7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法与流程

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β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法
技术领域
1.本发明属于药物化学技术领域，更具体地，涉及7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法。


背景技术：

2.头霉素类抗生素是一类性质与头孢菌素类似的抗生素。主要品种有头孢西丁、头孢美唑(先锋美他醇)、头孢替坦、头孢米诺、头孢拉宗等。头霉素类药物对革兰阳性菌的作用显著低于第一代头孢菌素，对革兰阴性菌作用优异。具体地，头霉素类抗生素对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、产气杆菌等革兰阴性杆菌，卡他莫拉菌、淋球菌、脑膜炎球菌等革兰阴性球菌和甲氧西林敏感的葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌等革兰阳性菌均具良好的抗菌作用。头霉素类抗生素耐革兰阴性菌β-内酰胺酶的性能强，包括对部分超广谱β-内酰胺酶很稳定，其稳定性优于大多数头孢菌素，因此可用于产酶菌、耐药菌感染。
3.在头霉素类抗生素的合成中，7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐是一种很重要的中间体，例如，7β-二氯乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4羧酸(简称dcca)，结构式如下：
[0004][0005]
7β-二溴乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4羧酸(简称dbca)，结构式如下：
[0006][0007]
中国专利文献cn105017287公开了一种头霉素中间体的制备方法，该中间体结构如下：
[0008][0009]
其制备方法如下：(1)将7-aca分散于选自水、甲酸、乙酸中一种或两种混合液中，制得溶液或混悬液；向该溶液或混悬液中滴加二氯乙酰氯，搅拌反应制得含有式(ii)结构化合物的溶液或混悬液，降温析晶，过滤，固体真空干燥，得式(ii)结构化合物；(2)将甲基巯基四氮唑溶解在溶剂b中，溶剂b选自乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中，然后加入式(ii)结构化合物，加入固体磺酸催化剂pep-14，于40～60℃反应3～5h，过滤回收固体磺酸催化剂pep-14，滤液自然降温，得到含有式(iii)结构的化合物的溶液；(3)向含有式(iii)结构的化合物的溶液中加入三乙胺调ph 4.5～8.5，降温析晶，过滤，固体真空干燥，即得式(iv)所示头霉素中间体(三乙胺盐)。
[0010]
在上述制备方法中，7-aca首先与二氯乙酰氯反应，接着在固体磺酸催化剂pep-14的作用下与mmt反应生成目标产物，而中间体在酸性催化剂条件下存在降解的风险，会导致产品质量和收率的降低。
[0011]
中国专利文献cn101302226a公开了一种头霉素中间体化合物的制备方法，如实施例1所述：将7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和六甲基二硅氮烷依次加入到二氯甲烷中，常压回流4～5小时；然后降温到-20～10℃，慢慢加入二溴乙酰溴，加毕反应30分钟，降温到0～5℃；之后倒入到冰水中，搅拌20分钟后静置30分钟，弃去水相；有机相用30％氯化钠溶液洗涤，静置分层后弃去水相；有机相中再加入活性炭，搅拌30分钟，过滤，用二氯甲烷洗涤，抽干；收集滤液，控温20～30℃滴入三乙胺，胺盐析出，养晶1小时，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，抽干；35℃真空干燥，得到三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4羧酸。由此可见，在该方法中，使用硅烷化试剂与7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4羧酸反应，以改善7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4羧酸的溶解性，而后再与二溴乙酰溴反应，从而使工艺复杂化，增加工序和成本。
[0012]
因此，有必要对头霉素中间体化合物的制备方法进行优化和改进。


技术实现要素：

[0013]
鉴于上述问题而做出了本发明，本发明的一个目的在于提供一种7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法，该方法以7-aca与甲基巯基四氮唑反应生成7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，经过共沸除水，在助溶试剂胍类化合物存在下良好地溶解在反应溶剂中，而有效地与侧链二卤乙酰卤化合物进行反应，得到目标化合物。
[0014]
根据本发明，本发明提供的7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法包括：
[0015]
在乙腈中，在三氟化硼乙腈存在下，7-氨基头孢烷酸(7-aca)与甲基巯基四氮唑反应，生成7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；反应完成后用水淬灭反应，而后用碱液调节ph至3.0～3.5，晶体析出，经养晶、过滤、洗涤，得到7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；
[0016]
向上述得到的7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸中，加入二氯甲烷，升温蒸馏至馏分为澄清液体；而后，在-80℃～-10℃的温度下，加入助溶试剂胍类化合物，使反应体系溶清，加入二卤乙酰卤化合物进行反应，得到7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；根据需要，7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与有机碱进行成盐反应，得到相应的盐。
[0017]
下面，更具体地描述本发明的7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法。
[0018]
在本发明中，以7-aca与甲基巯基四氮唑反应生成7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，经过共沸除水，在助溶试剂胍类化合物存在下良好地溶解在反应溶剂中，而有效地与侧链二卤乙酰卤化合物进行反应，得到目标化合物，反应式如下：
[0019][0020]
式中r为氯或溴；
[0021]
化合物i：甲基巯基四氮唑(简称mmt)；
[0022]
化合物ii：7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(简称7-tmca)；
[0023]
化合物iii：二卤乙酰卤；
[0024]
化合物iv：7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(简称dcca)。
[0025]
在所述7-氨基头孢烷酸(7-aca)与甲基巯基四氮唑反应中，7-aca、甲基巯基四氮唑与三氟化硼的摩尔比可以为1：1～2：2～4，且优选为1：1.1～1.3：2.5～3.5；反应温度可
以为常温，反应时间可以为20～60min；乙腈用量可以是7-aca重量的2～8倍。
[0026]
特别是，作为一个例子，在常温下，向反应瓶中投入三氟化硼乙腈、乙腈，搅拌至三氟化硼乙腈完全溶解后，投入甲基巯基四氮唑，反应20～60min，控温在5℃～15℃，投入7-氨基头孢烷酸，升温到常温反应20～60min。
[0027]
在7-氨基头孢烷酸(7-aca)与甲基巯基四氮唑反应完成后，用冷水淬灭反应，水的用量是7-aca重量的5～10倍，而后用碱液调节ph至3.0～3.5，晶体析出，经养晶、过滤、洗涤，得到7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸湿料。其中，所述碱液选自氨水、二乙胺、三乙胺和二异丙胺，且优选为氨水；在温度5～10℃养晶，过滤，依次用水、丙酮洗涤滤饼，抽干，得到化合物ii。
[0028]
在7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4羧酸与二卤乙酰卤化合物的反应中，首先，向上述得到的7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸中，加入二氯甲烷，升温蒸馏至馏分为澄清液体，剩余反应液重量约为7-aca重量的12～30倍。采用二氯甲烷带水的方式进行除水；而后，在-80℃～-10℃的温度下，加入助溶试剂胍类化合物，使反应体系溶清，加入二卤乙酰卤化合物进行反应，得到7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。其中：
[0029]
相对于7-氨基头孢烷酸(7-aca)，二卤乙酰卤化合物和胍类化合物的用量为7-aca：二卤乙酰卤化合物：胍类化合物的摩尔比为1：1～2：1～4，且优选1：1.2～1.5：1.1～2.5。
[0030]
所述助溶试剂胍类化合物为选自三甲基胍和四甲基胍中的一种或多种，且优选四甲基胍。
[0031]
反应温度控制范围可以是-80℃～-10℃，优选为-60℃～-30℃，更优选为-50℃～-40℃；反应时间可以为2～5小时，优选为3～4小时。
[0032]
在7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与二卤乙酰卤化合物的反应完成后，加入冷水进行淬灭，水用量为7-氨基头孢烷酸(7-aca)重量的5～15倍。淬灭完毕用碱液调节ph至7.5～9.0，所述碱液选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液和碳酸氢钾溶液。
[0033]
而后，进行分相，分出水相，该水相用酸液调节ph至0.5～2.5，而后加入酯类溶剂进行萃取，得到萃取相，向其中加入有机碱，有固体析出，经过滤、用酯类溶剂洗涤、干燥，得到7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的盐。其中，所述酸液选自盐酸、硝酸、硫酸和磷酸，且优选盐酸；所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，丙酸甲酯、丙酸乙酯和丙酸丁酯等。
[0034]
或者，进行分相，分出水相，该水相用酸液调节ph至0.5～2.5，而后加入酯类溶剂进行萃取，得到萃取相，将该萃取相浓缩后加入醚类析晶溶剂，析晶、养晶、过滤、洗涤、干燥后，得到7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。其中，所述酸盐选自盐酸、硝酸、硫酸和磷酸，且优选盐酸；所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，丙酸甲酯、丙酸乙酯和丙酸丁酯等；所述醚类析晶溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和异丙苯醚等。
[0035]
在本发明中，所述7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢
烯-4-羧酸的盐为7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的三乙胺盐、二环己胺盐、吡啶盐或哌嗪盐等。
[0036]
有益效果
[0037]
在本发明的合成方法中，对于化合物ii，采用二氯甲烷带水的方式进行除水以防止二卤乙酰卤分解，二氯甲烷沸点较低，且与水存在共沸效应，可以在保持化合物ii在不降解的温度下达到除水的效果，较传统的固体干燥后投料，简化了生产流程，降低了生产成本，同时避免了干料过程中粉尘导致的过敏效应。
[0038]
在本发明的合成方法中，采用助溶试剂胍类化合物，实现化合物ii的溶解，简化了生产工艺，降低的生产成本，同时又保证了产品的质量。在开发过程中尝试了三乙胺等其它有机碱试剂，结果显示其它类型有机碱即使实现了化合物ii的溶解但产质量无法保证，生成大量的杂质，无法得到下一步可利用的产品。
附图说明
[0039]
图1为本发明实施例1制备的化合物ii湿料的hplc图；
[0040]
图2为本发明实施例1制备的7β-二氯乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐的hplc图；
[0041]
图3为比较例1中乙酸乙酯萃取相的hplc分析图。
具体实施方式
[0042]
下面通过实施例对本发明的7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法作进一步的详细说明，且本发明的保护范围不限于以下实施例，列举这些实施例仅出于示例性目的而不以任何方式限制本发明。
[0043]
实施例1
[0044]
在常温下，向反应瓶中投入三氟化硼乙腈27g(0.25mol)、乙腈50g，搅拌至三氟化硼乙腈(三氟化硼含量按60％计)完全溶解后，投入甲基巯基四氮唑9g(0.077mol)，反应30min，控温在13℃，投入7-氨基头孢烷酸19g(0.07mol)，升温到32℃反应60min，反应完毕加入降温后的4℃的水110ml以淬灭反应；而后用6％的氨水缓慢调节ph至3.5，晶体析出，控温在7℃养晶60min，抽滤，依次用水、丙酮洗涤滤饼，抽干，得到化合物ii(hplc图如图1所示，纯度为99.08％)。
[0045]
将上述化合物ii滤饼转入反应瓶中，加入二氯甲烷300ml，搅拌升温蒸馏至馏分为澄清液体，剩余料液体积为230ml。蒸馏完毕降温至-45℃，加入四甲基胍10g(0.087mol)至体系溶清，而后加入二氯乙酰氯13g(0.088mol)，反应5小时，反应完毕加入降温后的4℃的水150ml以淬灭反应，用8％碳酸氢钠水溶液调节料液ph为7.8，进行分相，分出水相，该水相用3n盐酸调节ph至2.5，而后加入乙酸乙酯100ml进行萃取，得到乙酸乙酯萃取相，向其中缓慢加入三乙胺7g，有固体析出，经过滤、用乙酸乙酯洗涤、干燥，得到7β-二氯乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐30g，收率80％，纯度99.2％(hplc图如图2所示)。
[0046]
实施例2
[0047]
在常温下，向反应瓶中投入三氟化硼乙腈59g(0.54mol)、乙腈130g，搅拌至三氟化
硼乙腈完全溶解后，投入甲基巯基四氮唑30g(0.258mol)，反应30min，控温在8℃，投入7-氨基头孢烷酸54.4g(0.2mol)，升温到26℃反应60min，反应完毕加入降温后的5℃的水350ml以淬灭反应，而后用9％的氨水缓慢调节ph至3.1，晶体析出，控温在5℃养晶60min，抽滤，依次用水、丙酮洗涤滤饼，抽干，得到化合物ii。
[0048]
将上述化合物ii滤饼转入反应瓶中，加入二氯甲烷1700ml，搅拌升温蒸馏至馏分为澄清液体，剩余料液体积为1000ml。蒸馏完毕降温至-50℃，加入四甲基胍35g(0.3mol)至体系溶清，而后加入二溴乙酰溴70g(0.25mol)，反应3小时，反应完毕加入降温后的5℃水500ml以淬灭反应，用15％氢氧化钾水溶液调节体系ph为8.2，进行分相，分出水相，该水相用6n盐酸调节ph至2.1，而后加入甲酸异丙酯250ml进行萃取，得到甲酸异丙酯萃取相，减压浓缩至料液发雾，停止浓缩缓慢加入异丙醚450ml至料液析晶完全，降温至5℃养晶后过滤，用异丙醚洗涤，干燥后得7β-二溴乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸90g，收率85％，纯度99.1％。
[0049]1h nmr(dmso-d6)δppm：11.7(1h,s),9.9(1h,d),6.5(1h,s),5.7(1h,dd),5.1(1h,d),4.3(2h,q),3.9(3h,s),3.7(2h,q)。
[0050]
比较例1
[0051]
在常温下，向反应瓶中投入三氟化硼乙腈27g(0.25mol)、乙腈50g，搅拌至三氟化硼乙腈(三氟化硼含量按60％计)完全溶解后，投入甲基巯基四氮唑9g(0.077mol)，反应30min，控温在13℃，投入7-氨基头孢烷酸19g(0.07mol)，升温到32℃反应60min，反应完毕加入降温后的4℃的水110ml以淬灭反应；而后用6％的氨水缓慢调节ph至3.5，晶体析出，控温在7℃养晶60min，抽滤，依次用水、丙酮洗涤滤饼，抽干，得到化合物ii。
[0052]
将上述化合物ii滤饼转入反应瓶中，加入二氯甲烷300ml，搅拌升温蒸馏至馏分为澄清液体，剩余料液体积为230ml。蒸馏完毕降温至-45℃，加入三乙胺11g搅拌，搅拌30min后体系未溶清，继续加入二氯乙酰氯13g(0.088mol)，反应5小时体系仍未溶清，加入降温后的4℃的水150ml以淬灭反应，用8％碳酸氢钠水溶液调节料液ph为7.8，进行分相，分出水相，该水相用3n盐酸调节ph至2.5，而后加入乙酸乙酯100ml进行萃取，得到乙酸乙酯萃取相，采用hplc检测该萃取相，其中原料化合物ii占比69.4％，目标产物占比29.6％(参见图3)。

技术特征：
1.一种7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法，包括：在乙腈中，在三氟化硼乙腈存在下，7-氨基头孢烷酸(7-aca)与甲基巯基四氮唑反应，生成7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；反应完成后用水淬灭反应，而后用碱液调节ph至3.0～3.5，晶体析出，经养晶、过滤、洗涤，得到7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；向上述得到的7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸中，加入二氯甲烷，升温蒸馏至馏分为澄清液体；而后，在-80℃～-10℃的温度下，加入助溶试剂胍类化合物，使反应体系溶清，加入二卤乙酰卤化合物进行反应，得到7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；根据需要，7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与有机碱进行成盐反应，得到相应的盐，其中所述二卤乙酰卤化合物为二氯乙酰氯或二溴乙酰溴。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述7-氨基头孢烷酸(7-aca)与甲基巯基四氮唑反应中，7-aca、甲基巯基四氮唑与三氟化硼的摩尔比为1：1～2：2～4。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，在所述7-氨基头孢烷酸(7-aca)与甲基巯基四氮唑反应中，反应温度为常温，反应时间为20～60min；乙腈用量是7-aca重量的2～8倍。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述7-氨基头孢烷酸(7-aca)与甲基巯基四氮唑的反应按如下进行：在常温下，向反应瓶中投入三氟化硼乙腈、乙腈，搅拌至三氟化硼乙腈完全溶解后，投入甲基巯基四氮唑，反应20～60min，控温在5℃～15℃，投入7-氨基头孢烷酸，升温到常温反应20～60min。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，在7-氨基头孢烷酸(7-aca)与甲基巯基四氮唑反应完成后，用冷水淬灭反应，水的用量是7-aca重量的5～10倍，而后用碱液调节ph至3.0～3.5，晶体析出，经养晶、过滤、洗涤，得到7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸湿料，其中，所述碱液选自氨水、二乙胺、三乙胺和二异丙胺，所述洗涤依次用水、丙酮洗涤滤饼。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，在7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与二卤乙酰卤化合物的反应中，首先，向上述得到的7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸中，加入二氯甲烷，升温蒸馏至馏分为澄清液体，剩余反应液重量为7-aca重量的12～30倍；而后，在-80℃～-10℃的温度下，加入助溶试剂胍类化合物，使反应体系溶清，加入二卤乙酰卤化合物进行反应，得到7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，其中，所述助溶试剂胍类化合物为选自三甲基胍和四甲基胍中的一种或多种。7.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，在7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与二卤乙酰卤化合物的反应中，相对于7-氨基头孢烷酸(7-aca)，二卤乙酰卤化合物和胍类化合物的用量为7-aca：二卤乙酰卤化合物：胍类化合物的摩尔比为1：1～2：1～4。8.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，在7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与二卤乙酰卤化合物的反应中，反应温度控制范围为-60℃～-30
℃；反应时间可以为2～5小时。9.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，在7β-氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4羧酸与二卤乙酰卤化合物的反应完成后，加入冷水进行淬灭，水用量为7-氨基头孢烷酸(7-aca)重量的5～15倍；淬灭完毕用碱液调节ph至7.5～9.0，所述碱液选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液和碳酸氢钾溶液；而后，进行分相，分出水相，该水相用酸液调节ph至0.5～2.5，而后加入酯类溶剂进行萃取，得到萃取相，向其中加入有机碱，有固体析出，经过滤、用酯类溶剂洗涤、干燥，得到7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的盐，其中，所述酸液选自盐酸、硝酸、硫酸和磷酸，所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，丙酸甲酯、丙酸乙酯和丙酸丁酯；或者，进行分相，分出水相，该水相用酸液调节ph至0.5～2.5，而后加入酯类溶剂进行萃取，得到萃取相，将该萃取相浓缩后加入醚类析晶溶剂，析晶、养晶、过滤、洗涤、干燥后，得到7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，其中，所述酸盐选自盐酸、硝酸、硫酸和磷酸，所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，丙酸甲酯、丙酸乙酯和丙酸丁酯，所述醚类析晶溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和异丙苯醚。10.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的盐为7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三乙胺盐、7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二环己胺盐、7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸吡啶盐或者7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1h-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸哌嗪盐。

技术总结
本发明涉及7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法。在本发明中，以7-ACA与甲基巯基四氮唑反应生成7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，经过共沸除水，在助溶试剂胍类化合物存在下良好地溶解在反应溶剂中，而有效地与侧链二卤乙酰卤化合物进行反应，得到目标化合物，反应式如下。反应式如下。反应式如下。


技术研发人员：幸华龙 刘宏飞 冯涛 王世珍 白艳艳
受保护的技术使用者：国药集团威奇达药业有限公司
技术研发日：2023.04.21
技术公布日：2023/8/9