一种手性螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法

1.本发明属于不对称有机合成技术领域，具体涉及一种手性螺环氧化吲哚化合物及其非对映发散式制备方法。


背景技术：

2.螺环氧化吲哚化合物广泛存在于天然产物以及药物分子中，具有广谱的生物活性，其高效构建对于药物研发具有重要意义，受到化学家和药物学家的广泛关注。近年来，通过不对称催化的方法来高立体选择性地合成手性螺环氧化吲哚类化合物已经逐步成为有机化学家们研究的热点。
3.手性是自然界的本质属性之一，自然界及生命体中蕴藏着大量的手性分子，作为生命活动重要基础的许多生物大分子如蛋白质、多糖和核酸等基本均有手性。手性的研究在生命科学、制药以及食品科学中起着重要的作用。手性药物的药理及毒性存在着显著的差异，如酞胺哌啶酮(thalidomine，又名反应停)曾在欧洲作为镇静剂广泛使用，多例妊娠妇女服用此药后产出畸形胎儿，这是因为只有r-异构体起镇静作用而s-异构体致畸。开发新型、快速、高效、灵敏的手性分离分析方法对于对映体的立体选择性合成、手性药物的药理研究、对映体的纯度分析、环境监测以及人类的健康生活具有十分重要的意义。因而，发展新的合成方法学实现具有多个手性元素的片段的全部立体异构体的获取，是一个具有重要科学研究价值和较高挑战性的领域。
4.双催化体系的协同控制策略已被证明是一种简单有效的解决思路。近年来，化学家相继发展了多种类型协同控制策略，高效实现结构种类多样化的立体发散性合成，在统一的原料、合成路线和反应条件下，精准、可控地实现多手性中心分子的多个非对映异构体的集合式不对称合成，为具有重要生理活性天然产物的多个手性异构体的合成以及药效关系研究提供了重要保障。
5.手性螺环氧化吲哚化合物的广泛应用促使我们寻找一种实现该类化合物不同异构体的高效合成方法。然而，目前对于手性螺环氧化吲哚衍生化合物的非对映发散式合成尚未报道。因此，迫切需要开发一种从简单易得的骨架出发，以精准、快速的方式高收率、高对映选择性地实现结构多样化手性螺环氧化吲哚化合物的非对映发散式合成通用策略。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种手性螺环氧化吲哚化合物及其非对映发散式制备方法，从而解决现有技术中存在的上述问题。
7.本发明提供的手性螺环氧化吲哚化合物，为具有下式i所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的立体异构体：
[0008][0009]
式中：*代表手性碳原子；取代基r选自氢、c
1-10
烷基或芳基；ar为芳环或者取代芳环；ar'为芳环或者取代芳环；r1、r2、r3、r4、r5、r6分别独立地选自氢、卤素、c
1-4
的烃基或烃氧基。
[0010]
本发明手性螺环氧化吲哚化合物的非对映发散式制备方法，以氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1和1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2为起始原料，以双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)为金属催化剂，手性膦试剂为配体，手性氮杂环卡宾为有机催化剂，在碱的协助下经过不对称[3+3]环化反应，分离提纯后得到目标产物i。
[0011]
合成路线如下所示：
[0012][0013]
上式中：*代表手性碳原子；取代基r选自氢、c
1-10
烷基或芳基；ar为芳环或者取代芳环；ar'为芳环或者取代芳环；r1、r2、r3、r4、r5、r6分别独立地选自氢、卤素、c
1-4
的烃基或烃氧基。
[0014]
具体包括如下步骤：
[0015]
在氮气氛围下，将双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)金属催化剂和手性膦配体在有机溶剂中混合预搅1小时，随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2、碱和有机溶剂加入到混合体系中，在10-60℃条件下反应4～72小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，最后通过柱层析分离得到不对称螺环氧化吲哚产物i。
[0016]
本发明制备过程中：
[0017]
所述碱为磷酸钾、磷酸一氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺或n-甲基吗啉。
[0018]
所述有机溶剂为1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙苯、氟
苯、氯苯、溴苯、二甲苯或三甲苯。
[0019]
所述手性膦配体选自
[0020]
式中：r7、r8、r9、r
10
、r
11
分别独立地选自氢、卤素、或者取代或未取代的以下基团：c
1-10
烷基、c
3-10
的环烷基、2-呋喃基或c
6-20
的芳基。
[0021]
所述手性氮杂环卡宾催化剂选自：
[0022][0023]
式中：r
12
、r
13
、r
14
分别独立地选自氢、卤素、或者取代或未取代的以下基团：c
1-10
烷基、c
3-10
的环烷基、2-呋喃基或c
6-20
的芳基。
[0024]
本发明制备过程中，可通过改变手性膦配体和手性氮杂环卡宾的构型来选择性地得到目标产物i的(r,r,r)、(r,s,s)、(s,r,r)和(s,s,s)四种构型。
[0025]
其中：
[0026]
双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1的摩尔比为0.025:1-1:1；手性膦配体和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1的摩尔比为0.025:1-1:1；手性氮杂环卡宾催化剂和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1的摩尔比为0.025:1-1:1；氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1与1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2的摩尔当量比为1:1-1:5；氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1与碱的摩尔比为1:0.1-1:5。
[0027]
进一步地，双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)和手性膦配体的摩尔比为1:1-1:4。
[0028]
本发明通过不对称反应关键步骤提供了一种手性螺环氧化吲哚的合成方法。本发明以氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1和1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2为起始原料，以双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)为金属催化剂，手性膦试剂为配体，手性氮杂环卡宾为有机催化剂，在碱的协助下经过不对称反应，以高收率、高立体选择性及克级规模精准、快速地合成了手性螺环氧化吲哚化合物i。本发明不仅成功开发了一种手性螺环氧化吲哚化合物合成方法，很容易制得高产率、高光学纯度的手性螺环氧化吲哚化合物，同时该化合物同样具有生物活性。
附图说明
[0029]
图1是不同手性螺环氧化吲哚化合物对hela细胞活性测试结果。
[0030]
图2是不同手性螺环氧化吲哚化合物对hela细胞活性的成像测试结果。
具体实施方式
[0031]
实施例1：手性螺环氧化吲哚化合物(r,r,r)-3aa的制备
[0032][0033]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和2.5ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1a(18.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和2.5ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,r,r)-3aa(31.8mg，96％yield，95:5d.r.，》99％e.e.)，为白色固体。
[0034]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74
–
7.67(m,1h),7.38(td,j＝7.5,1.7hz,1h),7.32(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.28
–
7.23(m,1h),7.21
–
7.11(m,2h),7.05(dd,j＝7.4,1.3hz,1h),6.95(d,j＝7.8hz,1h),6.42(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),6.31(d,j＝13.9hz,1h),5.05(dd,j＝9.6,2.1hz,1h),3.28(s,3h),3.15(dt,j＝14.0,2.5hz,1h),3.06(d,j＝17.5hz,1h),2.84(d,j＝17.5hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.47,169.13,143.67,133.51,131.73,130.93,130.09,129.56,128.59,128.15,126.50,123.84,123.70,122.87,121.81,108.68,75.50,47.30,44.08,37.36,26.59.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
21h18
no3)
+
:332.1281,found:332.1288；[α]
20d
＝-90.3(c＝0.59,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak od-h,hexane/i-proh＝80/20,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝20.73min,tr(major)＝22.66min.
[0035]
实施例2：手性螺环氧化吲哚化合物(r,s,s)-3aa的制备
[0036][0037]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(r)-1-[(sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1a(18.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到
混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,s,s)-3aa(31.8mg,96％yield,86:14d.r.,》99％e.e.)，为白色固体。
[0038]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),7.39(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.34(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.31
–
7.24(m,2h),7.12(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.05(dd,j＝7.4,1.3hz,1h),7.01
–
6.96(m,1h),6.35(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),5.87(d,j＝14.7hz,1h),5.13(dd,j＝9.7,2.1hz,1h),3.34(m,1h)3.33(s,3h),3.17(d,j＝17.8hz,1h),2.71(d,j＝17.8hz,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ176.64,168.39,143.27,133.27,131.71,130.49,129.51,129.42,128.60,128.32,126.45,125.08,123.48,123.14,122.94,109.07,77.13,48.44,42.91,37.10,26.82.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
21h18
no3)
+
:332.1281,found:332.1289；[α]
20d
＝-363.1(c＝0.60,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak od-h,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝10.61min,tr(major)＝14.13min.
[0039]
实施例3：手性螺环氧化吲哚化合物(s,r,r)-3aa的制备
[0040][0041]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和2.5ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂ent-nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1a(18.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和2.5ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(s,r,r)-3aa(29.8mg,90％yield,88:12d.r.,》99％e.e.)，为白色固体。
[0042]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),7.39(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.34(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.31
–
7.24(m,2h),7.12(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.05(dd,j＝7.4,1.3hz,1h),7.01
–
6.96(m,1h),6.35(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),5.87(d,j＝14.7hz,1h),5.13(dd,j＝9.7,2.1hz,1h),3.34(m,1h)3.33(s,3h),3.17(d,j＝17.8hz,1h),2.71(d,j＝17.8hz,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ176.64,168.39,143.27,133.27,131.71,130.49,129.51,129.42,128.60,128.32,126.45,125.08,123.48,123.14,122.94,109.07,77.13,48.44,42.91,37.10,26.82.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for
三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1b(20.5mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,r,r)-3ba(24.8mg,71％yield；93:7d.r.,99％e.e.)，为无色液体。
[0050]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(dtd,j＝8.1,1.3,0.6hz,1h),7.33(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.29
–
7.23(m,1h),7.12(dd,j＝8.2,5.1hz,1h),7.06(dd,j＝7.4,1.3hz,1h),6.82(ddd,j＝9.3,8.2,2.3hz,1h),6.69(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),6.44(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),6.28(d,j＝13.9hz,1h),5.04(ddd,j＝9.7,2.1,0.6hz,1h),3.26(s,3h),3.12(ddd,j＝13.9,3.0,2.1hz,1h),3.06(d,j＝17.5hz,1h),2.82(d,j＝17.5hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.76,168.86,163.77(d,j＝247.4hz),145.25(d,j＝11.6hz),133.41,131.65,131.17,128.69,128.22,126.57,125.40(d,j＝3.0hz),124.14(d,j＝9.9hz),123.73,121.43,109.99(d,j＝22.7hz),97.66(d,j＝27.6hz),75.44,47.05,44.17,37.46,26.75.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-109.72.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
21h17
fno3)
+
:350.1187,found:350.1186；[α]
20d
＝-74.5(c＝0.36,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:99％e.e.(chiralpak ib,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝10.51min,tr(major)＝12.96min.
[0051]
实施例6：手性螺环氧化吲哚化合物(r,s,s)-3ba的制备
[0052][0053]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(r)-1-[(sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1b(20.5mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,s,s)-3ba(22.7mg,65％yield,80:20d.r.,98％e.e.)，为无色液体。
ib,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(major)＝10.40min,tr(minor)＝15.44min.
[0059]
实施例8：手性螺环氧化吲哚化合物(s,s,s)-3ba的制备
[0060][0061]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(r)-1-[(sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和2.5ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂ent-nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1b(20.5mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和2.5ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(s,s,s)-3ba(26.9mg,77％yield,95:5d.r.,》99％e.e.)，为无色液体。
[0062]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(dtd,j＝8.1,1.3,0.6hz,1h),7.33(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.29
–
7.23(m,1h),7.12(dd,j＝8.2,5.1hz,1h),7.06(dd,j＝7.4,1.3hz,1h),6.82(ddd,j＝9.3,8.2,2.3hz,1h),6.69(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),6.44(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),6.28(d,j＝13.9hz,1h),5.04(ddd,j＝9.7,2.1,0.6hz,1h),3.26(s,3h),3.12(ddd,j＝13.9,3.0,2.1hz,1h),3.06(d,j＝17.5hz,1h),2.82(d,j＝17.5hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.76,168.86,163.77(d,j＝247.4hz),145.25(d,j＝11.6hz),133.41,131.65,131.17,128.69,128.22,126.57,125.40(d,j＝3.0hz),124.14(d,j＝9.9hz),123.73,121.43,109.99(d,j＝22.7hz),97.66(d,j＝27.6hz),75.44,47.05,44.17,37.46,26.75.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-109.72.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
21h17
fno3)
+
:350.1187,found:332.1286；[α]
20d
＝72.2(c＝0.43,chcl3)；the product was analyzedby hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ib,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(major)＝11.01min,tr(minor)＝13.79min.
[0063]
实施例9：手性螺环氧化吲哚化合物(r,r,r)-3ab的制备
[0064]
[0065]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和2.5ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1a(18.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2b(18.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和2.5ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,r,r)-3ab(29.8mg,83％yield,94:6d.r.,》99％e.e.)，为无色液体。
[0066]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(s,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),7.21
–
7.12(m,2h),6.94(d,j＝7.8hz,1h),6.83(s,1h),6.35(dd,j＝9.7,3.0hz,1h),6.26(d,j＝13.9hz,1h),4.97(d,j＝9.6hz,1h),3.27(s,3h),3.09(m,1h),3.07(d,j＝17.6hz,1h),2.83(d,j＝17.5hz,1h),2.28(s,3h),2.22(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.57,169.38,143.66,137.17,136.21,130.85,130.77,130.33,129.47,129.39,127.89,125.00,123.80,122.85,120.58,108.60,75.66,47.36,44.47,37.33,26.54,19.81,19.47.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
23h22
no3)
+
:360.1594,found:360.1596；[α]
20d
＝-72.5(c＝0.50,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ib-n5,hexane/i-proh＝80/20,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝16.16min,tr(major)＝18.77min.
[0067]
实施例10：手性螺环氧化吲哚化合物(r,s,s)-3ab的制备
[0068][0069]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(r)-1-[(sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1a(18.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2b(18.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,s,s)-3ab(35.6mg,99％yield,87:13d.r.,》99％e.e.)，为无色液体。
[0070]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.48(s,1h),7.38(td,j＝7.7,1.2hz,1h),7.28(d,j＝7.5hz,1h),7.12(td,j＝7.5,0.9hz,1h),6.98(d,j＝7.8hz,1h),6.82(s,1h),6.29(dd,j＝
9.6,3.0hz,1h),5.83(d,j＝14.6hz,1h),5.04(dd,j＝9.6,2.1hz,1h),3.32(s,3h),3.29(dt,j＝14.6,2.7hz,1h),3.16(d,j＝17.8hz,1h),2.71(d,j＝17.8hz,1h),2.29(s,3h),2.22(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ176.77,168.69,143.26,137.21,136.40,130.58,130.33,129.58,129.43,129.34,127.87,125.07,124.43,123.43,121.69,109.01,77.27,48.48,43.23,37.05,26.78,19.83,19.49.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
23h22
no3)
+
:360.1594,found:360.1599；[α]
20d
＝-327.5(c＝0.44,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ia,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(major)＝10.11min,tr(minor)＝13.54min.
[0071]
实施例11：手性螺环氧化吲哚化合物(s,r,r)-3ab的制备
[0072][0073]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和2.5ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂ent-nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1a(18.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2b(18.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和2.5ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(s,r,r)-3ab(35.6mg,99％yield,89:11d.r.,》99％e.e.)，为无色液体。
[0074]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.48(s,1h),7.38(td,j＝7.7,1.2hz,1h),7.28(d,j＝7.5hz,1h),7.12(td,j＝7.5,0.9hz,1h),6.98(d,j＝7.8hz,1h),6.82(s,1h),6.29(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),5.83(d,j＝14.6hz,1h),5.04(dd,j＝9.6,2.1hz,1h),3.32(s,3h),3.29(dt,j＝14.6,2.7hz,1h),3.16(d,j＝17.8hz,1h),2.71(d,j＝17.8hz,1h),2.29(s,3h),2.22(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ176.77,168.69,143.26,137.21,136.40,130.58,130.33,129.58,129.43,129.34,127.87,125.07,124.43,123.43,121.69,109.01,77.27,48.48,43.23,37.05,26.78,19.83,19.49.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
23h22
no3)
+
:360.1594,found:360.1597；[α]
20d
＝318.2(c＝0.41,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ia,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝9.96min,tr(major)＝14.33min.
[0075]
实施例12：手性螺环氧化吲哚化合物(s,s,s)-3ab的制备
[0076][0077]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(r)-1-[(sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和2.5ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂ent-nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1a(18.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2b(18.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和2.5ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(s,s,s)-3ab(32.3mg,90％yield；》95:5d.r.,》99％e.e.)，为无色液体。
[0078]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(s,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),7.21
–
7.12(m,2h),6.94(d,j＝7.8hz,1h),6.83(s,1h),6.35(dd,j＝9.7,3.0hz,1h),6.26(d,j＝13.9hz,1h),4.97(d,j＝9.6hz,1h),3.27(s,3h),3.09(m,1h),3.07(d,j＝17.6hz,1h),2.83(d,j＝17.5hz,1h),2.28(s,3h),2.22(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.57,169.38,143.66,137.17,136.21,130.85,130.77,130.33,129.47,129.39,127.89,125.00,123.80,122.85,120.58,108.60,75.66,47.36,44.47,37.33,26.54,19.81,19.47.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
23h22
no3)
+
:360.1594,found:360.1605；[α]
20d
＝65.3(c＝0.25,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ib-n5,hexane/i-proh＝80/20,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(major)＝16.76min,tr(minor)＝18.73min.
[0079]
实施例13：手性螺环氧化吲哚化合物(r,r,r)-3ca的制备
[0080][0081]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和2.5ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1c(17.3mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和2.5ml的1,4-二氧六环加入到
od-h,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝6.68min,tr(major)＝7.52min.
[0087]
实施例15：手性螺环氧化吲哚化合物(r,r,r)-3da的制备
[0088][0089]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1d(21.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,r,r)-3da(35.4mg,98％yield；88:12d.r.,99％e.e.)，为无色液体。
[0090]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝7.6hz,1h),7.32(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.27
–
7.21(m,1h),7.06(dd,j＝7.6,2.8hz,2h),6.62(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),6.51(d,j＝2.3hz,1h),6.42(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),6.28(d,j＝14.0hz,1h),5.07(dd,j＝9.6,2.1hz,1h),3.85(s,3h),3.25(s,3h),3.09(dt,j＝14.0,2.8hz,1h),3.03(d,j＝17.8hz,1h),2.81(d,j＝17.5hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ178.03,169.25,161.18,144.96,133.60,131.79,130.85,128.54,128.09,126.46,123.66,123.60,122.02,121.80,107.43,96.74,75.53,55.76,46.88,44.16,37.68,26.57.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
22h20
no4)
+
:362.1387,found:362.1391；[α]
20d
＝-82.5(c＝0.56,chcl3)；the product was analyzedby hplc to determine the enantiomeric excess:99％e.e.(chiralpak ib,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝12.92min,tr(major)＝20.43min.
[0091]
实施例16：手性螺环氧化吲哚化合物(r,s,s)-3da的制备
[0092][0093]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(r)-1-[(sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮
气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1d(21.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,s,s)-3da(18.8mg,52％yield；85:15d.r.,95％e.e.)，为无色液体。
[0094]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝7.6hz,1h),7.33(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.30
–
7.23(m,1h),7.18(d,j＝8.3hz,1h),7.05(dd,j＝7.5,1.3hz,1h),6.60(dd,j＝8.2,2.4hz,1h),6.55(d,j＝2.3hz,1h),6.36(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),5.84(d,j＝14.6hz,1h),5.13(dd,j＝9.7,2.1hz,1h),3.84(s,3h),3.33
–
3.27(m,1h),3.30(s,3h),3.16(d,j＝17.8hz,1h),2.68(d,j＝17.8hz,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ177.22,168.58,161.10,144.63,133.32,131.77,130.44,128.59,128.31,126.44,125.81,123.19,123.12,121.21,106.98,97.25,77.22,55.74,48.08,43.01,37.47,26.84.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
22h20
no4)
+
:362.1387,found:3621397；[α]
20d
＝-314.2(c＝0.30,chcl3)；the product was analyzedby hplc to determine the enantiomeric excess:95％e.e.(chiralpak ib,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝14.465min,tr(major)＝19.87min.
[0095]
实施例17：手性螺环氧化吲哚化合物(r,r,r)-3ac的制备
[0096][0097]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1a(18.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2c(19.8mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,r,r)-3ac(27.8mg,74％yield；93:7d.r.,97％e.e.)，为白色固体。
[0098]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(td,j＝7.6,1.5hz,1h),7.23
–
7.10(m,3h),6.94(d,j＝7.8hz,1h),6.54(s,1h),6.27(dd,j＝9.7,3.0hz,1h),6.19(d,j＝14.3hz,1h),5.98
–
5.93(m,2h),4.94(dd,j＝9.6,2.1hz,1h),3.27(s,3h),3.11
–
3.04(m,1h),3.04(d,j＝
17.5hz,1h),2.83(d,j＝17.5hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.51,169.03,147.91,147.26,143.65,130.55,130.15,129.53,128.04,125.96,123.82,122.88,119.96,108.65,107.13,105.27,101.39,75.75,47.30,44.23,37.29,26.56.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
22h18
no5)
+
:376.1179,found:376.1185；[α]
20d
＝-20.7(c＝0.41,chcl3)；the product was analyzedby hplc to determine the enantiomeric excess:97％e.e.(chiralpak ib-n5,hexane/i-proh＝85/15,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝38.61min,tr(major)＝44.20min.
[0099]
实施例18：手性螺环氧化吲哚化合物(r,s,s)-3ac的制备
[0100][0101]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(r)-1-[(sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1a(18.7mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2c(19.8mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,s,s)-3ac(37.2mg,99％yield；90:10d.r.,》99％e.e.)，为白色固体。
[0102]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.29
–
7.24(m,1h),7.21(d,j＝1.0hz,1h),7.12(td,j＝7.6,1.0hz,1h),6.97(d,j＝7.8hz,1h),6.53(s,1h),6.20(dd,j＝9.7,3.0hz,1h),5.95(dd,j＝8.6,1.4hz,2h),5.75(d,j＝15.0hz,1h),5.02(dd,j＝9.6,2.2hz,1h),3.31(s,3h),3.28
–
3.24(m,1h),3.14(d,j＝17.8hz,1h),2.69(d,j＝17.8hz,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ176.66,168.33,147.90,147.36,143.22,130.11,129.47,129.46,127.73,125.90,125.10,123.45,121.13,109.06,107.16,104.78,101.42,77.34,48.38,43.03,37.03,26.80.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
22h18
no5)
+
:376.1179,found:376.1185；[α]
20d
＝-360.0(c＝0.58,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ia,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝12.24min,tr(major)＝18.48min.
[0103]
实施例19：手性螺环氧化吲哚化合物(r,r,r)-3ea的制备
[0104][0105]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1e(20.1mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,r,r)-3ea(27.3mg,79％yield,91:9d.r.,》99％e.e.)，为无色液体。
[0106]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝7.6hz,1h),7.33(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.30
–
7.22(m,1h),7.20
–
7.14(m,1h),7.05(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),6.99(d,j＝1.7hz,1h),6.83(d,j＝7.9hz,1h),6.42(dd,j＝9.6,3.1hz,1h),6.30(d,j＝13.9hz,1h),5.06(dd,j＝9.6,2.1hz,1h),3.26(s,3h),3.13(dt,j＝14.0,2.5hz,1h),3.08(d,j＝17.4hz,1h),2.82(d,j＝17.5hz,1h),2.33(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ177.45,169.34,141.26,133.59,133.50,131.76,130.84,130.21,129.78,128.56,128.14,126.48,123.73,123.67,121.97,108.43,75.59,47.33,44.23,37.41,26.61,21.26.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
22h20
no3)
+
:346.1438,found:346.1440；[α]
20d
＝-79.0(c＝0.30,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ic,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(major)＝45.026min,tr(minor)＝59.48min.
[0107]
实施例20：手性螺环氧化吲哚化合物(r,r,r)-fa的制备
[0108][0109]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和1.0ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1f(20.1mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和1.0ml的1,4-二氧六环加入到
混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,r,r)-3ea(31.4mg,91％yield,92:8d.r.,》99％e.e.)，为无色液体。
[0110]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74
–
7.67(m,1h),7.32(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.29
–
7.21(m,1h),7.12
–
7.08(m,1h),7.05(dd,j＝7.5,1.3hz,1h),7.04
–
6.97(m,2h),6.42(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),6.30(d,j＝13.9hz,1h),5.07(dd,j＝9.7,2.2hz,1h),3.55(s,3h),3.09(dt,j＝14.0,2.6hz,1h),3.03(d,j＝17.5hz,1h),2.80(d,j＝17.5hz,1h),2.64(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ178.17,169.22,141.43,133.61,133.18,131.77,130.84,130.74,128.54,128.10,126.46,123.73,123.67,121.98,120.74,120.39,75.56,46.70,44.31,37.76,29.86,19.12.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
22h20
no3)
+
:346.1438,found:346.1442；[α]
20d
＝-87.2(c＝0.43,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ib,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(major)＝11.59min,tr(minor)＝14.01min.
[0111]
实施例21：手性螺环氧化吲哚化合物(r,r,r)-ga的制备
[0112][0113]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和2.5ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1g(20.1mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和2.5ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,r,r)-3ga(31.8mg,92％yield,95:5d.r.,》99％e.e.)，为白色固体。
[0114]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.37(td,j＝7.7,1.5hz,1h),7.35
–
7.30(m,1h),7.29
–
7.23(m,1h),7.19(dd,j＝7.4,1.4hz,1h),7.13(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.06(dd,j＝7.5,1.3hz,1h),6.96(dd,j＝7.9,0.9hz,1h),6.43(dd,j＝9.7,3.0hz,1h),6.32(d,j＝13.9hz,1h),5.05(dd,j＝9.6,2.1hz,1h),3.89(dq,j＝14.5,7.3hz,1h),3.75(dq,j＝14.3,7.1hz,1h),3.17
–
3.11(m,1h),3.07(d,j＝17.5hz,1h),2.84(d,j＝17.5hz,1h),1.31(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ177.01,169.21,142.73,133.51,131.71,130.89,130.27,129.49,128.56,128.12,126.48,123.68,123.59,123.06,121.67,108.77,75.46,47.08,44.12,37.21,35.03,12.95.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:
calculated for(c
22h20
no3)
+
:346.1438,found:346.1446；[α]
20d
＝-95.8(c＝0.25,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ig,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(minor)＝39.23min,tr(major)＝46.18min.
[0115]
实施例22：手性螺环氧化吲哚化合物(r,r,r)-ha的制备
[0116][0117]
在25℃和氮气氛围下，向干燥的10ml schlenk反应管中加入双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)(2.3mg,0.005mmol,5mol％)和(s)-1-[(rp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦(3.8mg,0.007mmol,7mol％)和2.5ml的1,4-二氧六环，搅拌1小时；随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂nhc(4.2mg,0.001mmol,10mol％)、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1h(24.9mg,0.1mmol,1.0当量)、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2a(15.1mg,0.105mmol,1.05当量)、磷酸钾(21.2mg,0.1mmol,1.0当量)和2.5ml的1,4-二氧六环加入到混合体系中，在15℃条件下反应10小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v/v)得到不对称螺环氧化吲哚产物(r,r,r)-3ha(31.1mg,77％yield,93:7d.r.,》99％e.e.)，为白色固体。
[0118]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝7.6hz,1h),7.62
–
7.51(m,2h),7.44(td,j＝6.2,5.8,3.1hz,3h),7.36
–
7.23(m,4h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),7.07(d,j＝7.4hz,1h),6.93(d,j＝7.9hz,1h),6.49(dd,j＝9.7,3.0hz,1h),6.34(d,j＝13.9hz,1h),5.27(dd,j＝9.6,2.1hz,1h),3.23(d,j＝17.6hz,1h),3.24
–
3.18(m,1h),2.96(d,j＝17.5hz,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ176.98,169.07,143.58,133.79,133.40,131.66,131.26,129.90,129.47,128.67,128.64,128.20,126.57,126.51,124.33,123.77,123.20,121.35,109.96,75.40,47.37,44.77,37.35.hrms(esi)m/z(m+h)
+
:calculated for(c
26h20
no3)
+
:394.1438,found:394.1437；[α]
20d
＝-53.7(c＝0.46,chcl3)；the product was analyzed by hplc to determine the enantiomeric excess:》99％e.e.(chiralpak ig,hexane/i-proh＝70/30,flow rate:1.0ml/min,t＝30℃,254nm),tr(major)＝60.09min,tr(minor)＝65.28min.
[0119]
实施例23：手性螺环氧化吲哚化合物3aa、3ba和3ab的四种异构体对hela细胞活性测试
[0120]
hela细胞在含有10％胎牛血清和100units/ml青霉素+100μg/ml链霉素的dmem培养皿中培养。在5μm浓度下筛选了化合物3aa、3ba和3ab的四种立体异构体，以测试在hela细胞的前中期和后期开始期间与染色体错配相关的变化。各个化合物对有丝分裂均有抑制，其中(r,s,s)-3aa、(r,s,s)-3ba和(r,s,s)-3ab效果最为明显。
[0121]
实施例24：手性螺环氧化吲哚化合物(r,s,s)-3aa、(r,s,s)-3ba和(r,s,s)-3ab对
hela细胞活性的成像测试
[0122]
为了进行延时成像，hela细胞在玻璃底培养皿(mattek)中培养，并转染mcherry-h2b和gfp-tubulin以显示染色体和微管。质粒用纯化试剂盒(qiagen)纯化，使用lipofectamine 3000(invitrogen)转染细胞。细胞在无二氧化碳的培养液(gibco)中添加10％胎牛血清和2mm谷氨酰胺。成像1小时前加入5μm相应化合物的二甲基亚砜溶液，对照组则加入二甲基亚砜。在成像过程中，培养皿被放置在37℃的密封室中。用deltavision显微镜系统每3分钟拍摄一次活细胞图像，并进行反卷积处理，所得图像如下所示。从图像中可得出结论，与对照组相比，实验组的hela细胞的有丝分裂过程明显缓慢，即手性螺环氧化吲哚化合物(r,s,s)-3aa、(r,s,s)-3ba和(r,s,s)-3ab均对hela细胞的有丝分裂过程有明显抑制作用。

技术特征：
1.一种手性螺环氧化吲哚化合物，其特征在于为具有下式i所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的立体异构体：式中：*代表手性碳原子；取代基r选自氢、c
1-10
烷基或芳基；ar为芳环或者取代芳环；ar'为芳环或者取代芳环；r1、r2、r3、r4、r5、r6分别独立地选自氢、卤素、c
1-4
的烃基或烃氧基。2.一种权利要求1所述的手性螺环氧化吲哚化合物的非对映发散式制备方法，其特征在于：以氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1和1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2为起始原料，以双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)为金属催化剂，手性膦试剂为配体，手性氮杂环卡宾为有机催化剂，在碱的协助下经过不对称[3+3]环化反应，分离提纯后得到目标产物i；合成路线如下所示：上式中：*代表手性碳原子；取代基r选自氢、c
1-10
烷基或芳基；ar为芳环或者取代芳环；ar'为芳环或者取代芳环；r1、r2、r3、r4、r5、r6分别独立地选自氢、卤素、c
1-4
的烃基或烃氧基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在氮气氛围下，将双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)金属催化剂和手性膦配体在有机溶剂中混合，随后在氮气保护下，将手性氮杂环卡宾催化剂、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1、1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2、碱和有机溶剂加入到混合体系中，在10-60℃条件下反应4～72小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，最后通过柱层析分离得到不对称螺环氧化吲哚产物i。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：
所述手性膦配体选自式中：r7、r8、r9、r
10
、r
11
分别独立地选自氢、卤素、或者取代或未取代的以下基团：c
1-10
烷基、c
3-10
的环烷基、2-呋喃基或c
6-20
的芳基。5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述手性氮杂环卡宾催化剂选自：式中：r
12
、r
13
、r
14
分别独立地选自氢、卤素、或者取代或未取代的以下基团：c
1-10
烷基、c
3-10
的环烷基、2-呋喃基或c
6-20
的芳基。6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述碱为磷酸钾、磷酸一氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺或n-甲基吗啉。7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1的摩尔比为0.025:1-1:1；手性膦配体和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1的摩尔比为0.025:1-1:1；手性氮杂环卡宾催化剂和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1的摩尔比为0.025:1-1:1；氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1与1,4-二氢-1,4-环氧萘化合物2的摩尔当量比为1:1-1:5；氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1与碱的摩尔比为1:0.1-1:5。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(i)和手性膦配体的摩尔比为1:1-1:4。9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙苯、氟苯、氯苯、溴苯、二甲苯或三甲苯。

技术总结
本发明公开了一种手性螺环氧化吲哚化合物及其非对映发散式制备方法，其中手性螺环氧化吲哚化合物为具有下式I所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的立体异构体：式中：*代表手性碳原子；取代基R选自氢、C


技术研发人员：龚流柱 温育华 姚雪彪 杨丰瑞 宋琎
受保护的技术使用者：中国科学技术大学
技术研发日：2023.01.03
技术公布日：2023/8/9