治疗苯丙酮尿症患儿及营养不良的复方氨基酸注射液的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯丙酮尿症（pku）患儿及营养不良治疗的复方氨基酸注射液。


背景技术：

2.氨基酸是指含有羟基和氨基的一类有机化合物的通称，构成人体内所有蛋白质是由20种氨基酸构成。有些氨基酸还是多种神经递质的前身或本身具有神经递质功能。小儿氨基酸中有9种必需氨基酸，分别是苯丙氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、组氨酸等。
3.苯丙酮尿症患儿因苯丙氨酸在体内转化酪氨酸时缺乏酶（苯丙氨酸羟化酶）或辅酶（四氢生物蝶呤），导致苯丙氨酸在血液、脑脊液、组织和尿液中浓度极高，同时产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸等旁路代谢产物，高浓度的苯丙氨酸及其代谢产物导致脑损伤。也有研究表明，因苯丙氨酸浓度过高，导致脑中必需氨基酸浓度降低也是本病神经功能异常的发生机制。
4.为了防治患儿脑损伤造成智力障碍，须正确控制患儿体内苯丙氨酸浓度。苯丙酮尿症患儿的饮食治疗主要方法是在饮食中控制含苯丙氨酸蛋白质食物的摄入量，只能吃一些含苯丙氨酸低的食物（主要是部分水果和蔬菜），主食改用专门不含苯丙氨酸的奶粉或米面粉，极易造成营养不良，影响小儿的生长发育，而且控制不佳的儿童易发生苯丙氨酸及产物对神经系统的毒性作用。
5.目前国内外生产的氨基酸制剂品种繁多，各制剂中氨基酸的种类、含量和数量各不相同，但均包含苯丙氨酸，不能用于治疗本病。根据苯丙酮尿症患儿氨基酸代谢特点：本发明去掉了苯丙氨酸的含量；增加了大中性氨基酸（lnaas）如酪氨酸、色氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、组氨酸等的用量，以及非lnaa氨基酸赖氨酸、精氨酸，用于降低脑苯丙氨酸浓度，以及血浆苯丙氨酸浓度，增加脑神经递质浓度，增加脑必需氨基酸浓度，改善认知功能障碍，另外也增加了患儿容易缺失的氨基酸营养素成份。均有利于增加pku患儿的营养和兼顾治疗。


技术实现要素：

6.1．一种治疗苯丙酮尿症患儿及营养不良的复方氨基酸注射液，其特征在于：所述氨基酸注射液包括下列重量份的组分：l－脯氨酸，pro（c5h9no2）4.65～7.10l－丝氨酸，ser（c3h7no3）2.80～5.30l－丙氨酸，ala（c3h7no2）5.20～8.00l－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）3.30～7.10l－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）6.20～11.00l－门冬氨酸，asn（c4h7no4）4.10～7.60
n－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）1.45～4.80l－谷氨酸，gln（c5h9no4）5.80～9.00l－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）4.10～8.10l－醋酸赖氨酸，lys（c6h
14
n2o2·
c2h4o2）6.90～12.50l－缬氨酸，val（c5h
11
no2）3.70～8.00l－苏氨酸，thr（c4h9no3）3.60～8.00l－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.10～3.80l－色氨酸，trp（c
11h12
n2o2）2.10～5.40l－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.00～3.60l－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.20～2.80甘氨酸，gly（c2h5no2）2.60～4.50焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.00
7.2．根据权利要求1所述的一种治疗苯丙酮尿症患儿及营养不良的复方氨基酸注射液，其特征在于：所述氨基酸注射液包括下列重量份的组分：l－脯氨酸，pro（c5h9no2）6.10l－丝氨酸，ser（c3h7no3）4.30l－丙氨酸，ala（c3h7no2）6.80l－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）4.10l－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）8.00l－门冬氨酸，asn（c4h7no4）5.10n－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）1.60l－谷氨酸，gln（c5h9no4）7.60l－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）5.10l－醋酸赖氨酸，lys（c6h
13
no2）8.90l－缬氨酸，val（c5h
11
no2）4.60l－苏氨酸，thr（c4h9no3）4.60l－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.60l－色氨酸，trp（c
11h12
n2o2）2.40l－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.30l－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.50甘氨酸，gly（c2h5no2）3.10焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.0
8.3．根据权利要求1所述的一种治疗苯丙酮尿症患儿及营养不良的复方氨基酸注射液，其特征在于：所述氨基酸注射液包括下列重量份的组分：l－脯氨酸，pro（c5h9no2）6.10l－丝氨酸，ser（c3h7no3）4.30l－丙氨酸，ala（c3h7no2）6.80l－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）5.10l－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）9.00
l－门冬氨酸，asn（c4h7no4）5.10n－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）2.60l－谷氨酸，gln（c5h9no4）7.60l－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）6.10l－醋酸赖氨酸，lys（c6h
13
no2）9.90l－缬氨酸，val（c5h
11
no2）5.60l－苏氨酸，thr（c4h9no3）5.60l－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.60l－色氨酸，trp（c
11h12
n2o2）3.40l－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.30l－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.50甘氨酸，gly（c2h5no2）3.10焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.0
9.4．根据权利要求1所述的一种治疗苯丙酮尿症患儿及营养不良的复方氨基酸注射液，其特征在于：所述氨基酸注射液包括下列重量份的组分：l－脯氨酸，pro（c5h9no2）6.10l－丝氨酸，ser（c3h7no3）4.30l－丙氨酸，ala（c3h7no2）6.80l－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）6.10l－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）10.00l－门冬氨酸，asn（c4h7no4）5.10n－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）3.60l－谷氨酸，gln（c5h9no4）7.60l－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）7.10l－醋酸赖氨酸，lys（c6h
13
no2）10.90l－缬氨酸，val（c5h
11
no2）6.60l－苏氨酸，thr（c4h9no3）6.60l－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.60l－色氨酸，trp（c
11h12
n2o2）4.40l－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.30l－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.50甘氨酸，gly（c2h5no2）3.10焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.00。
10.本发明的特点。
11.（1）去掉了苯丙氨酸的含量：患儿因苯丙氨酸无法正常代谢，导致患儿体内苯丙氨酸浓度升高，苯丙氨酸及其代谢产物对神经系统毒性是本病的防治关键，虽然苯丙氨酸是小儿生长发育必需氨基酸之一，但日常低苯丙氨酸饮食中有足够的量已能维持正常生长发育所需。
12.（2）增加了大中性氨基酸如酪氨酸、色氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、
亮氨酸、组氨酸等的用量，以及非lnaa氨基酸赖氨酸、精氨酸，用于降低血和脑内的苯丙氨酸浓度。
13.（3）增加了患儿容易缺失的氨基酸营养素成份。
14.（4）增加的氨基酸如酪氨酸、色氨酸，有利于提高大脑神经递质如多巴胺、五羟色胺等，改善认知功能障碍。酪氨酸被认为是苯丙酮尿症患儿的必需氨基酸。
15.（5）其他优点：
①
安全高效，无副作用；
②
渗透压低，血管刺激性小，耐受性好；
③
独特苯丙酮尿症患儿治疗产品，临床应用虽然病人群体数量少，但个人可使用时间长，甚至可以终身使用；
④
最佳兼顾治疗和增加营养双重作用，迅速改善患者病情和营养状况，有利于促进患儿健康成长。
实施方式
16.以下结合具体实例对本发明进一步说明。
17.实施例1
18.将下列组分按重量份（每1000ml）进行制备，制备过程同一般氨基酸（如小儿复方氨基酸注射液（18aa
‑ⅰ
））制备工艺。
19.l－脯氨酸，pro（c5h9no2）6.10gl－丝氨酸，ser（c3h7no3）4.30gl－丙氨酸，ala（c3h7no2）6.80gl－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）4.10gl－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）8.00gl－门冬氨酸，asn（c4h7no4）5.10gn－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）1.60gl－谷氨酸，gln（c5h9no4）7.60gl－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）5.10gl－醋酸赖氨酸，lys（c6h
13
no2）8.90gl－缬氨酸，val（c5h
11
no2）4.60gl－苏氨酸，thr（c4h9no3）4.60gl－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.60gl－色氨酸，trp（c
11h12
n2o2）2.40gl－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.30gl－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.50g甘氨酸，gly（c2h5no2）3.10g焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.0g。
20.实施例2
21.按实施例1方法配制下列组分和重量份的注射液。
22.l－脯氨酸，pro（c5h9no2）6.10gl－丝氨酸，ser（c3h7no3）4.30gl－丙氨酸，ala（c3h7no2）6.80gl－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）5.10g
l－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）9.00gl－门冬氨酸，asn（c4h7no4）5.10gn－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）2.60gl－谷氨酸，gln（c5h9no4）7.60gl－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）6.10gl－醋酸赖氨酸，lys（c6h
13
no2）9.90gl－缬氨酸，val（c5h
11
no2）5.60gl－苏氨酸，thr（c4h9no3）5.60gl－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.60gl－色氨酸，trp（c
11h12
n2o2）3.40gl－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.30gl－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.50g甘氨酸，gly（c2h5no2）3.10g焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.0g
23.实施例3
24.按实施例一方法配制下列组分和重量份的注射液。
25.l－脯氨酸，pro（c5h9no2）6.10gl－丝氨酸，ser（c3h7no3）4.30gl－丙氨酸，ala（c3h7no2）6.80gl－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）6.10gl－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）10.00gl－门冬氨酸，asn（c4h7no4）5.10gn－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）3.60gl－谷氨酸，gln（c5h9no4）7.60gl－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）7.10gl－醋酸赖氨酸，lys（c6h
13
no2）10.90gl－缬氨酸，val（c5h
11
no2）6.60gl－苏氨酸，thr（c4h9no3）6.60gl－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.60gl－色氨酸，trp（c
11h12
n2o2）4.40gl－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.30gl－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.50g甘氨酸，gly（c2h5no2）3.10g焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.00g
26.下面通过具体临床实验来进一步阐述本发明所述注射液的治疗效果。
27.一、对照临床实验。
28.（一）研究方法
29.1．研究对象
30.本次研究15例患儿，均为典型类型苯丙酮尿症（缺乏pah）患者，年龄范围2～10岁，
平均6.3
±
2.2岁，男性9例，女性6例。
31.2．临床研究设计
32.输液前均抽血化验下列指标：血苯丙氨酸浓度（μmol/l）、支链氨基酸浓度、谷氨酰胺浓度、苏氨酸浓度、赖氨酸浓度、蛋氨酸浓度、天冬氨酸浓度、谷氨酸浓度、丝氨酸浓度、甘氨酸浓度、组氨酸浓度、丙氨酸浓度、精氨酸浓度、脯氨酸浓度、酪氨酸浓度、胱氨酸浓度等，以及肝功能（血清总蛋白、血清白蛋白）。
33.血清游离氨基酸谱的测定：清晨空腹采血，常规处理后放入氨基酸自动分析仪进行检测。
34.给药方法：输注本品（实施例2）按体重20ml/kg
·
d，输注时间为连续7天，输注时间为3小时。
35.临床有效指标：均于第8天抽血化验，再次化验上述指标。
36.临床安全指标：生命体征指标（血压、体温、脉搏、呼吸）、全身反应、局部反应、不良事件等。
37.（二）安全性研究结果
38.在整个用药过程中，患儿的生命体征脉搏、呼吸频率、血压、体温等变化都在正常范围内，前后比较无统计学差异。患儿前后血白细胞、血小板、肾功能、电解质、血糖、肝功能除蛋白的其他各项指标等，在治疗前后无明显差异。不良反应发生率小，程度轻，不良率为6.7%（仅1例轻度不适，减慢输液速度后好转），显示了很好的临床应用的安全性。
39.（三）有效性研究结果
40.1．血浆氨基酸谱的变化
41.经过20ml/kg
·
d的量给予治疗后，多数氨基酸的血浓度有所上升，如谷氨酰胺、苏氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸等，前后比较统计学差异非常显著（p＜0.01）、赖氨酸、精氨酸、胱氨酸、酪氨酸等前后比较统计学差异显著。苯丙氨酸的血浓度下降有统计差异。丝氨酸、组氨酸、丙氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸，治疗前后无统计学差异。见表1：表1 治疗前后血氨基酸浓度变化
检查项目治疗前（n=15）`x
±
s治疗后（n=15）`x
±
stp苯丙氨酸浓度（μmol/l）527.8
±
297.4521.6
±
296.12.7540.016苏氨酸浓度（μmol/l）134.3
±
24.2138.4
±
23.84.9240.000赖氨酸浓度（μmol/l）143.4
±
25.8146.5
±
25.12.2570.041甲硫氨酸浓度（μmol/l）23.1
±
9.824.3
±
9.84.1790.001天门冬氨酸浓度（μmol/l）31.9
±
8.833.1
±
8.83.2070.006谷氨酸浓度（μmol/l）146.6
±
29.9151.6
±
27.43.5600.003丝氨酸浓度（μmol/l）167.4
±
71.3158.2
±
79.10.7160.485甘氨酸浓度（μmol/l）213.6
±
94.0218.1
±
93.73.1540.007组氨酸浓度（μmol/l）165.1
±
99.6167.1
±
99.50.8170.428丙氨酸浓度（μmol/l）386.7
±
88.5390.5
±
90.91.6570.120精氨酸浓度（μmol/l）13.2
±
8.113.8
±
7.82.2720.039脯氨酸浓度（μmol/l）516.9
±
205.8532.1
±
209.72.0550.059酪氨酸浓度（μmol/l）63.5
±
14.765.5
±
14.32.2920.038
胱氨酸浓度（μmol/l）131.2
±
27.1134.0
±
27.62.1560.049亮氨酸浓度（μmol/l）114.9
±
18.8120.5
±
21.73.5550.003缬氨酸浓度（μmol/l）211.8
±
32.3216.4
±
33.34.1080.001瓜氨酸浓度（μmol/l）23.1
±
5.123.2
±
5.00.2630.797鸟氨酸浓度（μmol/l）22.3
±
6.222.8
±
6.22.1330.051血清总蛋白（g/l）63.0
±
3.563.7
±
3.03.2660.006血清白蛋白（g/l）31.2
±
1.632.2
±
1.94.0580.001
42.2．血蛋白变化：
43.治疗前后，血中总蛋白和白蛋白均有上升，差异非常显著（均p＜0.01）。
44.二、开放临床实验
45.（一）安全性结果
46.在总统计病例共48例中，共有2例出现轻度不良反应，不良事件率为4.2%，减慢输液速度后不适症状消失。
47.（二）有效性结果
48.本发明注射液对苯丙酮尿症患儿的有效率为100%，有效提高了患儿营养不良状况，包括氨基酸的血浓度、血清总蛋白和白蛋白等。综上所述，本发明具有治疗苯丙酮尿症患儿营养不良的作用，并用于降低脑苯丙氨酸浓度，降低血浆苯丙氨酸浓度，增加脑神经递质浓度，增加脑必需氨基酸浓度，改善认知功能障碍，也增加了患儿容易缺失的氨基酸营养素成份，有利于pku患儿的营养和治疗，是一种用于苯丙酮尿症患儿营养不良优良辅助治疗药品。

技术特征：
1.一种治疗苯丙酮尿症患儿及营养不良的复方氨基酸注射液，其特征在于：所述氨基酸注射液包括下列重量份的组分：l－脯氨酸，pro（c5h9no2）4.65～7.10l－丝氨酸，ser（c3h7no3）2.80～5.30l－丙氨酸，ala（c3h7no2）5.20～8.00l－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）3.30～7.10l－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）6.20～11.00l－门冬氨酸，asn（c4h7no4）4.10～7.60n－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）1.45～4.80l－谷氨酸，gln（c5h9no4）5.80～9.00l－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）4.10～8.10l－醋酸赖氨酸，lys（c6h
14
n2o2·
c2h4o2）6.90～12.50l－缬氨酸，val（c5h
11
no2）3.70～8.00l－苏氨酸，thr（c4h9no3）3.60～8.00l－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.10～3.80l－色氨酸，trp（c
11
h
12
n2o2）2.10～5.40l－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.00～3.60l－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.20～2.80甘氨酸，gly（c2h5no2）2.60～4.50焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.00。2.根据权利要求1所述的一种治疗苯丙酮尿症患儿及营养不良的复方氨基酸注射液，其特征在于：所述氨基酸注射液包括下列重量份的组分：l－脯氨酸，pro（c5h9no2）6.10l－丝氨酸，ser（c3h7no3）4.30l－丙氨酸，ala（c3h7no2）6.80l－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）4.10l－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）8.00l－门冬氨酸，asn（c4h7no4）5.10n－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）1.60l－谷氨酸，gln（c5h9no4）7.60l－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）5.10l－醋酸赖氨酸，lys（c6h
13
no2）8.90l－缬氨酸，val（c5h
11
no2）4.60l－苏氨酸，thr（c4h9no3）4.60l－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.60l－色氨酸，trp（c
11
h
12
n2o2）2.40l－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.30l－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.50甘氨酸，gly（c2h5no2）3.10
焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.0。3.根据权利要求1所述的一种治疗苯丙酮尿症患儿及营养不良的复方氨基酸注射液，其特征在于：所述氨基酸注射液包括下列重量份的组分：l－脯氨酸，pro（c5h9no2）6.10l－丝氨酸，ser（c3h7no3）4.30l－丙氨酸，ala（c3h7no2）6.80l－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）5.10l－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）9.00l－门冬氨酸，asn（c4h7no4）5.10n－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）2.60l－谷氨酸，gln（c5h9no4）7.60l－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）6.10l－醋酸赖氨酸，lys（c6h
13
no2）9.90l－缬氨酸，val（c5h
11
no2）5.60l－苏氨酸，thr（c4h9no3）5.60l－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.60l－色氨酸，trp（c
11
h
12
n2o2）3.40l－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.30l－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.50甘氨酸，gly（c2h5no2）3.10焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.0。4.根据权利要求1所述的一种治疗苯丙酮尿症患儿及营养不良的复方氨基酸注射液，其特征在于：所述氨基酸注射液包括下列重量份的组分：l－脯氨酸，pro（c5h9no2）6.10l－丝氨酸，ser（c3h7no3）4.30l－丙氨酸，ala（c3h7no2）6.80l－异亮氨酸，ile（c6h
13
no2）6.10l－亮氨酸，leu（c6h
13
no2）10.00l－门冬氨酸，asn（c4h7no4）5.10n－乙酰－l－酪氨酸，tyr（c9h
11
no3）3.60l－谷氨酸，gln（c5h9no4）7.60l－精氨酸，arg（c6h
14
n4o2）7.10l－醋酸赖氨酸，lys（c6h
13
no2）10.90l－缬氨酸，val（c5h
11
no2）6.60l－苏氨酸，thr（c4h9no3）6.60l－组氨酸，his（c6h9n3o2）2.60l－色氨酸，trp（c
11
h
12
n2o2）4.40l－甲硫氨酸，met（c5h
11
no2s）2.30l－半胱氨酸，cys（c3h6no2s）1.50
甘氨酸，gly（c2h5no2）3.10焦亚硫酸钠（抗氧化剂）1.00。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗苯丙酮尿症（PKU）患儿及营养不良的复方氨基酸注射液，包含脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、门冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸、精氨酸、醋酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、甘氨酸等17种氨基酸，以及抗氧化剂焦亚硫酸钠，不包括苯丙氨酸。该产品具有治疗苯丙酮尿症（PKU）患儿及营养不良的作用，略增加了大中性氨基酸的用量，用于降低血和脑内的苯丙氨酸浓度，增加脑必需氨基酸浓度，增加部分氨基酸如酪氨酸等可以增加神经递质，改善认知功能障碍，增加了患儿易缺失的氨基酸营养素成份，有利于PKU患儿的营养改善和疾病治疗。疾病治疗。


技术研发人员：周瑶 胡琦兰 夏杰 雷琴
受保护的技术使用者：周瑶
技术研发日：2023.06.29
技术公布日：2023/8/13