口腔护理组合物和防腐剂体系的制作方法

口腔护理组合物和防腐剂体系


背景技术：

1.本技术尤其涉及具有改善的防腐剂体系的新的水性口腔护理组合物。
2.多种抗菌剂可以阻滞细菌和其他微生物剂的生长，并因此用作适当的抗微生物防腐剂体系。在许多情况下，可以使用芳族醇，例如苄醇。在另一些情况下，需要使用其他常规或合成防腐剂。
3.然而，最近存在针对更可持续或“天然”材料的多种市场压力。这意味着对防腐剂例如不含对羟基苯甲酸酯、不含甲醛供体、卤化防腐剂和异噻唑啉的防腐剂的推进。简言之，开发防腐剂和防腐剂组合已变得越来越具有挑战性。继而，保护或保存水性或较高水的制剂已成为一个尤其具有挑战性的领域。并非所有防腐剂的组合都必然相容或一起有效。当选择并入被认为是“天然”而不是“合成”的成分的防腐剂体系时，尤其如此。并且没有单一防腐剂对所有类型的微生物都必然同等有效。
4.进一步使问题复杂化的是，当防腐剂体系不有效时，产品可能存在多种物理变化，其可以包括但不限于：ph、粘度、颜色和气味的变化。无效的防腐剂体系也无法阻碍多种成分的稳定性和分离、以及活性成分的劣化。可能最令人担忧的是存在明显可见的微生物生长。另一些并发问题包括防腐剂不利地影响风味的可能性。例如，一定量的苄醇可能对风味具有不利影响。
5.因此，需要具有有效保护水性或较高水的口腔护理制剂、但不利地影响风味并且同时具有成本效益的防腐剂体系的新的口腔组合物。


技术实现要素：

6.在一个实施方案中，在包含苄醇的防腐剂体系中添加一种或更多种季铵抗微生物剂(例如，氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride，cpc))可以出乎意料地允许使用相对较少的苄醇——即，与其他市场制剂相比——同时仍维持抗微生物功效并且不会不利地影响组合物的风味。除了较低的成本和费用之外，使用较少苄醇的另外的益处还在于风味或组合物总体较少受到影响。
7.在一个实施方案中，本公开内容提供了一种水性口腔护理组合物，其包含：
8.(i.)防腐剂体系，其中所述防腐剂体系包含：
9.a.有效量的苄醇；和
10.b.有效量的一种或更多种季铵表面活性剂(例如氯化十六烷基吡啶(cpc))；
11.c.任选地聚山梨醇酯；
12.(ii.)水。
13.本公开内容还提供了抑制生物膜形成的方法，其包括向口腔施用如所描述的组合物。
14.本发明的另外的适用领域将从下文提供的具体实施方式中变得明显。应理解，具体实施方式和具体实例虽然指示了本发明的优选实施方案，但仅旨在用于举例说明的目的，而不旨在限制本发明的范围。
具体实施方式
15.以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不旨在限制本发明、其应用或用途。
16.如通篇所使用，范围用作描述范围内的各个值和每个值的简略的表达方式。范围内的任何值都可以被选择作为范围的终点。另外，本文中引用的所有参考文献都在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献中的定义相冲突的情况下，以本公开内容为准。
17.除非另有说明，否则本文和说明书中其他地方表达的所有百分比和量都应理解为是指相对于总组合物的重量百分比。给定的量是基于材料的有效重量计。
18.如本领域中通常的那样，本文描述的组合物有时根据其成分进行描述，尽管所述成分可能在制剂中解离、缔合或反应。例如，离子通常以盐的形式提供给制剂，所述盐可以在水溶液中溶解和解离。应理解，本发明涵盖所描述的成分的混合物和由此获得的产品二者。
19.在第一实施方案中，本公开内容提供了一种水性口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：
20.(i.)防腐剂体系，其中所述防腐剂体系包含：
21.a.有效量的苄醇；和
22.b.有效量的一种或更多种季铵表面活性剂(例如氯化十六烷基吡啶(cpc))；
23.c.任选地有效量的聚山梨醇酯；以及
24.(ii.)水。
25.例如，本公开内容提供了如下的组合物1.0的实施方案(所有量均按总组合物的重量计)：
26.1.1组合物1.0，其中所述一种或更多种季铵表面活性剂是吡啶表面活性剂，例如氯化十六烷基吡啶(cpc)。
27.1.2组合物1.1，其中所述吡啶表面活性剂是氯化十六烷基吡啶(cpc)(例如，相对于总组合物的按重量计0.005％至0.05％的量)(例如，按重量计0.005％至0.02％的量)(例如，按重量计约0.01％)、(例如，按重量计约0.015％)、(例如，按重量计约0.02％)。
28.1.3前述口腔护理组合物中的任一者，其中所述防腐剂体系还包含氨基酸(例如，碱性氨基酸)(例如，精氨酸)。
29.1.4前述口腔护理组合物中的任一者，其中所述防腐剂体系还包含锌离子。
30.1.5前述口腔护理组合物中的任一者，其中所述组合物还包含选自锌盐、亚锡盐和双胍盐的口腔可接受的盐。
31.1.6前述口腔护理组合物中的任一者，其中所述组合物还包含由以下中的一者或更多者提供的金属离子：氯化亚锡、氟化亚锡、柠檬酸锌、乳酸锌、磷酸锌、氧化锌及其组合。
32.1.7前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含柠檬酸锌(例如，按重量计0.2％至0.5％的量)(例如，按重量计约0.28％)。
33.1.8任何前述口腔护理组合物，其中所述季铵表面活性剂选自氯化十六烷基吡啶
二葡糖酸氯己定及其混合物。
34.1.9任何前述口腔护理组合物，其中所述季铵表面活性剂是氯化十六烷基吡啶(cpc)，其中所述cpc以按重量计0.005％至0.05％的量存在，其中重量％是相对于总组合物的(例如，按重量计0.0075％至0.025％)(例如，按重量计0.0075％至0.015％)、(例如，按重量计约0.01％)、(例如，按重量计约0.015％)、(例如，按重量计约0.02％)。
35.1.10任何前述口腔护理组合物，其包含阴离子表面活性剂。
36.1.11根据1.10所述的口腔护理组合物，其中所述阴离子表面活性剂包含呈游离或口腔可接受的盐形式的烷基硫酸酯或烷基醚硫酸酯。
37.1.12任何前述口腔护理组合物，其中所述阴离子表面活性剂包含线性c8-c18烷基硫酸酯或c8-c18烷基醚硫酸酯的钠盐、钾盐、铵盐和乙醇铵盐。
38.1.13任何前述口腔护理组合物，其中所述阴离子表面活性剂包含月桂基醚硫酸钠(sodium laurel ether sulfate，sles)、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸铵。
39.1.14任何前述口腔护理组合物，其中所述阴离子表面活性剂包含月桂基硫酸钠。
40.1.15任何前述口腔护理组合物，其中所述阴离子表面活性剂以足以基本上干扰阳离子活性剂与短链多磷酸盐之间的相互作用的量存在(例如，足以抑制沉淀物形成或足以抑制阳离子活性剂功效降低的量)。
41.1.16任何前述口腔护理组合物，其中所述阴离子表面活性剂以以下的量存在：总组合物的按重量计0.01％至5.0％、按重量计0.1％至2.0％、按重量计0.1％至1.0％、按重量计0.2％至0.4％、或按重量计约0.33％。
42.1.17任何前述口腔护理组合物，其还包含非离子表面活性剂。
43.1.18任何前述口腔护理组合物，其包含选自泊洛沙姆或聚氧乙烯，例如泊洛沙姆407的非离子表面活性剂。
44.1.19任何前述口腔护理组合物，其包含为聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物的非离子表面活性剂。
45.1.20任何前述口腔护理组合物，其包含以以下的量存在非离子表面活性剂：按重量计0.01％至5.0％、或按重量计0.1％至2.0％、或按重量计0.1％至0.6％、按重量计0.2％至0.4％、或按重量计约0.2％、或约0.5％，全部按总组合物的重量计。
46.1.21任何前述口腔护理组合物，其包含非离子表面活性剂，其中阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂的比率(重量％)为5:1至1:5、2:1至1:2、1.5:1至1:1.5、1.6:1、或1:1.5。
47.1.22任何前述口腔护理组合物，其还包含呈游离或口腔可接受的盐形式的氨基酸或多胺。
48.1.23任何前述口腔护理组合物，其包含呈游离或口腔可接受的盐形式的多胺，选自呈游离或口腔可接受的盐形式的赖氨酸或精氨酸。
49.1.24任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含呈游离或口腔可接受的盐形式、按总组合物的重量计0.01％至5％的赖氨酸，例如0.5％至1.0％的赖氨酸。
50.1.25任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含呈游离或口腔可接受的盐形式、按总组合物的重量计0.01％至5％的精氨酸(例如，0.4％至2.0％的精氨酸(例如，如
0.4％至1.5％的精氨酸)(例如，1.5％的精氨酸)(例如，l-精氨酸)(例如，精氨酸碳酸氢盐)。
51.1.26任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含呈盐酸盐形式的赖氨酸。
52.1.27任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含按总组合物的重量计0.01％至2.0％的赖氨酸盐酸盐。
53.1.28任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含按重量计10％至90％的水，其中重量是相对于总组合物的(例如，按重量计15％至50％)(例如，按重量计15％至40％)(例如，按重量计15％至35％)。
54.1.29任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含按总组合物的重量计大于50％的水(例如，按重量计50％至99％)。
55.1.30任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含按总组合物的重量计70％至95％的水。
56.1.31任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含以下中的一者或更多者：增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、磨料、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、防腐剂或其混合物。
57.1.32任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含磷酸盐缓冲剂。
58.1.33任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含缓冲剂，其中所述缓冲剂包含氢氧化钠。
59.1.34任何前述口腔护理组合物，其还包含选自以下的ph调节剂：乳酸、柠檬酸、盐酸、乙醇酸、氢氧化钠、氯化钾、柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、苹果酸一钠、碳酸钠、碳酸氢盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸一钠、磷酸三钠、焦磷酸盐、咪唑或其组合；例如，柠檬酸。
60.1.35任何前述口腔护理组合物，其包含按总组合物的重量计0.01％至5.0％、0.01％至2.0％、0.1％至1.0％、或约0.5％的量的ph调节剂。
61.1.36任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物的ph为约1至7、约3至6、约5至6、或约5.25至5.75，按总组合物的重量计。
62.1.37任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含保湿剂，例如选自：山梨糖醇、丙二醇、甘油及其组合。
63.1.38任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物是甘油、山梨糖醇和丙二醇的混合物。
64.1.39任何前述口腔护理组合物，其中总保湿剂重量占总组合物的按重量计15％至30％(例如，按重量计约16％)(例如，按重量计约17％)(例如，按重量计约18％)。
65.1.40任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含磨料。
66.1.41任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含磨料，其中所述磨料包含二氧化硅。
67.1.42任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含甜味剂。
68.1.43任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含甜味剂，并且其中所述甜味剂是糖精钠。
69.1.44任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含调味剂。
70.1.45任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含染料，例如fd&c蓝1号。
71.1.46任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含防龋剂。
72.1.47任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含氟离子源。
73.1.48任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含氟离子源，其中所述氟离子源是氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，n
’‑
十八烷基三亚甲基二胺-ν,ν,ν
’‑
三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐或其混合物。
74.1.49任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含增白剂。
75.1.50任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含增白剂，其中所述增白剂是过氧化氢。
76.1.51任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物包含脱敏剂、维生素、防腐剂、酶或其混合物。
77.1.52任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物是漱口剂、牙膏、牙凝胶、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口服片剂、牙科器具或宠物护理产品。
78.1.53任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物是漱口剂。
79.1.54任何前述口腔护理组合物，其是双相的，例如，其中溶液包含具有不同组成和密度的两个不同水相。
80.1.55任何前述口腔护理组合物，其包含少于5％，例如少于2％的疏水性成分。
81.1.56任何前述口腔护理组合物，除调味剂外，其是基本无油的。
82.1.57任何前述口腔护理组合物，其中在室温下储存三个月之后，没有短链多磷酸盐与口腔可接受的阳离子活性剂之间的可见沉淀或反应。
83.1.58任何前述口腔护理组合物，其中所述防腐剂体系包含一种或更多种聚山梨醇酯。
84.1.59根据1.58所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯选自：聚山梨醇酯20(聚(环氧乙烷)(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，吐温20)或聚山梨醇酯80(聚(环氧乙烷)(80)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，吐温80)。
85.1.60根据1.59所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)的量为按总组合物的重量计1.25％至1.75％(例如，按总组合物的重量计1.25％至1.50％)(例如，按重量计约1.3％)。
86.1.61前述口腔护理组合物中的任一者，其中苄醇的量为相对于组合物的总重量按重量计0.05％至0.6％(例如，按重量计0.075％至0.2％)(例如，按重量计0.085至0.15)(例如，按重量计约0.1％)(例如，按重量计约0.2％)(例如，按重量计约0.3％)(例如，按重量计约0.4％)(例如，按重量计约0.5％)。
87.1.62根据1.61所述的组合物，其中苄醇的量为相对于组合物的总重量按重量计0.075％至0.175％(例如，按重量计0.075％至0.125％)(例如，按重量计0.095％至0.115％)。
88.1.63根据1.62所述的组合物，其中苄醇的量为相对于组合物的总重量按重量计约0.1％。
89.1.64根据1.62所述的组合物，其中苄醇的量为相对于组合物的总重量按重量计约0.15％。
90.1.65根据1.61所述的组合物，其中苄醇的量为相对于组合物的总重量按重量计约0.2％。
91.1.66任何前述口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含：
92.(i.)防腐剂体系，其中所述防腐剂体系包含：
93.a.苄醇，其量为按重量计0.05％至0.2％(例如，按重量计0.075％至0.125％)(例如，约0.1％)、(例如，按重量计约0.15％)、(例如，按重量计约0.2％)；和
94.b.氯化十六烷基吡啶(cpc)，其量为按重量计0.005％至0.025％(例如，按重量计0.005％至0.02％)、(例如，按重量计约0.01％)、(例如，按重量计约0.015％)、(例如，按重量计约0.02％)；
95.c.任选地聚山梨醇酯；以及
96.(ii.)水，
97.其中所有的量都是相对于总组合物的重量。
98.1.67任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物是漱口剂，其中所述漱口剂包含：
99.(iii.)防腐剂体系，其中所述防腐剂体系包含：
100.a.苄醇，其量为按重量计0.075％至0.125％(例如，按重量计约0.1％)、(例如，按重量计约0.15％)、(例如，按重量计约0.2％)；和
101.b.氯化十六烷基吡啶(cpc)，其量为按重量计0.005％至0.02％(例如，按重量计约0.01％)、(例如，按重量计约0.015％)、(例如，按重量计约0.02％)；
102.c.任选地聚山梨醇酯；以及
103.(iv.)水，
104.其中所有的量都是相对于总组合物的重量。
105.1.68任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物是漱口剂，其中所述漱口剂包含：
106.(i.)防腐剂体系，其中所述防腐剂体系由以下组成或基本上由以下组成：
107.a.苄醇，其量为按重量计0.075％至0.125％(例如，约0.1％)、(例如，按重量计约0.15％)、(例如，按重量计约0.2％)；和
108.b.氯化十六烷基吡啶(cpc)，其量为按重量计0.005％至0.02％(例如，按重量计约0.01％)、(例如，按重量计约0.015％)、(例如，按重量计约0.02％)；
109.c.任选地聚山梨醇酯；以及
110.(ii.)水，
111.其中所有的量都是相对于总组合物的重量。
112.1.69任何前述口腔护理组合物，其中所述组合物是漱口剂，其中所述漱口剂包含：
113.(i.)防腐剂体系，其中所述防腐剂体系包含：
114.a.苄醇，其为按重量计0.075％至0.125％(例如，按重量计约0.1％)、(例如，按重量计约0.15％)、(例如，按重量计约0.2％)；和
115.b.氯化十六烷基吡啶(cpc)，其为按重量计0.005％至0.02％(例如，按重量计约0.01％)、(例如，按重量计约0.015％)、(例如，按重量计约0.02％)；
116.c.任选地聚山梨醇酯；以及
117.(ii.)柠檬酸锌，
118.(iii.)保湿剂混合物，其包含：甘油、山梨糖醇和丙二醇(例如，相对于组合物的重量按重量计15％至20％的保湿剂混合物)(例如，按重量计15.5％至18.5％)(例如，按重量计约16％)(例如，按重量计约17％)(例如，按重量计约18％))；和
119.(iv.)水；
120.其中所有的量都是相对于总组合物的重量。
121.1.70前述口腔护理组合物中的任一者，其包含短链多磷酸盐。
122.1.71根据1.70所述的组合物，其中所述短链多磷酸盐选自：碱金属二元磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如，磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠，以及这些中任何两者或更多者的混合物。
123.1.72根据1.71所述的组合物，其中所述短链多磷酸盐选自：焦磷酸四钠(tspp)、三聚磷酸钠(stpp)、焦磷酸四钾(tkpp)及其混合物。
124.1.73根据1.72所述的组合物，其中所述短链多磷酸盐是焦磷酸四钠。
125.1.74前述口腔护理组合物中的任一者，其包含增稠剂或胶。
126.1.75根据1.74所述的口腔护理组合物，其中所述增稠剂或胶是黄原胶。
127.1.76前述口腔护理组合物中的任一者，其中防腐剂体系不影响水性口腔护理组合物的整体风味。
128.1.77前述口腔护理组合物中的任一者，其中另外的可聚合烯键式不饱和单体包括甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。
129.1.78前述口腔护理组合物中的任一者，其中pvm/ma共聚物包括甲基乙烯基醚/马来酸酐的共聚物，其中使酸酐在共聚之后水解，以提供相应的酸。
130.1.79前述口腔护理组合物中的任一者，其中所述pvm/ma共聚物包括聚合物(例如s-97聚合物)。
131.1.80前述口腔护理组合物中的任一者，其中ph为7.5至10.5，例如约7.5或约8.0。
132.1.81前述口腔护理组合物中的任一者，其中所述口腔护理组合物包含：
133.(i)防腐剂体系，其中所述防腐剂体系包含：
134.a.相对于总组合物按重量计约0.1％的苄醇；和
135.b.相对于总组合物按重量计约0.01％的氯化十六烷基吡啶(cpc)；以及
136.(ii)柠檬酸锌；
137.(iii)保湿剂混合物，其包含：甘油、山梨糖醇和丙二醇(例如，相对于组合物的重量按重量计15％至20％的保湿剂混合物(例如，按重量计约16％)(例如，按重量计约17％)(例如，按重量计约18％))；以及
138.(iv)水；
139.其中所有的量都是相对于总组合物按重量计的。
140.1.82任何前述口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为选自以下的形式：洁齿剂(例如，牙膏或口腔凝胶)、乳膏、漱口剂、条或胶(例如，口香糖)。
141.1.83前述口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物是漱口剂。
142.1.84任何前述口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含防腐剂体系，并且其中所述防腐剂体系包含苄醇和氯化十六烷基吡啶(cpc)，苄醇与cpc的比率(重量％)
为：15:1至1:1(苄醇:cpc)；或12:1至5:1(苄醇:cpc)；或11:1至7:1(苄醇:cpc)；约10:1(苄醇:cpc)；或10:1(苄醇:cpc)。
143.在另一个方面中，本公开内容的组合物考虑了呈游离或口腔可接受盐形式的阴离子表面活性剂用于稳定包含短链多磷酸盐和有效量的呈游离或口腔可接受盐形式的口腔可接受阳离子活性剂的口腔护理制剂的用途；例如，在前述组合物1.0以及下列等等中任一者中的用途。
144.如本文所用，“口腔护理组合物”是指其预期用途可以包括口腔护理、口腔卫生或口腔外观或者其预期使用方法可以包括施用于口腔的组合物。术语“口腔护理组合物”因此明确排除高毒性、味道差或其他不适合施用于口腔的组合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物无意于被吞咽，而是在口腔中保留足以发挥预期效用的时间。如本文所公开的口腔护理组合物可以用于非人类哺乳动物例如伴侣动物(例如，狗和猫)以及为人类所使用。在一些实施方案中，如本文所公开的口腔护理组合物为人类所使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了漱口剂制剂。
145.如本文所用，“口腔可接受的”是指在用于口腔护理制剂例如漱口剂或洁齿剂中的相关浓度下安全且可口的材料。
146.如本文所用，“口腔可接受的载体”是指可用于配制本文公开的口腔护理组合物的任何载体。当保留在口中足以允许如本文要求的与牙齿表面有效接触的时间而不吞咽时，口腔可接受的载体在如本文公开的量下对哺乳动物无害。一般来说，口腔可接受的载体即使无意中被吞咽也无害。合适的口腔可接受的载体包括例如以下中的一者或更多者：水、增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、磨料、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、维生素、防腐剂、酶及其混合物。
147.如本文所用，“短链多磷酸盐”涵盖口腔可接受的单磷酸盐和多磷酸盐，例如p
1-6
磷酸盐，例如一元、二元或三元磷酸盐；和二聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。例如，短链聚磷酸盐可以包括碱金属二元磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中任何两者或更多者的混合物。在一个具体实施方案中，例如该组合物包含焦磷酸四钠(na4p2o7)、焦磷酸钙(ca2p2o7)和磷酸氢二钠(na2hpo4)的混合物。在一个实施方案中，使用了焦磷酸四钠(tspp)、三聚磷酸钠(stpp)、焦磷酸四钾(tkpp)或其混合物。在另一个实施方案中，该组合物包含焦磷酸四钾(tspp)和三聚磷酸钠(stpp)(na5p3o
10
)的混合物。在一个方面中，上述磷酸盐以有效减少牙齿表面上的着色、牙釉质侵蚀、帮助清洁牙齿和/或减少牙齿上的牙垢堆积的量提供，例如，在组合物1.0以及下列等等中的任一者中，以基于组合物总重量的0.01重量％至5.0重量％、0.1重量％至5.0重量％、0.1重量％至3重量％、0.5重量％至1.5重量％、或1.0重量％的量提供。
148.如本文所用，“口腔可接受的阳离子活性剂”意指在中性ph下在水性溶液中呈阳离子并为牙齿或口腔提供一些益处例如抗微生物、防牙龈炎和/或抗侵蚀活性的试剂。虽然在水性制剂中，所述试剂通常会处于溶液中，但其可以被引入到以游离或口腔可接受的盐形式配制的制剂中。在某些实施方案中，所述口腔可接受的阳离子活性剂选自以下中的一者或更多者：季铵表面活性剂(例如氯化十六烷基吡啶(cpc))、双胍(例如二葡糖酸氯己定)、阳离子氨基酸(例如精氨酸)、金属阳离子(例如锌离子、钙离子或亚锡离子)或其组合。
在一个方面中，组合物1.0以及下列等等中的任一者可以包含口腔可接受的阳离子活性剂。
149.如本文所用，“阴离子表面活性剂”意指在其分子结构中包含通常含有8至26个碳原子或通常含有10至18个碳原子的有机疏水基团和选自磺酸根、硫酸根和羧酸根的至少一个水增溶基团以形成水溶性洗涤剂的那些表面活性化合物或洗涤剂化合物。通常，疏水基团包含c
8-c
22
烷基或酰基。这样的表面活性剂以水溶性盐的形式使用，并且成盐阳离子通常选自钠、钾、铵、镁和单-c
2-c3烷醇铵、二-c
2-c3烷醇铵或三-c
2-c3烷醇铵，其中钠、镁和铵阳离子又是常选的阳离子。合适的阴离子表面活性剂的一些实例包括但不限于线性c
8-c
18
烷基醚硫酸酯、醚硫酸酯及其盐的钠盐、钾盐、铵盐和乙醇铵盐。合适的阴离子醚硫酸盐具有式r(oc2h4)
n oso3m，其中n为1至12、或1至5，并且r为具有8至18个碳原子的烷基、烷基芳基、酰基或烯基，例如c
12-c
14
或c
12-c
16
的烷基，并且m为选自钠离子、钾离子、铵离子、镁离子和一乙醇铵离子、二乙醇铵离子和三乙醇铵离子的增溶阳离子。示例性的烷基醚硫酸酯在其烷基中包含12至15个碳原子，例如月桂醇聚醚(2eo)硫酸酯钠。可以用于本公开内容的组合物的一些优选的示例性阴离子表面活性剂包括月桂基醚硫酸钠(sles)、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸铵。在某些实施方案中，阴离子表面活性剂以按重量计0.01％至5.0％、0.1％至2.0％、0.2％至0.4％、或约0.33％的量存在。在一个方面中，组合物1.0以及下列等等中的任一者可以包含如本文所描述的阴离子表面活性剂。
150.如本文所用，“非离子表面活性剂”一般是指通过氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可以为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括泊洛沙姆(以商品名销售)、聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(以商品名销售)、聚乙二醇40氢化蓖麻油、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚的聚氧化乙烯缩合物、来源于氧化丙烯和乙二胺的反应产物与氧化乙烯的缩合的产物、脂族醇的氧化乙烯缩合物、烷基多糖苷(例如，多糖苷的脂肪醇醚，例如多葡糖苷的脂肪醇醚，例如葡萄糖和多葡糖苷聚合物的癸醚、月桂醚、辛醚、辛酰醚、肉豆寇醚、硬脂醚和其他醚，包括混合醚例如辛基/辛酰基(c
8-10
)葡糖苷、椰油(c
8-16
)葡糖苷和月桂基(c
12-16
)葡糖苷)、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、及这些物质的混合物。在一个方面中，组合物1.0以及下列等等中的任一者可以包含非离子表面活性剂。
151.在一些实施方案中，非离子表面活性剂包括氧化胺、脂肪酸酰胺、乙氧基化脂肪醇、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、甘油烷基酯、聚氧乙烯二醇辛基酚醚、脱水山梨糖醇烷基酯、聚氧乙烯二醇脱水山梨糖醇烷基酯及其混合物。氧化胺的实例包括但不限于月桂酰胺丙基二甲基氧化胺、肉豆蔻酰胺丙基二甲基氧化胺及其混合物。脂肪酸酰胺的实例包括但不限于椰油单乙醇酰胺、月桂酰胺单乙醇酰胺、椰油二乙醇酰胺及其混合物。在某些实施方案中，非离子表面活性剂是氧化胺和脂肪酸酰胺的组合。在某些实施方案中，氧化胺是月桂酰胺丙基二甲基氧化胺和肉豆蔻酰胺丙基二甲基氧化胺的混合物。在某些实施方案中，非离子表面活性剂是月桂基/肉豆蔻酰胺丙基二甲基氧化胺和椰油单乙醇酰胺的组合。在某些实施方案(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一者)中，非离子表面活性剂以按重量计0.01％至5.0％、0.1％至2.0％、0.1％至0.6％、0.2％至0.4％、约0.2％、或约0.5％的量存在。
152.如本文所用，“多胺化合物”意指具有至少两个伯胺或仲胺基团的分子，例如具有高于ph 8.5、例如ph 9至10的等电点。多胺的实例包括乙二胺、赖氨酸或组氨酸，以及聚合
物例如为聚乙烯亚胺的lupasol p。多胺对于其预期用途来说必须是安全的。当组合物为口腔护理组合物时，多胺必须是口腔可接受的。多胺可以以游离或酸加成盐形式提供。在某些实施方案中，多胺化合物为赖氨酸。在一个方面中，组合物1.0以及下列等等中的任一者可以包含多胺化合物。
153.如本文所用，“双相”是指含有至少两个不同的均匀相的稳定液体组合物，所述至少两个不同的均匀相具有不同的密度，使得各相在静止时是分离的。这些相可以通过振摇容易地混合，但然后在短时间内例如短于半小时重新分离。在某些实施方案中，该术语不包括凝胶、乳液、微乳液和均匀溶液。在某些实施方案中，这些制剂与常规双相制剂的不同之处在于两相都是水性的，而不是一个相是疏水性的而另一个是亲水性的。
154.在某些方面中，组合物1.0以及下列等等中的任一者可以包含碱性或中性氨基酸。可以用于本发明的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括为水溶性的并提供ph为7或更高的水溶液、分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸。
155.例如，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个具体实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如l-精氨酸，或其盐。
156.在另一个方面中，本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)可以包含中性氨基酸，所述中性氨基酸可以包括但不限于选自以下的一种或更多种中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合。
157.本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一者)旨在供局部用于口腔中，并因此用于本发明的盐在所提供的量和浓度下对于这样的用途来说应当是安全的。合适的盐包括本领域中已知为药学上可接受的盐的盐，所述药学上可接受的盐通常被认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，和由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(例如钾和钠)或碱土金属(例如钙和镁)的碱加成盐。生理学上可接受的盐可以使用本领域中已知的标准工序获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。
158.如本文所用，“牙垢控制剂”是指抑制牙垢(磷酸钙在有机基质上的混合物)形成和/或牙菌斑在牙齿上的沉积而形成牙垢(牙石)的化合物或化合物混合物。
159.如本文所用，“化学着色”是指由有色剂在表面上或向表面中的吸附或吸收而引起的或者由牙齿表面(例如，牙釉质)物质与接触表面的有色剂或无色剂的化学反应而引起的牙齿表面的变色。本文中的“化学着色”意指化学着色的形成和/或发展。
160.如本文所用，“牙齿表面”是指天然牙齿的表面或人工牙列的硬表面，包括牙冠、牙帽、填充物、牙桥、牙科植入物等。在一些实施方案中，牙齿表面为天然牙齿。
161.如本文所用，术语“聚山梨醇酯”意指山梨糖醇及其酸酐的油酸酯，其通常与环氧乙烷共聚。
162.所述组合物为例如根据组合物1.0以及下列等等中的任一者的口腔护理组合物，例如漱口剂。组合物1.0以及下列等等的组成中的任一者均适于口腔护理用途，只要成分是口腔可接受的即可。在一些实施方案中，组合物1.0以及下列等等的漱口剂包含有效量的口腔可接受的阳离子活性剂，其为抗微生物、防牙龈炎、抗侵蚀和/或防龋剂，例如选自以下中的一者或更多者的阳离子活性剂：季铵表面活性剂(例如氯化十六烷基吡啶(cpc))、双胍(例如二葡糖酸氯己定)、阳离子氨基酸(例如精氨酸)、金属阳离子(例如锌离子、钙离子或亚锡离子)、或其组合。口腔可接受的阳离子活性剂可以以有效量，例如抗微生物、防牙龈炎、抗侵蚀和/或防龋的量存在。确切的量将取决于具体的活性剂和待处理或预防的状况，但在多个实施方案中，漱口剂中cpc的抗微生物有效水平包括按重量计0.005％至0.05％，例如约0.01％的量。
163.本公开内容中使用的口腔护理组合物包含显著水平的水。用于制备商业口腔组合物的水应为去离子的并且不含有机杂质。组合物中水的量包括所添加的游离水加上与其他材料一起引入的量的水。
164.漱口剂通常包含显著水平的乙醇，这常常是溶解精油和防止细菌污染所需要的。高水平的乙醇可能是不期望的，因为除了摄入滥用的可能性外，乙醇还可能加剧口干症等状况。因此，在一些实施方案中，本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一者)基本上不含乙醇，例如包含少于1％的乙醇。
165.在一些方面中，本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一者)可以包含一种或更多种保湿剂。保湿剂可以提高产品的粘度、口感和甜度，并还可以帮助保存产品使之免于劣化或微生物污染。合适的保湿剂包括可食用的多羟基醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。山梨糖醇在一些情况下可以以糖浆形式的氢化淀粉水解产物提供，其主要包含山梨糖醇(如果淀粉完全水解成葡萄糖然后氢化的产物)，但由于不完全的水解和/或非葡萄糖的糖类的存在，故还可能包含其他糖醇如甘露糖醇、麦芽糖醇和长链氢化糖，并且在此情况下这些其他糖醇也用作保湿剂。在一些实施方案中，本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一者)包含一种或更多种保湿剂，所述保湿剂以按重量计5％至30％、例如10％至20％的水平存在。
166.合适的增稠剂包括天然存在的聚合物，例如角叉菜胶、黄原胶、以商品名polyox销售的不同分子量的聚乙二醇、和聚乙烯吡咯烷酮。
167.用于本公开内容的组合物中的调味剂可以包括：来自有香味的植物例如薄荷、留兰香、肉桂、冬青的提取物或油及其组合；冷却剂例如薄荷醇、水杨酸甲酯和市售产品例如来自symrise的以及甜味剂，其可以包括多元醇(其也用作保湿剂)、糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、甜叶菊和三氯蔗糖。
168.还提供了一种用于处理和/或抑制牙齿表面上的化学着色、牙菌斑和/或牙垢的方法(方法a)，其包括使牙齿表面与前述口腔护理组合物中的任一者接触。
169.本文还提供了如下方法a：
170.a.1方法a，其中所述组合物是组合物1.0以及下列等等中的任一者，例如选自组合物1.0至1.84中的任一者。
171.a.2方法a或a.1，其中所述方法用于处理牙齿表面上的化学着色、牙菌斑和/或牙垢。
172.a.3方法a.2，其中所述方法用于处理牙齿表面上的化学着色。
173.a.4方法a.2，其中所述方法用于处理牙齿表面上的牙菌斑。
174.a.5方法a.2，其中所述方法用于处理牙齿表面上的牙垢。
175.a.6方法a或a.1，其中所述方法用于抑制牙齿表面上的化学着色、牙菌斑和/或牙垢。
176.a.7方法a.6，其中所述方法用于抑制牙齿表面上的化学着色。
177.a.8方法a.6，其中所述方法用于抑制牙齿表面上的牙菌斑。
178.a.9方法a.6，其中所述方法用于抑制牙齿表面上的牙垢。
179.a.10方法a或a.1至a.9，其中所述牙齿表面为人牙。
180.a.11方法a或a.1至a.10，其中所述组合物通过刷牙与牙齿表面接触。
181.a.12任何前述方法a以及下列等等，其中所述制剂是双相的并在使用前振摇。
182.还提供了一种用于处理和/或抑制牙龈疾病的方法(方法b)，其包括使口腔与前述口腔护理组合物中的任一者接触。
183.本文还提供了如下方法b：
184.b.1方法b，其中所述组合物是组合物1.0以及下列等等中的任一者，例如组合物1.0至1.84中的任一者。
185.b.2方法b或b.1，其中所述方法用于处理牙龈疾病。
186.b.3方法b、b.1或b.2，其中所述牙龈疾病为牙龈炎。
187.b.4方法b、b.1或b2，其中所述牙龈疾病为牙周炎。
188.b.5方法b或b.1，其中所述方法用于抑制牙龈疾病。
189.b.6方法b、b.1或b.5，其中所述牙龈疾病为牙龈炎。
190.b.7方法b、b.1或b.5，其中所述牙龈疾病为牙周炎。
191.b.8方法b或b.1-b.7，其中所述口腔为人口腔。
192.b.9方法b或b.1至b.8，其中所述组合物通过刷牙与口腔接触。
193.b.10任何前述方法b以及下列等等，其中所述制剂是双相的并在使用前振摇。
194.还提供了一种用于处理和/或抑制口臭的方法(方法c)，其包括使口腔与前述口腔护理组合物中的任一者接触。
195.本文还提供了如下方法c：
196.c.1方法c，其中所述组合物是组合物1.0以及下列等等中的任一者，例如组合物1.0至1.84中的任一者。
197.c.2方法c或c.1，其中所述口腔为人口腔。
198.c.3方法c、c.1或c.2，其中所述组合物通过刷牙与口腔接触。
199.c.4任何前述方法c以及下列等等，其中所述制剂是双相的并在使用前振摇。
200.还提供了一种用于抑制牙齿表面上生物膜形成的方法(方法d)，其包括使牙齿表面与前述口腔护理组合物中的任一者接触。
201.本文还提供了如下方法d：
202.d.1方法d，其中所述组合物是组合物1.0以及下列等等中的任一者，例如组合物
1.0至1.84中的任一者。
203.d.2方法d或d.1，其中所述牙齿表面为人牙。
204.d.3方法d、d.1或d.2，其中所述组合物通过刷牙与牙齿表面接触。
205.d.4任何前述方法d以及下列等等，其中所述制剂是双相的并在使用前振摇。
206.还提供了用于处理和/或抑制细菌在口腔中聚集和形成较大菌落的方法(方法e)，其包括使口腔与前述口腔护理组合物中的任一者接触。
207.本文还提供了如下方法e：
208.e.1方法e，其中所述组合物是组合物1.0以及下列等等中的任一者，例如组合物1.0至1.84中的任一者。
209.e.2方法e或e.1，其中所述口腔为人口腔。
210.e.3方法e、e.1或e.2，其中所述组合物通过刷牙与口腔接触。
211.e.4任何前述方法e以及下列等等，其中所述制剂是双相的并在使用前振摇。
212.还提供了组合物1.0以及下列等等中的任一者，其用于方法a至e中的任一者中。
213.如本文所用，“抑制”是指在处理时间之后减少原本将形成或发展的着色。与未经处理或经安慰剂处理的牙齿表面相比，这种抑制可以从小但可观察到或可测量到的减少至完全抑制后续着色不等。
214.在牙齿表面基本没有化学着色的情况下，在根据所述方法处理之后，方法a(例如a.1至a.12)有效抑制可能例如因经口使用烟草产品(包括抽烟)或因喝茶、咖啡、红葡萄酒或可乐而发生的新化学着色的形成和发展。在牙齿表面已经有一定程度的化学着色的情况下，方法a(例如a.1至a.12)将有效抑制现有着色的进一步发展。在一些实施方案中，方法a(例如a.1至a.12)可以部分或完全地除去现有的化学着色并且抑制后续着色。
215.在另一个实施方案中，本公开内容提供了包含防腐剂体系的口腔护理组合物或口腔组合物预混物，其中所述防腐剂体系包含：按重量计0.075％至0.125％(例如，按重量计约0.1％、约0.15％或约0.2％)的苄醇；和按重量计0.005％至0.02％，例如按重量计约0.01％、例如按重量计约0.015％、例如按重量计约0.02％的氯化十六烷基吡啶(cpc)；任选地聚山梨醇酯；和水(例如，根据组合物1以及下列等等中任一者的口腔护理组合物)，其通过方法f的方法获得或可通过方法f的方法获得。
216.实施例
217.实施例1
218.在多种商业漱口剂制剂中测试了本公开内容的防腐剂体系，以确定微稳健性和风味可能受到何种的影响。在老化研究中，在数周过程期间测试样品。
219.具有较低量苄醇(例如，按重量计约0.1％的苄醇)和cpc(例如，按重量计约0.01％)的组合的防腐剂体系被认为提供了足够的微稳健性——例如，与商业防腐剂体系和现有行业标准相比——而不会不利地影响风味。此外，这种组合被认为允许使用比一些使用cpc和聚山梨醇酯的商业防腐剂组合更少的苄醇。
220.表1显示了在具有不同苄醇浓度的配方下的apet：
[0221][0222]
(*按重量计的量的％是相对于样品的总重量％的)
[0223]
抗微生物防腐剂有效性测试(antimicrobial preservative effectiveness test，apet)是28天的测试，其包括用以下单独的池接种两个产品样品：细菌池和霉菌池。随后，将样品均质化并温育七天。在温育之后，取等分试样并计算存活的霉菌和微生物/细菌的量。接下来，将新的细菌池添加到样品中并再温育七天。在七天(总共14天)之后，取另一等分试样并计算存活的微生物/细菌的量。此工序总共重复28天。
[0224]
如表1所示，具有按重量计0.1％的苄醇和按重量计0.01％的cpc的样品显示出可接受的细菌功效。此外，与具有较高量的苄醇和聚山梨醇酯而没有任何cpc的样品相比，较低量的苄醇(按重量计0.1％)当与cpc(按重量计0.01％)结合时显示出针对霉菌的提高的功效。应注意，表1中列出的所有样品的风味都是可接受的。
[0225]
实施例2
[0226]
以下是本文所述的口腔护理组合物的代表性漱口剂配方：
[0227]
表a
[0228][0229]

技术特征：
1.一种水性口腔护理组合物，包含：(i.)防腐剂体系，其中所述防腐剂体系包含：a.有效量的苄醇，其中苄醇的量以总组合物的按重量计0.05％至0.2％的量存在；和b.有效量的氯化十六烷基吡啶(“cpc”)，其中cpc的量以所述总组合物的按重量计0.005％至0.025％的量存在；c.任选地有效量的聚山梨醇酯；以及(ii.)水。2.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，还包含阴离子表面活性剂。3.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，还包含非离子表面活性剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含按所述总组合物的重量计大于50％的水。5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含调味剂。6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含防龋剂。7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含氟离子源。8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含增白剂。9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物为漱口剂。10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中苄醇的量为按重量计0.075％至0.125％，其中重量％相对于所述组合物的总重量。11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述cpc以按重量％计0.005％至0.02％的量存在，其中所述重量％相对于所述组合物的总重量。12.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物为漱口剂，其中包含：(i.)防腐剂体系，其中所述防腐剂体系包含：a.按重量计0.075％至0.125％的苄醇；和b.按重量计0.005％至0.02％的氯化十六烷基吡啶(cpc)；c.任选地聚山梨醇酯；以及(ii.)水，其中所有的量均按所述总组合物的重量计。13.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为选自以下的形式：洁齿剂、乳膏、漱口剂、条或胶。14.一种用于以下的方法：a)处理和/或抑制牙齿表面上的化学着色、牙菌斑和/或牙垢，b)处理和/或抑制牙龈疾病，c)处理和/或抑制口臭，d)抑制牙齿表面上的生物膜形成，和/或e)处理和/或抑制细菌在口腔中聚集和形成较大菌落，包括使牙齿表面与根据权利要求1至13中任一项所述的口腔护理组合物接触。

技术总结
本发明尤其提供了一种用于水性口腔护理组合物的防腐剂体系，所述防腐剂体系包括在防腐剂体系中添加一种或更多种季铵抗微生物剂(例如氯化十六烷基吡啶(CPC))以及包含苄醇，可以出乎意料地允许使用相对较少的苄醇，同时仍维持抗微生物功效并且不会不利地影响组合物的风味。除了较低的成本和费用之外，使用相对较少的苄醇的另外的益处还在于风味或组合物总体较少受到影响。组合物总体较少受到影响。


技术研发人员：桑德拉
受保护的技术使用者：高露洁-棕榄公司
技术研发日：2021.11.09
技术公布日：2023/8/5