一种双氢青蒿素-靛红杂合体及其制备方法与应用

1.本发明涉及抗炎药物制备技术领域，尤其涉及一种双氢青蒿素-靛红杂合体及其制备方法与应用。


背景技术：

2.炎症是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍，包括感染引起的感染性炎症，也包括不是由于感染引起的非感染性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等。
3.脓毒血症是一种由感染所引发的全身炎症反应的综合症，其还可能会引起多器官功能障碍综合症等并发症以及引起脓毒性休克的并发症，威胁患者的生命安全；急性呼吸窘迫综合症是由肺内原因和/或肺外原因引起的，以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征，因高病死率而倍受关注。急性呼吸窘迫综合征的病因繁多，不同病因所致急性呼吸窘迫综合征发病机制也各有不同，不可排除与肺炎有着非常大的关系；急胰腺炎是一种由于多种因素导致胰腺组织被自身分泌的胰液消化，从而引起的突发性炎症性损伤，表现为胰腺组织的水肿、充血、坏死等。以突发性的中上腹痛、患者血清检查中可出现血淀粉酶或脂肪酶的升高为特点。
4.目前西药抗炎类药物从总体上主要分为两大类，即甾体类抗炎药和非甾体类抗炎药，非甾体抗炎药在临床上已广泛应用，但非甾体类抗炎药可能导致严重的副作用，特别是胃肠道伤害。
5.因此，如何提供一种双氢青蒿素-靛红杂合体及其制备方法与应用，能够有效的控制炎症，并避免对人体的副作用是本领域亟待解决的难题。


技术实现要素：

6.有鉴于此，本发明提供了一种双氢青蒿素-靛红杂合体及其制备方法与应用，以解决现有抗炎药物副作用大，疗效差的问题。
7.为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
8.一种双氢青蒿素-靛红杂合体的制备方法，包括如下步骤：
9.1)使靛红与2-溴乙醇进行反应得到中间产物1；
10.2)将得到的中间产物1与二氢青蒿素进行反应，得到双氢青蒿素-靛红杂合体。
11.优选的，所述靛红与2-溴乙醇的摩尔比为1：2～3。
12.优选的，所述步骤1)中反应催化剂为碳酸钾，反应的温度为40～50℃，反应的时间为5～6h。
13.优选的，所述步骤2)中中间产物1与二氢青蒿素的摩尔比为1：0.8～1.2。
14.优选的，所述步骤2)中反应催化剂为三氟化硼乙醚，反应的时间为10～12h。
15.本发明的另一目的是提供一种由所述制备方法制备得到的双氢青蒿素-靛红杂合
体，所述双氢青蒿素-靛红杂合体的结构如下：
[0016][0017]
本发明的再一目的是提供一种双氢青蒿素-靛红杂合体在制备抗炎药物中的应用。
[0018]
优选的，所述抗炎药物作用的炎症包括脓毒血症、急性呼吸窘迫综合症、急胰腺炎。
[0019]
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0020]
1、本发明制备的双氢青蒿素-靛红杂合体的结构为通过碳链连接的双氢青蒿素和靛红，本发明制备的双氢青蒿素-靛红杂合体具有优异的抑菌效果，能够有效的抑制炎症；对于脓毒血症、急性呼吸窘迫综合症、急胰腺炎具有良好的治疗效果。
[0021]
2、本发明所述双氢青蒿素-靛红杂合体的合成路径简单易控制，产品选择性高，原料来源广泛，制备成本低廉，便于实现规模化生产。
具体实施方式
[0022]
本发明提供了一种双氢青蒿素-靛红杂合体的制备方法，包括如下步骤：
[0023]
1)使靛红与2-溴乙醇进行反应得到中间产物1；
[0024]
2)将得到的中间产物1与二氢青蒿素进行反应，得到双氢青蒿素-靛红杂合体。
[0025]
在本发明中，所述中间产物1的结构为：
[0026]
在本发明中，所述靛红与2-溴乙醇的摩尔比为1：2～3，优选为1：2.2～2.8，进一步优选为1：2.4～2.6，再一步优选为1：2.5。
[0027]
在本发明中，所述步骤1)中反应的催化剂为碳酸钾，反应的温度为40～50℃，具体可以为42℃、44℃、45℃、46℃、48℃；反应的时间为5～6h，具体可以为5.2h、5.4h、5.5h、5.6h、5.8h。
[0028]
在本发明中，所述步骤1)中的反应优选为在有机溶剂中进行，有机溶剂优选为四氢呋喃、甲苯和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
[0029]
在本发明中，所述步骤2)中中间产物1与二氢青蒿素的摩尔比为1：0.8～1.2，具体可以为1：0.9、1：1.0、1：1.1。
[0030]
在本发明中，所述步骤2)中反应催化剂为三氟化硼乙醚，反应的时间为10～12h，具体可以为10.2h、10.5h、10.8h、11h、11.4h、11.5h、11.8h。
[0031]
在本发明中，所述步骤2)中的反应优选为在有机溶剂中进行，有机溶剂优选为二
氯甲烷。
[0032]
本发明还提供了一种由所述制备方法制备得到的双氢青蒿素-靛红杂合体，所述双氢青蒿素-靛红杂合体的结构如下：
[0033][0034]
本发明还提供了一种双氢青蒿素-靛红杂合体在制备抗炎药物中的应用。
[0035]
在本发明中，所述抗炎药物作用的炎症包括脓毒血症、急性呼吸窘迫综合症、急胰腺炎。
[0036]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0037]
实施例1
[0038]
取靛红0.1mol溶于200ml四氢呋喃中，加热至40℃，然后加入0.2mol碳酸钾和0.25mol的2-溴乙醇混合均匀后，反应5h，过滤得到中间产物1(收率为82.44％)；然后取0.1mol的中间产物1与0.12mol的二氢青蒿素、20ml三氟化硼乙醚溶于200ml二氯甲烷中，进行反应，反应12h，加入碳酸钠溶液200ml(质量浓度为25％)结束反应，洗涤有机层后得到双氢青蒿素-靛红杂合体(总收率为64.30％)。
[0039]
实施例2
[0040]
取靛红0.1mol溶于300ml四氢呋喃中，加热至45℃，然后加入0.2mol碳酸钾和0.2mol的2-溴乙醇混合均匀后，反应6h，过滤得到中间产物1(收率为80.15％)；然后取0.1mol的中间产物1与0.1mol的二氢青蒿素、20ml三氟化硼乙醚溶于300ml二氯甲烷中，进行反应，反应10h，加入碳酸钠溶液300ml(质量浓度为20％)结束反应，洗涤有机层后得到双氢青蒿素-靛红杂合体(总收率为63.99％)。
[0041]
实施例3
[0042]
取靛红0.1mol溶于400ml四氢呋喃中，加热至50℃，然后加入0.2mol碳酸钾和0.3mol的2-溴乙醇混合均匀后，反应5.5h，过滤得到中间产物1(收率为84.26％)；然后取0.1mol的中间产物1与0.1mol的二氢青蒿素、22ml三氟化硼乙醚溶于200ml二氯甲烷中，进行反应，反应11h，加入碳酸钠溶液300ml(质量浓度为20％)结束反应，洗涤有机层后得到双氢青蒿素-靛红杂合体(总收率为66.35％)。
[0043]
实施例4
[0044]
取靛红0.1mol溶于400ml四氢呋喃中，加热至42℃，然后加入0.2mol碳酸钾和0.22mol的2-溴乙醇混合均匀后，反应5h，过滤得到中间产物1(收率为84.01％)；然后取0.1mol的中间产物1与0.09mol的二氢青蒿素、20ml三氟化硼乙醚溶于300ml二氯甲烷中，进行反应，反应12h，加入碳酸钠溶液300ml(质量浓度为25％)结束反应，洗涤有机层后得到双
氢青蒿素-靛红杂合体(总收率为64.51％)。
[0045]
实验例1
[0046]
将60只小鼠分为3组，每组20只，分别设为空白组，对照组和实验组。空白组小鼠将盲肠提出后放回腹腔，不进行结扎和穿孔，对照组和实验组进行盲肠结扎穿孔术诱导脓毒血症，实验组额外每天将1g双氢青蒿素-靛红杂合体灌胃给药。观察20天内小鼠生存情况。假手术组小鼠在20天内均未死亡；对照组小鼠10天小鼠生存率为40％，20天小鼠生存率为20％；实验组小鼠10天小鼠生存率为75％，20天小鼠生存率为70％。证明双氢青蒿素-靛红杂合体对脓毒血症有很好的抑制作用。
[0047]
通过分别诱导20只小鼠急性呼吸窘迫性肺炎和急胰腺炎实验(实验组给药量均为1g/d)，死亡率分别降低了55％和40％，证明本发明制备的双氢青蒿素-靛红杂合体对急性呼吸窘迫综合症和急胰腺炎均具有较好的抑制作用。
[0048]
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
[0049]
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

技术特征：
1.一种双氢青蒿素-靛红杂合体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)使靛红与2-溴乙醇进行反应得到中间产物1；2)将得到的中间产物1与二氢青蒿素进行反应，得到双氢青蒿素-靛红杂合体。2.根据权利要求1所述的一种双氢青蒿素-靛红杂合体的制备方法，其特征在于，所述靛红与2-溴乙醇的摩尔比为1：2～3。3.根据权利要求2所述的一种双氢青蒿素-靛红杂合体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中反应的催化剂为碳酸钾，反应的温度为40～50℃，反应的时间为5～6h。4.根据权利要求1～3任一项所述的一种双氢青蒿素-靛红杂合体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中中间产物1与二氢青蒿素的摩尔比为1：0.8～1.2。5.根据权利要求4所述的一种双氢青蒿素-靛红杂合体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中反应的催化剂为三氟化硼乙醚，反应的时间为10～12h。6.权利要求1～5任一项所述制备方法制备得到的双氢青蒿素-靛红杂合体，其特征在于，所述双氢青蒿素-靛红杂合体的结构如下：7.权利要求6所述的双氢青蒿素-靛红杂合体在制备抗炎药物中的应用。8.根据权利要求7所述的双氢青蒿素-靛红杂合体在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述抗炎药物作用的炎症包括脓毒血症、急性呼吸窘迫综合症、急胰腺炎。

技术总结
本发明属于抗炎药物制备技术领域，具体公开了一种双氢青蒿素-靛红杂合体及其制备方法与应用。本发明先使靛红与2-溴乙醇在碳酸钾做催化剂的条件下进行反应，得到中间产物1；然后将得到的中间产物1与二氢青蒿素以三氟化硼乙醚作为催化剂，进行反应，得到双氢青蒿素-靛红杂合体。本发明制备的双氢青蒿素-靛红杂合体的结构为通过碳链连接的双氢青蒿素和靛红，能够用于制备抗炎药物，对脓毒血症、急性呼吸窘迫综合症、急胰腺炎等炎症具有良好的治疗效果，无副作用；另外，本发明所述的双氢青蒿素-靛红杂合体合成路径简单易控制，产品选择性高，原料来源广泛，制备成本低廉，便于实现规模化生产。化生产。


技术研发人员：王鹏
受保护的技术使用者：山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）
技术研发日：2023.05.30
技术公布日：2023/8/13