一种利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法与流程

1.本发明涉及有机化工技术领域，具体涉及一种利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法。


背景技术：

2.2,4-二氯-5-氟苯乙酮是合成环丙沙星药物的重要中间体，常规合成方法为以2,4-二氯氟苯为原料，乙酰氯、醋酸酐为酰基化试剂，在过量三氯化铝催化下经傅克反应制备而成。
3.文献“2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成，赵宝珍等，1997，3，26-27”介绍了氟氯苯乙酮经硝化、氟代、氯代、乙酰化四个工段合成，其中乙酰化的操作步骤是将2,4-二氯氟苯、乙酰氯、三氯化铝投至反应器中，搅拌下升温至135-140℃，反应1h，降温后将反应物用冰进行冰解，静置分层，水相用甲苯萃取3次后，甲苯层合并入油相，油相经干燥后蒸馏，收集110-120℃，0.67kpa馏份，得氟氯苯乙酮产品，收率为80%，含量＞95%（气相色谱法）。
4.文献“2,4-二氯-5-氟苯乙酮合成工艺研究，杨晓燕等，1997，18，1-3”中通过实验确定了合成2,4-二氯-5-氟苯乙酮的最佳工艺条件，其中，2,4-二氯氟苯：无水氯化铝：乙酰氯摩尔比等于1:3.0:2.0；反应温度为120℃，反应时间为2h，在此条件下，产品的收率可达80%左右。
5.以上两个文献中，2,4-二氯-5-氟苯乙酮的收率最高不过80%，在重复实验中发现2,6-二氯-3-氟苯乙酮含量占2,4-二氯-5-氟苯乙酮5%，除一部分异构体外，还剩下10-15%二乙酰基取代产物，二乙酰基取代产物目前没有相关资料进行后处理回收利用，生产过程中大多数情况下当危废处理，比较浪费。


技术实现要素：

6.针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，能够提高2,4-二氯-5-氟苯乙酮的收率，降低危废的产生。
7.为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：一种利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，由以下步骤组成：还原反应，烷基转移反应，氯化反应和水解反应；所述还原反应，氮气条件下，向反应容器中依次加入二甘醇、2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯、水合肼，搅拌并升温至110℃，回流2h，加入氢氧化钠，继续升温至190℃，在190℃下反应2h，冷却至室温后使用有机萃取剂萃取，分出有机相，并水洗有机相至中性，减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯；所述还原反应中，二甘醇、2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯、水合肼、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2.24:3.51；所述水合肼的浓度为80%；所述有机萃取剂为甲苯；
2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯与甲苯的质量体积比为249.22g:500ml；所述搅拌时的搅拌转速为550rpm；所述减压蒸馏，于真空度10mmhg下升温，收集140-145℃馏分；所述烷基转移反应，向反应容器中加入2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯、三氟甲磺酸、2,4-二氯氟苯，搅拌并升温至160-190℃，在160-190℃下进行烷基转移反应4-10h，调节ph，分离水层，再水洗有机层至中性，分液收集有机层，减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-氟乙苯；所述烷基转移反应中，2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯、三氟甲磺酸、2,4-二氯氟苯的摩尔比为0.80:0.08-0.24:3.2-5.6；优选地，2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯、三氟甲磺酸、2,4-二氯氟苯的摩尔比为0.80:0.08:4；所述搅拌时的搅拌转速为600rpm；所述减压蒸馏，于压力0.3atm下升温，收集117-119℃馏分；优选地，烷基转移反应的温度为180℃，时间为8h；所述调节ph，用ph=9的碳酸钠溶液将反应结束后的料液调节ph至8；所述氯化反应和水解反应，将2,4-二氯-5-氟乙苯升温至105℃，搅拌，同时使用紫外灯做光源催化反应，通入氯气，维持反应4h，加入纯水搅拌，于75℃下水解1h，分层取有机物进行减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮；所述氯化反应和水解反应中，2,4-二氯-5-氟乙苯、氯气、纯水的质量比为45.35:36.62:42.3；所述搅拌时的搅拌转速为200rpm；所述减压蒸馏，于真空度10mmhg下进行塔顶回流操作，控制塔底温度为150-160℃，收集塔顶温度在125℃的馏分。
8.一种利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，将2，4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯进行还原反应合成2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯，2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯在三氟甲磺酸作用下与2,4-二氯氟苯反应生成2,4-二氯-5-氟乙苯，2,4-二氯-5-氟乙苯进行氯化反应和水解反应合成2,4-二氯-5-氟苯乙酮，具体路线如下：
9.反应机理如下：
10.2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯在酸性条件下脱掉乙基，生成乙基正离子，在路易斯酸的催化下与2,4-二氯氟苯进行傅克烷基化反应生成2,4-二氯-5-氟乙苯。
11.与现有技术相比，本发明的有益效果为：（1）本发明的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，设计了一条使用2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯通过还原反应合成2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯，2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯在三氟甲磺酸作用下与2,4-二氯氟苯反应生成2,4-二氯-5-氟乙苯，2,4-二氯-5-氟乙苯进行氯化反应和水解反应合成2,4-二氯-5-氟苯乙酮的生产路线；（2）本发明的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，通过回收利
用二乙酰基取代杂质，即2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯，减少了危废的产生；（3）本发明的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，能够提高中间产物和最终产物的收率，本发明制备的2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯的收率为80.57%；2,4-二氯-5-氟乙苯的收率为60.48-80.67%（以2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯计算）；2,4-二氯-5-氟苯乙酮的收率为90.2%。
附图说明
12.图1为实施例1第3步制备的2,4-二氯-5-氟苯乙酮的气相色谱图。
具体实施方式
13.为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
14.实施例1一种利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，具体为：1.还原反应：氮气条件下，向装有机械搅拌的1000ml四口反应瓶中，依次加入二甘醇106.23g，2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯249.22g、80%水合肼140.22g，以550rpm的搅拌速度进行搅拌并升温至110℃，回流2h，加入氢氧化钠140.55g，移去冷凝管，继续升温至190℃，分离低沸点馏分，190℃反应2h后，冷却至室温后向反应瓶中加入500ml甲苯萃取，分出有机相，并水洗有机相至中性，再减压蒸馏，于真空度10mmhg下升温，收集140-145℃馏分为2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯，质量178.06g，气相检测纯度99.9%，收率80.57%。
15.2.烷基转移反应：在装有机械搅拌的2000ml的四口反应瓶中，依次加入178.06g2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯，36.28g三氟甲磺酸，930.59g2,4-二氯氟苯，开启搅拌并将搅拌速度控制至600rpm，升温至170℃反应8h，反应结束后的料液使用ph=9的碳酸钠溶液调节ph至8，在分液漏斗中分离水层，再用水漂洗有机层至中性，分液收集有机层，再减压蒸馏，于压力0.3atm下升温，收集100-104℃馏分为2,4-二氯氟苯，质量1040.85g，气相检测纯度99.9%，可回收套用；然后收集117-119℃下的馏分146.43g，其中2,4-二氯-5-氟乙苯的气相检测纯度99.9%，收率75.87%（以2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯计算，下同）。
16.3.氯化反应和水解反应：取精馏得到的2,4-二氯-5-氟乙苯45.35g，升温至105℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至200rpm，同时使用紫外灯做光源催化反应，通入36.62g氯气，维持反应4h，得到α位二氯代物，向α位二氯代物中加入42.3g纯水搅拌，于75℃下水解1h，分层取有机物进行减压蒸馏，于真空度10mmhg下进行塔顶回流操作，控制塔底温度为150-160℃，收集塔顶温度在125℃的馏分，收集塔顶馏分，即为产物2,4-二氯-5-氟苯乙酮，共收集43.88g2,4-二氯-5-氟苯乙酮，对2,4-二氯-5-氟苯乙酮进行气相色谱分析，得到的2,4-二氯-5-氟苯乙酮的气相色谱图见图1所示，由图1可以看出，制备的2,4-二氯-5-氟苯乙酮的气相纯度99.98%，收率90.2%。
17.实施例2将实施例1中第2步三氟甲磺酸用量改为24.18g，其余操作与实施例1相同；制备的
5-氟乙苯，产量149.79g，气相检测纯度99.9%，收率77.61%。
29.实施例11将实施例8中第2步反应时间改为6h，其余操作与实施例8相同；制备的2,4-二氯-5-氟乙苯，产量145.79g，气相检测纯度100%，收率75.54%。
30.实施例12将实施例8中第2步反应时间改为4h，其余操作相同；制备的2,4-二氯-5-氟乙苯，产量141.58g，气相检测纯度99.9%，收率73.36%。
31.对比实施例8、10-12，反应温度、2,4-二氯氟苯用量、三氟甲磺酸用量相同，反应时间4-10h范围下，2,4-二氯-5-氟乙苯收率73.36-80.67%;其中反应时间为8h时收率最高，为80.67%，延长或缩短反应时间，收率均有所降低。所以最优反应时间为8h。
32.除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
33.最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，由以下步骤组成：还原反应，烷基转移反应，氯化反应和水解反应；所述还原反应，氮气条件下，向反应容器中依次加入二甘醇、2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯、水合肼，搅拌并升温至110℃，回流2h，加入氢氧化钠，继续升温至190℃，在190℃下反应2h，冷却至室温后使用有机萃取剂萃取，分出有机相，并水洗有机相至中性，减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯；所述烷基转移反应，向反应容器中加入2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯、三氟甲磺酸、2,4-二氯氟苯，搅拌并升温至160-190℃，在160-190℃下进行烷基转移反应4-10h，调节ph，分离水层，再水洗有机层至中性，分液收集有机层，减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-氟乙苯；所述氯化反应和水解反应，将2,4-二氯-5-氟乙苯升温至105℃，搅拌，同时使用紫外灯做光源催化反应，通入氯气，维持反应4h，加入纯水搅拌，于75℃下水解1h，分层取有机物进行减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮。2.根据权利要求1所述的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述烷基转移反应中，2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯、三氟甲磺酸、2,4-二氯氟苯的摩尔比为0.80:0.08-0.24:3.2-5.6。3.根据权利要求1所述的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述烷基转移反应中，所述减压蒸馏，于压力0.3atm下升温，收集117-119℃馏分；所述调节ph，用ph=9的碳酸钠溶液将反应结束后的料液调节ph至8。4.根据权利要求1所述的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述还原反应中，二甘醇、2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯、水合肼、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2.24:3.51；所述水合肼的浓度为80%。5.根据权利要求1所述的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述还原反应中，所述有机萃取剂为甲苯；2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙酰基苯与甲苯的质量体积比为249.22g:500ml。6.根据权利要求1所述的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述还原反应中，所述减压蒸馏，于真空度10mmhg下升温，收集140-145℃馏分。7.根据权利要求1所述的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述氯化反应和水解反应中，2,4-二氯-5-氟乙苯、氯气、纯水的质量比为45.35:36.62:42.3。8.根据权利要求1所述的利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述氯化反应和水解反应中，所述减压蒸馏，于真空度10mmhg下进行塔顶回流操作，控制塔底温度为150-160℃，收集塔顶温度在125℃的馏分。

技术总结
本发明公开了一种利用多取代杂质制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法，属于有机化工技术领域，所述合成方法由以下步骤组成：还原反应，烷基转移反应，氯化反应和水解反应；所述烷基转移反应，向反应容器中加入2,4-二氯-5-氟-1,3-二乙苯、三氟甲磺酸、2,4-二氯氟苯，搅拌并升温至160-190℃，在160-190℃下进行烷基转移反应4-10h，调节pH，分离水层，再水洗有机层至中性，分液收集有机层，减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-氟乙苯；本发明能够提高2,4-二氯-5-氟苯乙酮的收率，降低危废的产生。降低危废的产生。降低危废的产生。


技术研发人员：曹国磊 张小垒 刘聪
受保护的技术使用者：国邦医药集团股份有限公司
技术研发日：2023.07.12
技术公布日：2023/8/9