溶解在100ml丙酮中，然后向其中加入8.9g48％hbr溶液。当形成沉淀时，将混合物
进一步加热回流30分钟，然后过滤，以得到沉淀。在这种情况下，将沉淀物定义为粗(s,s)形式的hbr盐。将粗(s,s)形式hbr盐加入到100ml乙醇中，加热回流30分钟，并冷却，随后过滤，以得到形成的沉淀。在这种情况下，将形成的沉淀物定义为纯化的(s,s)形式的hbr盐。
[0149]
步骤3
[0150]
将纯化的(s,s)形式的hbr盐加入到100ml mc和100ml水的混合溶剂中，并用naoh溶液中和，然后从中回收有机层。将回收的有机层减压浓缩，并将浓缩物溶解在100ml乙醇中，然后向其中加入2.16g 85％的磷酸。当形成沉淀时，将溶液过滤，并将沉淀物干燥，得到6.1g(23.2％)纯化的(s,s)形式的磷酸盐。用1h nmr和ms分析产物，并将结果分别显示于图8和图13中。每个步骤的纯度用手性hplc分析，并且将结果显示于表4中。
[0151]
[α]
25d
:-18.9(c＝1,meoh).
[0152]
实施例7：高纯度(s)-1-((r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶磷酸盐的纯化
[0153]
除了用(s)-ben-oms代替(r)-ben-oms外，通过用与实施例5相同的方式完成合成、分离和纯化，得到5.4g(20.5％)(r,s)形式的磷酸盐。用1h nmr和ms分析产物，并将结果分别显示于图9和图14中。此外，每个步骤的纯度用手性hplc分析，并且结果与表5中的结果相同。
[0154]
[α]
25d
:+24.2(c＝1,meoh).
[0155]
实施例8：高纯度(r)-1-((r)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶磷酸盐的纯化
[0156]
除了用分离(r,s)形式后得到的滤液代替分离(s,r)形式后得到的滤液外，通过用与实施例6相同的方式完成分离和纯化，得到5.6g(21.2％)(r,r)形式的磷酸盐。用1h nmr和ms分析产物，并将结果显示于图7和图12中。此外，每个步骤的纯度用手性hplc分析，并且结果与表5中的结果相同。
[0157]
[α]
25d
:+19.0(c＝1,meoh).
[0158]
本发明的上述描述是为了解释说明的目的而提供的，本领域的技术人员应该理解，在不改变本发明的技术构思和必要特征的情况下，可以进行各种变更和修饰。因此，很清楚上述实施方案在所有方面都是说明性的，并不限制本发明。因此，本公开书的范围不是由详细描述来定义的，而是由权利要求书及其等价物来定义的，并且权利要求书及其等价物范围内的所有变体应理解为包括在本公开书中。

技术特征：
1.从含有两个手性中心的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的4种异构体中的2种或更多种异构体的混合物中制备单一异构体的方法，所述单一异构体为具有99％或更高纯度的磷酸盐，该方法包括：步骤1，通过使其中羟基被活化的(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇与2-甲基哌啶的外消旋混合物反应，制备包括1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的2种或更多种异构体的混合物，所述异构体包括关注的异构体；步骤2，通过将包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶的混合物溶解于丙酮而得到的溶液用氢氯酸处理，得到固体形式的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶盐酸盐；任选的步骤2-a，当关注的异构体是(s,s)形式或(r,r)形式时，通过用氢溴酸重结晶从步骤2回收的滤液一次或一次以上，得到化合物的氢溴酸盐；和步骤3，通过将磷酸加入到所述化合物的盐酸盐或氢溴酸盐溶于乙醇所得的溶液中，用所述化合物的磷酸盐替代前一步骤得到的化合物的盐酸盐或氢溴酸盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中从步骤2中回收的滤液是将粗产物溶于丙酮所得的溶液，所述粗产物是通过中和从中除去所述化合物的盐酸盐得到的步骤2的酸性溶液并用有机溶剂萃取而获得的。3.根据权利要求1所述的方法，其中羟基被活化的(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇是被甲磺酰基或甲苯磺酰基活化的(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇。4.根据权利要求1所述的方法，其中在三乙胺(tea)作为碱和二甲氨基吡啶(dmap)作为催化剂存在下，通过(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇与活化基团的氯化物于有机溶剂中反应，制备所述的羟基被活化的(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇。5.根据权利要求4所述的方法，其中在tbaf
·
3h2o作为催化剂存在下，于170℃或以上温度，使2-苄基苯酚与(r)-或(s)-碳酸丙烯酯反应制备(r)-或(s)-1-(2-苄基苯氧基)丙-2-醇。6.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括步骤2-1：用氢氯酸重结晶步骤2中得到的化合物的盐酸盐，进行一次或一次以上。7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤2-1是在将所述化合物的盐酸盐溶于酮或低级醇的极性有机溶剂而得到的溶液中进行的。8.根据权利要求1所述的方法，其中包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶异构体的混合物是其中(s,r)形式和(s,s)形式的量的总和是80％或更多的混合物。9.根据权利要求1所述的方法，其中包含2种或更多种1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶异构体的混合物是其中(r,s)形式和(r,r)形式的含量的总和是80％或更多的混合物。

技术总结
本发明涉及制备高纯度的1-(1-(2-苄基苯氧基)丙-2-基)-2-甲基哌啶单一异构体的方法。甲基哌啶单一异构体的方法。甲基哌啶单一异构体的方法。


技术研发人员：金光浩 柳至相 文致章 朴信营 文有那 金素熙
受保护的技术使用者：VS药物技术公司
技术研发日：2022.05.17
技术公布日：2023/8/4